抗菌藥物概論課件

抗菌藥物概論

1謝謝觀賞2019-7-3抗菌藥物概論

1謝謝觀賞2019-7-3

化學治療（chemotherapy）

化療藥物：

抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥

抗寄生蟲藥

抗腫瘤藥

2謝謝觀賞2019-7-3化學治療（chemotherapy）2謝謝觀賞2019-機體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系

3謝謝觀賞2019-7-3機體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系3謝謝觀賞201一、抗菌藥物的基本概念

抗菌藥能抑制或殺滅細菌，用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物。

抗生素（antibiotics）是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。

抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。

抗菌活性（antibacterialactivity）藥物抑制或殺滅細菌的能力。4謝謝觀賞2019-7-3一、抗菌藥物的基本概念抗菌藥能抑制或殺滅細菌，用

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度。

抑菌藥（bacteriostatic）僅能抑制細菌的生長和繁殖而不能將其殺滅的藥物。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度。

殺菌藥（bactericide）不僅抑制細菌的生長，并能將其殺滅的藥物。

5謝謝觀賞2019-7-3最低抑菌濃度（minimalinhibitory

化療指數(shù)（chemotherapeuticindex）是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。

抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）6謝謝觀賞2019-7-3化療指數(shù)（chemotherapeuticindex二、抗菌藥物的作用機制

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性

3.抑制蛋白質(zhì)合成

4.影響葉酸及核酸代謝7謝謝觀賞2019-7-3二、抗菌藥物的作用機制1.抑制細菌細胞壁合成7謝謝觀賞三、細菌的耐藥性

耐藥性（resistance，也稱抗藥性）分為：

1.固有耐藥性（intrinsicresistance）

2.獲得耐藥性（acquiredresistance）8謝謝觀賞2019-7-3三、細菌的耐藥性耐藥性（resistance，也稱抗藥性－內(nèi)酰胺類抗生素

一、分類：

青霉素類

頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑9謝謝觀賞2019-7-3－內(nèi)酰胺類抗生素一、分類：9謝謝觀賞2019-7-

二、抗菌作用機制

PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細胞細胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，與細菌細胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbinding

proteins，PBPs），抑制細菌細胞壁合成菌體失去滲透屏障膨脹裂解；

同時借助細菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。10謝謝觀賞2019-7-3二、抗菌作用機制PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和

細菌細胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其合成在細菌的胞漿內(nèi)完成，所形成的短的肽鏈經(jīng)轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等的作用交叉聯(lián)接成網(wǎng)絡(luò)狀多聚體，滲入到細胞壁中。

G+菌細胞壁粘肽含量高，繁殖期細菌需要合成大量的細胞壁粘肽，哺乳動物的細胞沒有細胞壁。11謝謝觀賞2019-7-3細菌細胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其合成在G+1.產(chǎn)生水解酶

‐內(nèi)酰胺酶使‐內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。

2.與藥物結(jié)合

‐內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在漿膜外間隙中，不能達到靶位－PBPs。又稱為“陷阱機制”或“牽制機制”（trappingmechanism）。

3.改變PBPs

結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs。三、耐藥機制12謝謝觀賞2019-7-31.產(chǎn)生水解酶‐內(nèi)酰胺酶使‐內(nèi)酰胺三、耐藥機制12

4.改變菌膜通透性

改變跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。

5.

增加藥物外排細菌的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。

6.缺乏自溶酶13謝謝觀賞2019-7-34.改變菌膜通透性改變跨膜通道孔蛋白13謝謝觀賞一、青霉素類

‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

〔性狀〕干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定。劑量用U表示。14謝謝觀賞2019-7-3一、青霉素類‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。（一）、〔體內(nèi)過程〕不宜口服，im吸收快而完全。c.s.f中濃度低，炎癥時可達有效濃度，幾乎全部以原型經(jīng)尿排泄。延長作用時間可制成混懸液制劑?！部咕饔谩痴V

G+球菌、G+桿菌、G－球菌、螺旋體。〔臨床應(yīng)用〕敏感菌感染的首選：

1.溶血性鏈球菌所致蜂窩織炎、丹毒、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎……；15謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕不宜口服，im吸收快而完全。15謝謝觀賞201

2.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎……；

3.草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；

4.腦膜炎；

5.淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱；

6.白喉、破傷風、氣性壞疽……，需同時應(yīng)用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素。16謝謝觀賞2019-7-32.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣16謝謝觀賞201〔不良反應(yīng)〕

1.過敏反應(yīng)：皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；

過敏性休克：最嚴重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。預(yù)防措施：

2.局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié)；

3.大劑量iv可引起精神錯亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。

4.赫氏反應(yīng)17謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕17謝謝觀賞2019-7-3（二）半合成青霉素

1.耐酸青霉素－青霉素V

2.耐酶青霉素－苯唑青霉素、萘夫西林、雙氯西林等，可注射和口服。

3.廣譜青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效。氨芐西林ampicillin，阿莫西林

amoxicillin4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林

carbenicillin不耐酸，注射。哌拉西林piperacillin

18謝謝觀賞2019-7-3（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素－青霉素V18謝謝觀二、頭孢菌素類

頭孢菌素類（cephalosporins）是由頭孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團也是‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強度、對‐內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。19謝謝觀賞2019-7-3二、頭孢菌素類頭孢菌素類（cephalospori分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<=1代G->1代，<2代部分對厭氧菌有效對綠膿桿菌無效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強

G->3代對綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無基本無頭孢噻吩，頭孢唑林頭孢氨芐，頭孢拉定頭孢羥氨芐，頭孢孟多頭孢呋辛頭孢西丁頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢利定20謝謝觀賞2019-7-3分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺腎毒性代表藥窄，與PG相似第二代〔臨床應(yīng)用〕

第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚和軟組織感染；

第二代可用于敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染；

第三代用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的嚴重感染，有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染；

第四代用于對第三代耐藥的細菌感染。21謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕21謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕

?

常見者為過敏反應(yīng)，偶見過敏性休克。過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；

?

靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；

?

第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細胞損害有關(guān)；

?

第三、四代頭孢菌素偶見二重感染；

?

頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。22謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕22謝謝觀賞2019-7-3三、其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）碳青霉烯類

亞安培南（imipenem）特點：抗菌譜廣，抗菌作用強，耐酶且穩(wěn)定，缺點是被腎脫氫肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服無效。

泰能（tienam）是亞安培南與脫氫肽酶抑制藥西司他?。╟ilastatin）等量配比的復(fù)方注射劑。

美羅培南（meropenem）對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，CNS的不良反應(yīng)和腎毒性輕。23謝謝觀賞2019-7-3三、其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）碳青霉烯類23謝謝觀賞201（二）頭霉素類（cepharmycins）化學結(jié)構(gòu)類似頭孢菌素，在主核上加一甲氧基。抗菌譜廣，對G+、G-菌作用較強，與第二代頭孢相似，對厭氧菌效高，對‐內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，故對耐金葡菌及對耐頭孢的耐藥菌有較強的活性。體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度高。不良反應(yīng)有皮疹、靜脈炎、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等。頭孢西?。╟efoxitin），頭孢美唑（cefmetazole）24謝謝觀賞2019-7-3（二）頭霉素類（cepharmycins）24謝謝觀賞201（三）氧頭孢烯類（oxacephalosporins）

化學結(jié)構(gòu)是主核上的S被O取代。在抗菌譜與抗菌強度上與第三代頭孢相似，對‐內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。腦脊液中含量高，痰中濃度高，血藥濃度維持時間較長。不良反應(yīng)以皮疹多見，偶見凝血酶元減少或血小板功能障礙。

拉氧頭孢（latamoxef）氟氧頭孢（flomoxef）25謝謝觀賞2019-7-3（三）氧頭孢烯類（oxacephalosporins）25謝（四）單環(huán)‐內(nèi)酰胺類（monobactams）抗G+菌作用強，對G-菌和厭氧菌弱，有耐酶和低毒的特點。體內(nèi)分布廣泛：腎、肺、膽囊、骨骼肌、腦脊液、皮膚處濃度較高，前列腺、支氣管分泌物中有一定含量，用于大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌、銅綠假單胞菌所致下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療。

氨曲南（aztreonam）

卡蘆莫南（carumonam）

26謝謝觀賞2019-7-3（四）單環(huán)‐內(nèi)酰胺類（monobactams）26謝謝觀四、‐內(nèi)酰胺酶抑制藥

及其復(fù)方制劑

該類藥本身沒有或僅有較弱的抗菌活性，與‐內(nèi)酰胺酶呈不可逆性結(jié)合，抑制其活性，從而保護‐內(nèi)酰胺類抗生素的活性。聯(lián)合應(yīng)用或組成復(fù)方制劑。克拉維酸（clavulanicacid，棒酸），舒巴坦（sulbactam），他唑巴坦（tazobactam）奧格門?。ò⒛髁郑死S酸）27謝謝觀賞2019-7-3四、‐內(nèi)酰胺酶抑制藥

及其復(fù)方制劑該類藥本身沒有大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類

及多肽類抗生素

一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

按化學結(jié)構(gòu)分為：

1.14元大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、羅紅霉素……，

2.15元大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素

3.16元大環(huán)內(nèi)酯類麥迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，羅他霉素……28謝謝觀賞2019-7-3大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類

及多肽類抗生素一、（一）抗菌作用及機制

抗菌譜較窄：對G+菌和部分G-菌有抗菌作用；對某些螺旋體、衣原體、支原體及立克次體有良好效果；對產(chǎn)生‐內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐藥金葡菌有一定的抗菌活性。通常為抑菌藥，高濃度時殺菌。

29謝謝觀賞2019-7-3（一）抗菌作用及機制29謝謝觀賞2019-7-3

作用機制：不可逆地結(jié)合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。

?14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷–RNA移位；

?16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)；

?與50S亞基上的L27、L22蛋白質(zhì)結(jié)合，促使肽?；鵷–RNA從核糖體上解離。對哺乳動物核糖體無影響。

30謝謝觀賞2019-7-3作用機制：不可逆地結(jié)合到細菌核糖體30謝謝觀賞2019

（二）耐藥機制

1.產(chǎn)生滅活酶

2.靶位的結(jié)構(gòu)改變

3.攝入減少外排增多

（三）藥代動力學

1.吸收不耐酸，用腸衣片或酯化物

2.分布除腦脊液外各處均有

3.代謝

4.排泄31謝謝觀賞2019-7-3（二）耐藥機制31謝謝觀賞2019-7-3紅霉素（erythromycin）〔臨床應(yīng)用〕主要用于治療耐青霉素的金葡菌感染和青霉素過敏患者。效力不及青霉素，且易產(chǎn)生耐藥性，但停藥數(shù)月后，又可恢復(fù)其敏感性。可用于白喉帶菌者、衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎。彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原體肺炎、和軍團病的首選藥。32謝謝觀賞2019-7-3紅霉素（erythromycin）〔臨床應(yīng)用〕32謝謝觀賞2

〔體內(nèi)過程〕可被胃酸迅速破壞，主要在小腸上部吸收，多采用腸溶片或糖衣片。分布在膽汁中的濃度是血漿的10倍，能擴散進入前列腺并聚集在巨噬細胞和肝臟，炎癥可促進組織滲透。

〔不良反應(yīng)〕胃腸道反應(yīng)，靜注可發(fā)生靜脈炎。少數(shù)有肝損害，停藥后恢復(fù)。個別有藥疹、藥熱、耳鳴等。33謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕可被胃酸迅速破壞，主要33謝謝觀賞201

〔常用制劑〕

乳糖酸紅霉素靜脈滴注用，5%葡萄糖溶液稀釋，勿用鹽溶液稀釋。

依托紅霉素也稱無味紅霉素，耐酸，口服吸收好，對肝臟損害強于紅霉素。

琥乙紅霉素無味，耐酸，能通過胎盤屏障和進入乳汁。對肝臟的損害輕。

硬質(zhì)酸紅霉素耐酸，口服后釋放出紅霉素發(fā)揮作用。

34謝謝觀賞2019-7-3〔常用制劑〕34謝謝觀賞2019-7-3克拉霉素clarithromycin

特點：抗菌活性強于紅霉素，對酸穩(wěn)定，口服吸收完全且迅速，不受進食影響。分布在組織中的濃度明顯高于血中濃度；不良反應(yīng)輕于紅霉素。首過效應(yīng)明顯，生物利用度低。35謝謝觀賞2019-7-3克拉霉素clarithromycin特點：抗菌活阿奇霉素azithromycin

特點：

?抗菌譜>紅霉素，增加了對G-菌的作用，且強于紅霉素；

?對某些細菌有快速殺滅作用；

?口服吸收迅速、分布廣泛、細胞內(nèi)游離濃度高于同期血漿濃度約10～100倍；

?半衰期是大環(huán)內(nèi)酯類中最長者，每天用藥1次即可；

?不良反應(yīng)輕。36謝謝觀賞2019-7-3阿奇霉素azithromycin特點：36謝謝觀賞二、林可霉素類抗生素

林可霉素lincomycin

克林霉素clindamycin

抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素的抗菌活性比林可霉素強4～8倍。特點：對各類厭氧菌有強大的抗菌作用，對G+需氧菌作用強，對部分需氧G-球菌、人型支原體、沙眼衣原體有抑制作用。作用機制同大環(huán)內(nèi)酯類。37謝謝觀賞2019-7-3二、林可霉素類抗生素林可霉素lincomycin37謝

〔耐藥性〕二藥間有交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)酯類也存在交叉耐藥性，且機制相同。

〔體內(nèi)過程〕

克林霉素較林可霉素口服吸收完全，生物利用度高，不受食物影響。分布的全身組織和體液，骨組織濃度更高，能通過胎盤和乳汁，炎癥時腦脊液中可達有效治療濃度?？肆置顾卦谀c道中的作用可持續(xù)5天38謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕二藥間有交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)38謝謝觀賞201

〔臨床應(yīng)用〕

◆厭氧菌等引起的口腔、腹腔、婦科的感染；

◆需氧G+球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、

◆膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等。

◆金葡菌引起的骨髓炎為首選藥。

〔不良反應(yīng)〕

胃腸道反應(yīng)，二重感染，輕度皮疹、藥熱瘙癢，一過性中性粒細胞和血小板減少。偶見黃疸和肝損傷。39謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕39謝謝觀賞2019-7-3三、多肽類抗生素（一）萬古霉素類萬古霉素（vancomycin）去甲萬古霉素（norvancomycin）替考拉寧（teicoplanin）〔藥理作用及機制〕

殺滅G+菌作用強大，尤其對耐藥的金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有效。作用機制是與細胞壁前體肽聚糖結(jié)合，阻礙細胞壁合成。繁殖期呈快速殺菌作用。40謝謝觀賞2019-7-3三、多肽類抗生素（一）萬古霉素類40謝謝觀賞2019-7-3

〔體內(nèi)過程〕口服不易吸收，肌注引起壞死，靜脈給藥。分布廣泛，能通過胎盤屏障，不易通過血腦屏障和進入房水，但炎癥時可達有效濃度，主要經(jīng)腎排除，替考拉寧t1/2長。

〔臨床應(yīng)用〕主要用于嚴重G+菌感染，尤其是耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染；也可用于β-內(nèi)酰胺類過敏者，口服治療偽膜性腸炎和消化道感染。

41謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕口服不易吸收，肌注引起壞死，41謝謝觀賞20

〔不良反應(yīng)〕較多且重，替考拉寧較小。

耳毒性

腎毒性損傷腎小管，嚴重可致腎衰，

過敏反應(yīng)偶有斑塊樣皮疹和過敏性休克；快速靜注萬古霉素可引起“紅人綜合征”。

口服有惡心、嘔吐、金屬異味和眩暈，靜注偶發(fā)血栓性靜脈炎。42謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕較多且重，替考拉寧較小。42謝謝觀賞2019（二）多粘菌素類polymyxins

多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（抗敵素colistin）多粘菌素M（polymyxinM）〔藥理作用及機制〕

窄譜（某些G-菌）慢效殺菌藥。作用于細菌胞漿膜→通透性↑→菌體內(nèi)重要物質(zhì)外漏→細菌死亡。不耐藥，各藥間有交叉耐藥性。43謝謝觀賞2019-7-3（二）多粘菌素類polymyxins43謝謝觀賞2019-

〔體內(nèi)過程〕口服不吸收，肌注。穿透力差，腦脊液、胸腔、關(guān)節(jié)腔、感染灶內(nèi)濃度低。經(jīng)腎排泄，緩慢，連續(xù)用藥易致蓄積中毒。

〔應(yīng)用〕銅綠假單胞菌引起的敗血癥、尿路和燒傷創(chuàng)面感染；G-桿菌引起的腦膜炎、敗血癥；口服用于腸道術(shù)前準備和消化道感染；局部用于創(chuàng)面等處感染。

44謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕口服不吸收，肌注。穿透44謝謝觀賞2019〔不良反應(yīng)〕

1.腎毒性常見且明顯。損傷腎小管上皮

→急性腎小管壞死、腎衰。

2.神經(jīng)毒性有輕、重表現(xiàn)。

3.過敏反應(yīng)

4.肌注有局部疼痛，靜注致靜脈炎，可誘發(fā)粒細胞減少和肝毒性。45謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕45謝謝觀賞2019-7-3（三）桿菌肽類桿菌肽（bacitracin）對G+球菌和腦膜炎奈瑟菌作用強，抑制細胞壁合成，屬慢性殺菌藥。不易產(chǎn)生耐藥性。腎毒性大，僅用于局部抗感染。46謝謝觀賞2019-7-3（三）桿菌肽類46謝謝觀賞2019-7-3氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類（aminoglycosides）天然來源鏈霉素streptomycin，慶大霉素gentamicin

妥布霉素tobramycin，卡那霉素kanamycin……

半合成品阿米卡星amikacin，奈替米星netilmicin，

……

47謝謝觀賞2019-7-3氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類（aminoglycoside一、抗菌作用及機制

對各種需氧G-菌具有強大的抗菌活性。對耐藥金葡菌和耐甲氧西林表皮葡萄球菌的感染有較好療效。綠膿桿菌只對慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中以妥布霉素為最強。結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星均敏感。48謝謝觀賞2019-7-3一、抗菌作用及機制對各種需氧G-菌具有強大的抗菌活性。4氨基甙類能影響蛋白質(zhì)合成的全過程：

①起始階段，抑制70S始動復(fù)合物的形成；

②肽鏈延伸階段，選擇性地與30S亞基上靶蛋白結(jié)合，使mRNA上的密碼錯譯，導(dǎo)致異常的、無功能的蛋白質(zhì)合成；

③阻礙終止因子（R）與核蛋白體A位結(jié)合，使已合成的肽鏈不能釋放，并阻止70S核蛋白體的解離，抑制蛋白質(zhì)合成。49謝謝觀賞2019-7-3氨基甙類能影響蛋白質(zhì)合成的全過程：49謝謝觀賞2019二、耐藥機制

1.產(chǎn)生鈍化酶（modifyingenzyme）包括乙酰化酶、酰苷化酶、磷酸化酶，分別將乙?；⑾佘?、磷酸連接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，使藥物不能與核糖體結(jié)合而失效。不同類型的酶可以滅活不同的氨基糖苷類抗生素，有的酶可以滅活多種藥物，有的只能滅活少數(shù)藥物，這就是該類藥物之間有的有交叉耐藥性而有的則無的原因。50謝謝觀賞2019-7-3二、耐藥機制1.產(chǎn)生鈍化酶（modifyingenzy

2.改變膜通透性改變外膜膜孔蛋白的結(jié)構(gòu)，降低了藥物的通透性，使菌體內(nèi)藥物濃度下降；

3.靶位的修飾細胞核糖體30S亞基靶蛋白上S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被取代，使之對鏈霉素的親和力降低。51謝謝觀賞2019-7-32.改變膜通透性改變外膜膜孔蛋白的51謝謝觀三、不良反應(yīng)1.耳毒性

前庭功能損害：有眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫、平衡障礙。

耳蝸神經(jīng)損害：表現(xiàn)為聽力減退或耳聾。

鏈霉素以前庭功能損害為主；

卡那霉素、阿米卡星主要為耳蝸神經(jīng)損害；

慶大霉素、妥布霉素二方面均有損壞。避免與高效利尿藥或其他耳毒性藥物合用。52謝謝觀賞2019-7-3三、不良反應(yīng)1.耳毒性52謝謝觀賞2019-7-32.腎毒性

損害腎小管，尤近曲小管上皮細胞溶酶體破裂，線粒體損害等。出現(xiàn)蛋白尿、管形尿、血尿，嚴重時無尿、氮質(zhì)血癥和腎衰。

腎毒性順序：卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素。年老、劑量過高以及與其他具有腎毒性藥物合用時容易發(fā)生腎功能損害。

53謝謝觀賞2019-7-32.腎毒性53謝謝觀賞2019-7-33.神經(jīng)肌肉阻斷作用與用藥劑量和途徑有關(guān)，大劑量腹膜內(nèi)或靜滴速度過快多見。重癥肌無力者尤易發(fā)生，可致呼吸停止。其機制可能是藥物與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，抑制ACh釋放所致。引起神經(jīng)肌肉麻痹的順序：鏈霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞慶大霉素＞妥布霉素。54謝謝觀賞2019-7-33.神經(jīng)肌肉阻斷作用54謝謝觀賞2019-7-3

嚴重時用鈣劑或新斯的明靜注搶救。避免合用肌松藥、全麻藥，血鈣過低或重癥肌無力者禁用或慎用4.過敏反應(yīng)常見皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、口周發(fā)麻。也可引起過敏休克，尤其鏈霉素引起的過敏休克發(fā)生率僅次于青霉素G。55謝謝觀賞2019-7-3嚴重時用鈣劑或新斯的明靜注搶救。55謝謝觀賞2019四、常用的氨基糖苷類抗生素1.鏈霉素（streptomycin）

對多數(shù)G-菌有強大抗菌作用，但因毒性與耐藥性問題，限制了它的臨床應(yīng)用。

對鼠疫與兔熱病有特效，為首選；尤其與四環(huán)素合用成為治療鼠疫的最有效手段；

對草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎，與青霉素合用首選；

對結(jié)核分枝桿菌作用最強，是最早的抗結(jié)核藥，治療多重耐藥的結(jié)核病。56謝謝觀賞2019-7-3四、常用的氨基糖苷類抗生素1.鏈霉素（streptomyci

不良反應(yīng)：最重要的是耳毒性，以前庭功能障礙最多見，頭暈、嘔吐、耳鳴、平衡失調(diào)和眼球震顫。耳蝸損害較少，發(fā)生較晚，嚴重者可致永久性耳聾變態(tài)反應(yīng)以皮疹、發(fā)熱和嗜酸性粒細胞增多較多見。過敏性休克發(fā)生率低于青霉素，但死亡率高，搶救用葡萄糖酸鈣靜注。對腎臟的毒性輕，但腎功能不全者仍應(yīng)慎用。

57謝謝觀賞2019-7-3不良反應(yīng)：57謝謝觀賞2019-7-3慶大霉素（gentamicin）

治療多數(shù)需氧G-桿菌感染，尤其對沙雷菌屬作用更強，是氨基糖苷類中的首選。

可與青霉素等抗生素合用，協(xié)同治療嚴重的肺炎球菌、銅綠假單胞菌、腸球菌、葡萄球菌、草綠色鏈球菌感染。

口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準備。

不良反應(yīng)有前庭神經(jīng)功能損害，但較鏈霉素少見，腎毒性，神經(jīng)肌肉阻滯，偶有過敏性休克。58謝謝觀賞2019-7-3慶大霉素（gentamicin）58謝謝觀賞2019-7-33.妥布霉素（tobramycin）對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用是慶大霉素的4倍，殺菌作用是2倍；對銅綠假單胞菌的作用是慶大霉素的2～5倍，且對慶大霉素耐藥菌株仍有效。不良反應(yīng)較慶大霉素輕。59謝謝觀賞2019-7-33.妥布霉素（tobramycin）59謝謝觀賞2019-7阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）抗菌譜在該類藥物中最廣。突出優(yōu)點是對許多腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故常首選治療一些氨基糖苷類耐藥菌株所致感染。當粒細胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴重G-桿菌感染時，與β-內(nèi)酰胺類合用的效果要比單用阿米卡星更好。不良反應(yīng)中耳毒性＞慶大霉素，腎毒性<慶大霉素。60謝謝觀賞2019-7-3阿米卡星（amikacin，丁胺卡那霉素）60謝謝觀賞201四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

一、四環(huán)素類四環(huán)素類可分為天然品與半合成品兩類。天然品有金霉素、土霉素、四環(huán)素和去甲金霉素等。半合成品有美諾環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素。61謝謝觀賞2019-7-3四環(huán)素類及氯霉素類抗生素一、四環(huán)素四環(huán)素（tetracycline）

土霉素（terramycin）〔抗菌特點〕抗菌譜廣，對G+、G-細菌有效，對肺炎支原體、立克次體、螺旋體也有抑制作用，還能間接抑制阿米巴原蟲。對銅綠假單胞菌、病毒與真菌無效。四環(huán)素類屬快速抑菌劑，在高濃度時也有殺菌作用。62謝謝觀賞2019-7-3四環(huán)素（tetracycline）

土霉素（terramyc〔體內(nèi)過程〕

食物減少吸收，酸性藥物促進其吸收；

堿性藥、H2受體阻斷藥或抗酸藥降低四環(huán)素的溶解度；

Fe2+、Ca2＋、Mg2+AI3+等金屬離子與其形成絡(luò)合物，影響吸收；

能進入胎兒血循環(huán)和乳汁，膽汁中濃度高；

可沉淀在新形成的牙齒和骨骼中；

63謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕63謝謝觀賞2019-7-3〔抗菌機制〕與細菌核蛋白體30S亞單位在A位特異性結(jié)合，阻止aa-tRNA在該位置上的聯(lián)結(jié)，從而阻止肽鏈延伸和細菌蛋白質(zhì)合成；其次四環(huán)素類還可引起細胞膜通透性改變，使胞內(nèi)的核苷酸和其他重要成分外漏，從而抑制DNA復(fù)制。64謝謝觀賞2019-7-3〔抗菌機制〕64謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕

①促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強；

②使大腸埃希菌的染色體突變；

③產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因；

④細菌產(chǎn)生滅活酶。65謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕65謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕

1.胃腸道反應(yīng)

與食物同服可以減輕。

2.二重感染

常見的二重感染有：①真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見。表現(xiàn)為口腔鵝口瘡、腸炎、可用抗真菌藥治療。②葡萄球菌、難辨梭菌引起的假膜性腸炎，有死亡危險。此種情況必須停藥并口服萬古霉素或甲硝唑。66謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕66謝謝觀賞2019-7-3

3.對骨、牙生長的影響

四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)合。妊娠五個月以上的婦女服用這類抗生素，可使出生的幼兒乳牙釉質(zhì)發(fā)育不全并出現(xiàn)黃色沉積，引起畸形或生長抑制。

4.其他

肝臟損害，加劇原有的腎功能不全，影響氨基酸代謝而增加氮質(zhì)血癥，還可引起藥熱和皮疹等過敏反應(yīng)。67謝謝觀賞2019-7-33.對骨、牙生長的影響四環(huán)素類能與新67謝謝觀賞20

多西環(huán)素

抗菌譜同四環(huán)素，抗菌活性比四環(huán)素強2～10倍，具有強效、速效、長效的特點。對耐土霉素或四環(huán)素的金葡菌仍有效。是四環(huán)素類適應(yīng)癥中的首選，尤其適于腎外感染伴腎衰者，也是膽道系統(tǒng)感染的首選。

不良反應(yīng)常見消化道癥狀，尚有舌炎、口腔炎、肛門炎。68謝謝觀賞2019-7-3多西環(huán)素68謝謝觀賞2019-7-3

米諾環(huán)素（minocycline）是該類藥物中抗菌活性最強者?？诜帐滞耆?，不受食物影響。脂溶性高，在腦脊液的濃度高于其他四環(huán)素類?？咕V似四環(huán)素，某些耐青霉素或四環(huán)素的菌株對米諾環(huán)素仍敏感。主要治療酒糟鼻、痤瘡、沙眼衣原體所致的性傳播疾病。獨有的不良反應(yīng)是前庭反應(yīng)。69謝謝觀賞2019-7-3米諾環(huán)素（minocycline）69謝謝觀賞2019-二、氯霉素

（chloramphenicol，chloromycetin）〔抗菌特點〕對革蘭陽性、陰性細菌均有抑制作用，且對后者的作用較強。對腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌為殺菌藥，對立克次體、衣原體、支原體也有效，但對革蘭陽性球菌的作用不及青霉素和四環(huán)素。70謝謝觀賞2019-7-3二、氯霉素

（chloramphenicol，chlorom〔作用機制〕抗菌作用機制是與核糖體50S亞基上的肽酰基轉(zhuǎn)移酶作用位點結(jié)合，阻止P位上肽鏈的末端羧基與A位上氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，從而阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。氯霉素的結(jié)合位點與大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素的作用位點十分接近，如同時應(yīng)用能互相競爭作用靶點，產(chǎn)生拮抗作用。71謝謝觀賞2019-7-3〔作用機制〕71謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕

G+菌、G-菌通過突變、接合或轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，獲得氯霉素耐藥基因，耐藥菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，使藥物失活。

〔體內(nèi)過程〕口服吸收良好，分布廣泛，腦脊液中的濃度可達血藥濃度的45%～99%，經(jīng)腎排泄，在泌尿系統(tǒng)也能達到有效抗菌濃度。72謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕72謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕

1.耐藥菌誘發(fā)非嚴重感染

2.傷寒

3.立克次體感染（斑疹傷寒、Q熱和恙蟲病）

4.與其他抗菌藥伍用治療腹腔、盆腔的厭氧菌感染，

5.局部用藥73謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕73謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕1.骨髓抑制

一是可逆性血細胞減少，這一反應(yīng)與劑量和療程有關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)及時停藥，可以恢復(fù)；二是再生障礙性貧血，雖然少見，但死亡率高。此反應(yīng)屬于變態(tài)反應(yīng)與劑量療程無直接關(guān)系?？赡芘c氯霉素抑制骨髓造血細胞內(nèi)線粒體中的與細菌相同的70S核蛋白體有關(guān)。為了防止造血系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，應(yīng)避免濫用，應(yīng)用時應(yīng)勤查血象。74謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕74謝謝觀賞2019-7-32.灰嬰綜合征

新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭。因此，早產(chǎn)兒及出生兩周以下新生兒應(yīng)避免使用。3.也可產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)和二重感染。4.少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、藥熱及血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)，視神經(jīng)炎、視力障礙，溶血性貧血。75謝謝觀賞2019-7-32.灰嬰綜合征新生兒與早產(chǎn)兒劑量過大可發(fā)生循環(huán)衰竭。因此人工合成抗菌藥

一、喹諾酮類quinolones

人工合成的含4-喹諾酮基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA螺旋酶（DNAgyrase）具有選擇性抑制作用的抗菌藥物。76謝謝觀賞2019-7-3人工合成抗菌藥一、喹諾酮類quinolones76謝謝觀萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的第一個喹諾酮類藥，抗菌譜窄，口服吸收差，副作用多，現(xiàn)已不用。吡哌酸（pipemidicacid）抗菌活性強于萘啶酸，口服少量吸收，不良反應(yīng)較萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染與腸道感染。1979年合成諾氟沙星（norfloxacin），隨又合成一系列含氟的新喹諾酮類藥，通稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。77謝謝觀賞2019-7-3萘啶酸（nalidixicacid）是1962年用于臨床的〔抗菌作用機制〕通過抑制DNA螺旋酶（DNAgyrase）作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細菌死亡。氟喹諾酮類藥對人體細胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ）影響較小。抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，干擾DNA復(fù)制。

78謝謝觀賞2019-7-3〔抗菌作用機制〕通過抑制DNA螺旋酶（DNAgyrase）79謝謝觀賞2019-7-379謝謝觀賞2019-7-3〔細菌耐藥機制〕

耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性。耐藥機制：①細菌DNA螺旋酶的改變，主要由于gyrA基因突變所致，與細菌高濃度耐藥有關(guān)；②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失，對藥物通透性下降，與低濃度耐藥有關(guān)。③細菌體內(nèi)藥物泵出作用被激活。80謝謝觀賞2019-7-3〔細菌耐藥機制〕耐藥機理研究證實主要是染色體突變，不存在質(zhì)氟喹諾酮類藥理學共同特性

抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠膿桿菌在內(nèi)有強大的殺菌作用，對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品種對結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有作用；細菌對本類藥與其他抗菌藥物間無交叉耐藥性；81謝謝觀賞2019-7-3氟喹諾酮類藥理學共同特性抗菌譜廣，尤其對革蘭陰性桿菌包括綠口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高，可達有效抑菌或殺菌水平；血漿半衰期相對較長，血漿蛋白結(jié)合率低（14%～30%），多數(shù)經(jīng)尿排泄，尿中濃度高；適用于敏感病原菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染。82謝謝觀賞2019-7-3口服吸收良好，部分品種可靜脈給藥；體內(nèi)分布廣，組織體液濃度高〔臨床應(yīng)用〕

1.泌尿生殖道感染

環(huán)丙沙星、加替沙星、氧氟沙星為首選；環(huán)丙沙星是銅綠假單胞菌性尿道炎首選。

2.呼吸道感染左氧氟沙星與萬古霉素合用首選治療青霉素高度耐藥的肺炎鏈球菌感染。

3.腸道感染與傷寒

4.鼻咽部帶腦膜炎奈瑟菌的根除治療。83謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕83謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)及應(yīng)用注意〕

1.胃腸道反應(yīng)

2.CNS毒性不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。

3.皮膚反應(yīng)及光敏性皮炎

4.對幼年動物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。84謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)及應(yīng)用注意〕84謝謝觀賞2019-7-35.可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應(yīng)。以依諾沙星的作用最強，其次是環(huán)丙沙星、培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。6.與抗酸藥同時應(yīng)用，可形成絡(luò)合物而減少吸收，應(yīng)避免合用。7.腎功能低下者應(yīng)用主要經(jīng)腎排的藥物如氧氟沙星和依諾沙星時應(yīng)減量。85謝謝觀賞2019-7-35.可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物常用藥物諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）又名環(huán)丙氟哌酸氧氟沙星（ofloxacin）又名氟嗪酸左氧氟沙星（levofloxacin）洛美沙星（lomefloxacin）氟羅沙星（fleroxacin）又名多氟沙星斯氟沙星（sparfloxacin）又名司帕沙星莫西沙星（moxifloxacin）86謝謝觀賞2019-7-3常用藥物諾氟沙星（norfloxacin）又名氟哌酸86謝謝二、磺胺類藥sulfonamides

〔分類〕

1.全身感染用藥腸道易吸收，短效類：不良反應(yīng)較多，不用中效類：磺胺嘧啶（SD）長效類：不單獨應(yīng)用主要與乙胺嘧啶合用治療對氯喹耐藥的惡性瘧疾87謝謝觀賞2019-7-3二、磺胺類藥sulfonamides〔分類〕短效類：不良

2.腸道用藥腸道不吸收現(xiàn)已很少應(yīng)用

3.外用藥

SML、SD-Ag〔抗菌譜〕較廣，對多種G+和G-菌均有抑制作用。最敏感的有A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫桿菌和諾卡菌屬；對砂眼衣原體、瘧原蟲及放線菌等也有抑制作用。對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。88謝謝觀賞2019-7-32.腸道用藥腸道不吸收現(xiàn)已很少應(yīng)用88謝謝觀賞2是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物。在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但由于磺胺藥有對某些感染性疾?。ㄈ缌髂X、鼠疫）、具有療效良好，使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價格低廉等優(yōu)點，故在抗感染的藥物中仍占一定地位?；前奉愃幣c磺胺增效劑甲氧芐啶合用，使療效明顯增強，抗菌范圍增大。89謝謝觀賞2019-7-3是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細菌性感染的第一類化療藥物?！沧饔脵C制〕

抑菌藥，磺胺藥的結(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細菌生長繁殖。90謝謝觀賞2019-7-3〔作用機制〕抑菌藥，磺胺藥的結(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可91謝謝觀賞2019-7-391謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕通過基因突變或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性。合成過量的PABA；產(chǎn)生低親和性的而氫蝶酸合酶；降低膜的通透性；改變代謝途徑而直接利用外源性葉酸。各磺胺藥間有交叉耐藥性92謝謝觀賞2019-7-3〔耐藥性〕92謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕

SD的血漿蛋白結(jié)合率較低，易通過血腦屏障；主要經(jīng)肝代謝為無活性的乙?；?，溶解度低，易引起血尿，結(jié)晶尿及腎臟損害；SD較易引起泌尿道損害，長期大量使用SMZ也可發(fā)生。故應(yīng)用此類磺胺時應(yīng)同服碳酸氫鈉以堿化尿液，增加其溶解度。服藥期間多飲水，以降低尿中藥物濃度。

93謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕93謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)及禁忌證〕

1.泌尿系統(tǒng)損害

2.過敏反應(yīng)藥熱和皮疹，偶見多形性紅斑和剝脫性皮炎，可致死亡；

3.血液系統(tǒng)反應(yīng)長期用藥可致骨髓抑制、白細胞減少癥、血小板減少癥，再障；

4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)頭暈、乏力、失眠等；

5.消化道癥狀，肝損害。

新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦、授乳婦禁用94謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)及禁忌證〕94謝謝觀賞2019-7-3〔常用磺胺類藥物〕1.全身感染用藥磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）口服易吸收，血漿蛋白結(jié)合率45%，易透過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的80%。是治療流行性腦脊髓膜炎的首選藥物，首選治療諾卡菌屬所致的肺部感染、腦膜炎、腦膿腫。但在尿中易析出結(jié)晶，需注意對腎的損害。95謝謝觀賞2019-7-3〔常用磺胺類藥物〕95謝謝觀賞2019-7-3

磺胺甲噁唑（SMZ）又名新諾明，半衰期與甲氧芐啶(TMP)相近，約10～12h，兩藥合用血濃度的時程一致，且發(fā)揮協(xié)同作用。腦脊液中濃度低于SD，仍可用于預(yù)防流腦，也可用于大腸埃希菌等所致的泌尿道感染。2.腸道感染用藥

柳氮磺吡啶（SASP）口服吸收少，本身無抗菌活性，可分解出磺胺吡啶和5-氨基水楊酸而有抗菌、抗炎和免疫抑制作用。適于治療潰瘍性結(jié)腸炎，長期服用易發(fā)生惡心，嘔吐皮疹及藥熱等反應(yīng)。

96謝謝觀賞2019-7-3磺胺甲噁唑（SMZ）又名新諾明，半衰期96謝謝觀賞3.外用磺胺藥

磺胺米?。⊿ML，甲磺滅膿）抗菌作用不受膿液和壞死組織的影響。對綠膿桿菌、金葡菌及破傷風桿菌有效。能迅速滲入創(chuàng)面及焦痂中，并能促進創(chuàng)面上皮生長愈合及提高植皮成活率。適用于燒傷和大面積創(chuàng)傷后感染。

97謝謝觀賞2019-7-33.外用磺胺藥

97謝謝觀賞2019-7-3

磺胺嘧啶銀（SD-Ag）能發(fā)揮SD及硝酸銀兩者的抗菌作用，抗菌譜廣，對綠膿桿菌抑制作用強大，且無明顯刺激性，尚有收斂作用，能促進創(chuàng)面的愈合，適用于二度或三度燒傷。

磺胺醋酰（SA）其鈉鹽水溶液接近中性，局部應(yīng)用幾乎無刺激性，穿透力強。用于治療沙眼，結(jié)膜炎和角膜炎等。98謝謝觀賞2019-7-3磺胺嘧啶銀（SD-Ag）98謝謝觀賞2019-7-3〔其他合成抗菌藥〕

甲氧芐啶（trimethoprim,TMP）抗菌譜和磺胺藥相似，但抗菌作用較強，對多種革蘭陽性和陰性細菌有效。單用易引起細菌耐藥性?？咕饔脵C制是抑制細菌二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用，又名磺胺增效劑。99謝謝觀賞2019-7-3〔其他合成抗菌藥〕甲氧芐啶（trimethoprim口服吸收迅速而完全，血漿t1/2約為10小時，和SMZ相近。TMP常與SMZ或SD合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染和腦膜炎、敗血癥等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。TMP毒性較小，大劑量、長期用藥可致輕度可逆性血象變化如白細胞減少、巨幼紅細胞性貧血，必要時可注射四氫葉酸治療。100謝謝觀賞2019-7-3口服吸收迅速而完全，血漿t1/2約為10小時，和SMZ相近。

呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin），對多數(shù)G＋和G-菌具有抗菌作用?？诜昭杆俣耆Ｔ隗w內(nèi)很快被組織破壞，其余以原形迅速自腎排出。血藥濃度很低，不適用于全身感染的治療。但尿中濃度高。主要用于尿路感染。酸化尿液可增強其抗菌活性。消化道反應(yīng)較常見。劑量過大或腎功能不全者可引起嚴重的周圍神經(jīng)炎。偶見過敏反應(yīng)。101謝謝觀賞2019-7-3呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特靈，口服不吸收，腸內(nèi)濃度高，主要用于腸炎和菌痢。也可用于尿路感染、傷寒、副傷寒和霍亂。也可用于潰瘍病。甲硝唑（metronidazole）又稱滅滴靈?？箙捬蹙?、破傷風梭菌、抗滴蟲、抗阿米巴原蟲?？诜蘸茫蛇M入感染灶和腦脊液。用于厭氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和關(guān)節(jié)等部位的感染。對幽門螺桿菌感染的潰瘍及四環(huán)素耐藥艱難梭菌所致的假膜性腸炎有特效。102謝謝觀賞2019-7-3呋喃唑酮（furazolidone）又名痢特靈，口服不吸收，抗真菌藥

抗真菌藥（antifungalagents）是指具有抑制或殺死真菌生長或繁殖的藥物。真菌感染有淺部真菌感染和深部真菌感染。

分類：抗生素類、唑類、丙烯胺類

103謝謝觀賞2019-7-3抗真菌藥抗真菌藥（antifungalage一、抗生素類抗真菌藥

二性霉素B（amphotericinB，廬山霉素）〔作用及機制〕廣譜的抗真菌藥。選擇性地與真菌細胞中的麥角固醇結(jié)合改變膜通透性真菌細胞內(nèi)物質(zhì)外滲。細菌細胞膜不含固醇，故無作用；哺乳動物紅細胞、腎小管上皮細胞的漿膜含有固醇溶血、腎臟損害等。對真菌的親和力>哺乳動物。104謝謝觀賞2019-7-3一、抗生素類抗真菌藥

二性霉素B（amphotericin〔臨床應(yīng)用〕

靜滴用于治療深部真菌感染，口服用于腸道真菌感染，局部治療淺表真菌感染（手、足癬等）。

〔不良反應(yīng)〕

較多，寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血栓性靜脈炎、肝腎功能損害等。105謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕105謝謝觀賞2019-7-3制霉素nystatin¤

抗真菌作用及機制同兩性霉素B?！?/p>

主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染?！?/p>

口服僅適于腸道白色念珠菌感染，有胃腸道反應(yīng)?！?/p>

注射毒性大，不宜注射。106謝謝觀賞2019-7-3制霉素nystatin¤抗真菌作用及機制同兩性霉素B。1灰黃霉素grifulvin

¤殺滅生長旺盛的和抑制靜止狀態(tài)的皮膚癬菌，對深部真菌無效。

¤沉積在皮膚、毛發(fā)和指、趾甲的角蛋白前體細胞中，干擾真菌微管蛋白，抑制其有絲分裂；與鳥嘌呤競爭進入DNA分子中，干擾細胞DNA合成。

¤治療各種皮膚癬菌，頭癬療效>甲癬。

¤治療需時間長，毒性大，現(xiàn)已少用。

107謝謝觀賞2019-7-3灰黃霉素grifulvin¤殺滅生長旺盛的和抑制靜止狀態(tài)二、唑類抗真菌藥

分為咪唑類和三唑類。干擾真菌細胞中麥角固醇的生物合成細胞膜缺損通透性真菌死亡。唑類通過抑制細胞色素P450的功能而使麥角固醇合成障礙，其中三唑類對人的細胞色素P450親和力低，毒性小。108謝謝觀賞2019-7-3二、唑類抗真菌藥分為咪唑類和三唑類。108謝謝觀賞20

酮康唑

ketoconazole

廣譜，口服受食物、抗酸藥的影響而降低生物利用度。不良反應(yīng)常見胃腸道刺激癥狀，皮疹、頭暈、畏光等。偶見肝毒性和內(nèi)分泌異常。

咪康唑和益康唑廣譜，局部應(yīng)用治療陰道、皮膚、指甲的真菌感染。

克霉唑局部治療淺表真菌感染。

聯(lián)苯芐唑雙重阻斷麥角固醇的合成，廣譜高效，治療皮膚癬菌感染109謝謝觀賞2019-7-3酮康唑ketoconazole廣譜，口服受食物、

伊曲康唑

itraconazole

抗真菌活性強于酮康唑5～100倍，是治療罕見真菌（組織胞漿菌、芽生菌）感染的首選藥。

氟康唑fluconazole

抗真菌活性強于酮康唑5～20倍，是治療艾滋病隱球菌性腦膜炎的首選藥?？诜挽o脈均可，口服生物利用度高，血漿蛋白結(jié)合率低，腦脊液濃度高，不良反應(yīng)少，孕婦禁用。

伏立康唑廣譜，對多種耐藥的真菌感染仍有效。110謝謝觀賞2019-7-3伊曲康唑itraconazole抗真菌活性強于三、丙烯類抗真菌藥

是鯊烯環(huán)氧酶的非競爭性、可逆性抑制劑。

特比萘芬

terbinafine外用或口服治療甲癬等淺表真菌感染。四、嘧啶類抗真菌藥

氟胞嘧啶

flucytosine影響真菌的DNA和蛋白質(zhì)合成。用于隱球菌、念珠菌和著色霉菌感染，療效弱于兩性霉素B。111謝謝觀賞2019-7-3三、丙烯類抗真菌藥是鯊烯環(huán)氧酶的非競爭性、可逆性抑制劑112謝謝觀賞2019-7-3112謝謝觀賞2019-7-3抗菌藥物概論

113謝謝觀賞2019-7-3抗菌藥物概論

1謝謝觀賞2019-7-3

化學治療（chemotherapy）

化療藥物：

抗微生物藥：抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥

抗寄生蟲藥

抗腫瘤藥

114謝謝觀賞2019-7-3化學治療（chemotherapy）2謝謝觀賞2019-機體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系

115謝謝觀賞2019-7-3機體、抗菌藥物

及病原微生物的相互作用關(guān)系3謝謝觀賞201一、抗菌藥物的基本概念

抗菌藥能抑制或殺滅細菌，用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物。

抗生素（antibiotics）是微生物的代謝產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時能殺滅或抑制其他病原微生物。有天然和人工半合成二類。

抗菌譜（antibacterialspectrum）抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。

抗菌活性（antibacterialactivity）藥物抑制或殺滅細菌的能力。116謝謝觀賞2019-7-3一、抗菌藥物的基本概念抗菌藥能抑制或殺滅細菌，用

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）藥物能抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度。

抑菌藥（bacteriostatic）僅能抑制細菌的生長和繁殖而不能將其殺滅的藥物。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）藥物能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度。

殺菌藥（bactericide）不僅抑制細菌的生長，并能將其殺滅的藥物。

117謝謝觀賞2019-7-3最低抑菌濃度（minimalinhibitory

化療指數(shù)（chemotherapeuticindex）是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)，一般可用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示。

抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）118謝謝觀賞2019-7-3化療指數(shù)（chemotherapeuticindex二、抗菌藥物的作用機制

1.抑制細菌細胞壁合成

2.影響胞漿膜通透性

3.抑制蛋白質(zhì)合成

4.影響葉酸及核酸代謝119謝謝觀賞2019-7-3二、抗菌藥物的作用機制1.抑制細菌細胞壁合成7謝謝觀賞三、細菌的耐藥性

耐藥性（resistance，也稱抗藥性）分為：

1.固有耐藥性（intrinsicresistance）

2.獲得耐藥性（acquiredresistance）120謝謝觀賞2019-7-3三、細菌的耐藥性耐藥性（resistance，也稱抗藥性－內(nèi)酰胺類抗生素

一、分類：

青霉素類

頭孢菌素類其他β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺酶抑制藥

β-內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑121謝謝觀賞2019-7-3－內(nèi)酰胺類抗生素一、分類：9謝謝觀賞2019-7-

二、抗菌作用機制

PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶活性，參與細胞細胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，與細菌細胞分裂和維持形態(tài)有關(guān)。

作用于青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbinding

proteins，PBPs），抑制細菌細胞壁合成菌體失去滲透屏障膨脹裂解；

同時借助細菌的自溶酶（autolysins）溶解而產(chǎn)生抗菌作用。122謝謝觀賞2019-7-3二、抗菌作用機制PBPs分為二類：大分子量具有轉(zhuǎn)肽酶和

細菌細胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其合成在細菌的胞漿內(nèi)完成，所形成的短的肽鏈經(jīng)轉(zhuǎn)肽酶和羧肽酶等的作用交叉聯(lián)接成網(wǎng)絡(luò)狀多聚體，滲入到細胞壁中。

G+菌細胞壁粘肽含量高，繁殖期細菌需要合成大量的細胞壁粘肽，哺乳動物的細胞沒有細胞壁。123謝謝觀賞2019-7-3細菌細胞壁的基礎(chǔ)成分是粘肽，其合成在G+1.產(chǎn)生水解酶

‐內(nèi)酰胺酶使‐內(nèi)酰胺環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。

2.與藥物結(jié)合

‐內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生素迅速結(jié)合，使藥物停留在漿膜外間隙中，不能達到靶位－PBPs。又稱為“陷阱機制”或“牽制機制”（trappingmechanism）。

3.改變PBPs

結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs。三、耐藥機制124謝謝觀賞2019-7-31.產(chǎn)生水解酶‐內(nèi)酰胺酶使‐內(nèi)酰胺三、耐藥機制12

4.改變菌膜通透性

改變跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。

5.

增加藥物外排細菌的胞漿膜上存在主動外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。

6.缺乏自溶酶125謝謝觀賞2019-7-34.改變菌膜通透性改變跨膜通道孔蛋白13謝謝觀賞一、青霉素類

‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素青霉菌培養(yǎng)液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

〔性狀〕干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定。劑量用U表示。126謝謝觀賞2019-7-3一、青霉素類‐內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。（一）、〔體內(nèi)過程〕不宜口服，im吸收快而完全。c.s.f中濃度低，炎癥時可達有效濃度，幾乎全部以原型經(jīng)尿排泄。延長作用時間可制成混懸液制劑。〔抗菌作用〕窄譜

G+球菌、G+桿菌、G－球菌、螺旋體?！才R床應(yīng)用〕敏感菌感染的首選：

1.溶血性鏈球菌所致蜂窩織炎、丹毒、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎……；127謝謝觀賞2019-7-3〔體內(nèi)過程〕不宜口服，im吸收快而完全。15謝謝觀賞201

2.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎……；

3.草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；

4.腦膜炎；

5.淋病、梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱；

6.白喉、破傷風、氣性壞疽……，需同時應(yīng)用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素。128謝謝觀賞2019-7-32.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣16謝謝觀賞201〔不良反應(yīng)〕

1.過敏反應(yīng)：皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見；

過敏性休克：最嚴重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制。預(yù)防措施：

2.局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié)；

3.大劑量iv可引起精神錯亂、抽搐；高血鉀癥或高鈉血癥。

4.赫氏反應(yīng)129謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕17謝謝觀賞2019-7-3（二）半合成青霉素

1.耐酸青霉素－青霉素V

2.耐酶青霉素－苯唑青霉素、萘夫西林、雙氯西林等，可注射和口服。

3.廣譜青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效。氨芐西林ampicillin，阿莫西林

amoxicillin4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素

羧芐西林

carbenicillin不耐酸，注射。哌拉西林piperacillin

130謝謝觀賞2019-7-3（二）半合成青霉素1.耐酸青霉素－青霉素V18謝謝觀二、頭孢菌素類

頭孢菌素類（cephalosporins）是由頭孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團也是‐內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似的理化特性、生物活性、作用機制和臨床應(yīng)用。根據(jù)其抗菌譜、抗菌強度、對‐內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對腎臟的毒性分為四代。131謝謝觀賞2019-7-3二、頭孢菌素類頭孢菌素類（cephalospori分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<=1代G->1代，<2代部分對厭氧菌有效對綠膿桿菌無效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強

G->3代對綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無基本無頭孢噻吩，頭孢唑林頭孢氨芐，頭孢拉定頭孢羥氨芐，頭孢孟多頭孢呋辛頭孢西丁頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢利定132謝謝觀賞2019-7-3分類第一代抗菌譜對β-內(nèi)酰胺腎毒性代表藥窄，與PG相似第二代〔臨床應(yīng)用〕

第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮膚和軟組織感染；

第二代可用于敏感菌所致肺炎、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染；

第三代用于危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的嚴重感染，有效控制嚴重的銅綠假單胞菌感染；

第四代用于對第三代耐藥的細菌感染。133謝謝觀賞2019-7-3〔臨床應(yīng)用〕21謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕

?

常見者為過敏反應(yīng)，偶見過敏性休克。過敏者約有5%～10%對頭孢菌素有交叉過敏反應(yīng)；

?

靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；

?

第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細胞損害有關(guān)；

?

第三、四代頭孢菌素偶見二重感染；

?

頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。134謝謝觀賞2019-7-3〔不良反應(yīng)〕22謝謝觀賞2019-7-3三、其他β-內(nèi)酰胺類抗生素（一）碳青霉烯類

亞安培南（imipenem）特點：抗菌譜廣，抗菌作用強，耐酶且穩(wěn)定，缺點是被腎脫氫肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服無效。

泰能（tienam）是亞安培南與脫氫肽酶抑制藥西司他丁