核苷酸代謝課件

15核苷酸代謝15核苷酸代謝15.1核酸的降解過(guò)程15.2核苷酸生物合成需要磷酸核糖焦磷酸15.3同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)給出了嘌呤環(huán)中各個(gè)原子的來(lái)源15.4嘌呤核苷酸的從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸15.5AMP和GMP是次黃嘌呤核苷酸的衍生物15.6核苷酸可以通過(guò)補(bǔ)救途徑合成15.7嘧啶核苷酸的從頭合成途徑的最初產(chǎn)物是UMP15.8CTP是由UMP合成的15.9脫氧核糖核苷酸是通過(guò)核糖核苷酸還原合成的15.10嘌呤核苷酸降解產(chǎn)生尿酸15.11大多數(shù)動(dòng)物可以降解尿酸15.12肌肉中嘌呤核苷酸循環(huán)生成氨15.13嘧啶可以降解生成乙酰CoA和琥珀酰CoA15.1核酸的降解過(guò)程

核苷酸是生物體內(nèi)的重要物質(zhì)，起著多方面的作用：▲DNA和RNA合成的前體。▲其衍生物是許多生物合成的活化的中間物?！鳤TP是生物系統(tǒng)最通用的能量、GTP賦予大分子例如新生肽鏈在核糖體上的移位運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力及信號(hào)偶聯(lián)蛋白的活化?！佘账崾侨N主要輔酶NAD＋、FAD＋和CoA的組分?！塑账嵋彩谴x調(diào)節(jié)物，例如cAMP、cGMP是許多激素行使調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)信使。

腺嘌呤核苷酸生物合成過(guò)程的闡明對(duì)于篩選抗腫瘤藥物以及選育核苷酸高產(chǎn)菌株都有指導(dǎo)意義。核苷酸代謝核苷酸是生物體內(nèi)的重要物質(zhì)，起著多方面的作用15.1核酸的降解過(guò)程核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸單酯酶）核苷磷酸化酶核酸核苷酸核苷磷酸嘌呤或嘧啶戊糖-1-磷酸參與補(bǔ)救合成磷酸戊糖途徑進(jìn)一步分解補(bǔ)救合成途徑的原料氧化成尿酸等物質(zhì)排出體外15.1核酸的降解過(guò)程核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸核苷酸的降解

核苷酸+H2O核苷+Pi

核苷+H2O嘌呤（或嘧啶）+戊糖

（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)，并且只能對(duì)核糖核苷起作用，對(duì)脫氧核糖核苷不起作用。）

核苷+H3PO4

嘌呤（或嘧啶）+1-磷酸戊糖

（核苷磷酸化酶存在廣泛）

核苷酸酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷酸酶核苷水解酶核苷磷酸化酶

核苷酸生物合成有兩條途徑：

從頭合成途徑：實(shí)際上是由簡(jiǎn)單的前體分子（如氨基酸、CO2和NH3等分子）生物合成核苷酸的雜環(huán)堿基的途徑。

補(bǔ)救途徑：是一條省能的、簡(jiǎn)單的生物合成核苷酸途徑，堿基不用從頭合成，而是直接利用細(xì)胞內(nèi)或飲食中核苷酸降解生成的完整的嘌呤和嘧啶堿基，該途徑實(shí)際上是核苷酸降解產(chǎn)物再循環(huán)，重新形成核苷酸的過(guò)程。

核苷酸生物合成有兩條途徑：

各種嘌呤類核苷酸的前體是次黃嘌呤核苷酸（IMP，或稱之肌苷酸）；而各種嘧啶核苷酸則是從尿嘧啶核苷酸（UMP）衍生出來(lái)的。

IMP是在核糖-5-磷酸的基礎(chǔ)上合成次黃嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)的，而UMP則是先合成尿嘧啶堿基，然后再連接5-磷酸核糖。但無(wú)論那種連接方式，使用的都是核糖-5-磷酸的活化形式5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）。PRPP是在PRPP合成酶催化下由核糖-5-磷酸和ATP合成的。15.2核苷酸生物合成需要磷酸核糖焦磷酸各種嘌呤類核苷酸的前體是次黃嘌呤核苷酸（I核糖-5-磷酸與ATP反應(yīng)，焦磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到核糖-5-磷酸的C-1，形成5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP），是-構(gòu)型。又稱磷酸核糖焦磷酸激酶Phosphoribosylpyrophosphokinase核糖-5-磷酸與ATP反應(yīng)，焦磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到核糖-5

嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源為：N-1來(lái)自天冬氨酸；C-2和C-8來(lái)自甲酸（通過(guò)10-甲酰四氫葉酸）；N-3和N-9來(lái)自谷氨酰胺的酰胺基；C-4、C-5和N-7都來(lái)自甘氨酸；C-6來(lái)自CO2。15.3同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)給出了嘌呤環(huán)中各個(gè)原子的來(lái)源嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源為：N-1來(lái)自天冬氨酸；C15.4嘌呤核苷酸從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸（IMP）第一階段：涉及1-5步反應(yīng)，由PRPP生成氨基咪唑核苷酸（即嘌呤的咪唑環(huán)）。第二階段：6-10步反應(yīng)，由氨基咪唑核苷酸生成IMP。15.4嘌呤核苷酸從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸（IM

IMP從頭合成是在PRPP基礎(chǔ)上，依次連接：N-9，來(lái)自谷氨酰胺；C-4、C-5和N-7，來(lái)自甘氨酸；C-8，來(lái)自10-甲酰四氫葉酸；N-3，來(lái)自谷氨酰胺；C-6來(lái)自CO2；N-1，來(lái)自天冬氨酸；C-2，來(lái)自10-甲酰四氫葉酸。在第5步反應(yīng)先形成咪唑5員環(huán)，然后在第10步反應(yīng)形成嘧啶6員環(huán)。從頭合成途徑開始于PRPP的焦磷酰基被谷氨酰胺的酰胺氮取代的反應(yīng)，反應(yīng)是由谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶催化的，值得注意的是，核糖的異頭構(gòu)型在親核取代過(guò)程中由α構(gòu)型轉(zhuǎn)換成了β構(gòu)型，形成的是構(gòu)型的5-磷酸核糖胺。這種β構(gòu)型一直保留在合成的嘌呤核苷酸中。然后構(gòu)型的5-磷酸核糖胺的氨基被甘氨酸?；?，在甘氨酰胺核苷酸合成酶的催化下，形成甘氨酰胺核苷酸。1IMP從頭合成是在PRPP基礎(chǔ)上，依次連

在第3步反應(yīng)中，在甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶的作用下，一個(gè)甲?；鶑腘10-甲酰四氫葉酸轉(zhuǎn)移到甘氨酰胺核苷酸的氨基上，形成IMP的C-8。在第4步反應(yīng)中，來(lái)自谷氨酰胺的酰胺在酰胺轉(zhuǎn)移酶的催化下，轉(zhuǎn)換成脒（R）NH－C＝NH，反應(yīng)需要ATP。該酶受到類似于谷氨酰胺的抗生素，例如重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸的不可逆抑制。這些化合物（作為親和標(biāo)記試劑）可以與酶的巰基反應(yīng)。

IMP合成的第5步反應(yīng)是需要ATP的閉環(huán)反應(yīng)，形成一個(gè)咪唑衍生物。第6步反應(yīng)中，CO2連接到已經(jīng)變成嘌呤的C-5上，這個(gè)羧化反應(yīng)很罕見，因?yàn)榉磻?yīng)既不需要ATP，也不需要生物素。2在第3步反應(yīng)中，在甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶的作

在第7和8步反應(yīng)中，天冬氨酸的氨基整合到嘌呤環(huán)中。首先整個(gè)天冬氨酸與新進(jìn)入的羧基縮合形成一個(gè)酰胺鍵，然后在腺苷琥珀酸裂解酶的作用下除去琥珀酸，生成氨基咪唑核苷酸，反應(yīng)需要ATP。這兩步反應(yīng)使得來(lái)自天冬氨酸的一個(gè)氨基氮變成了IMP中的N-1。第9步反應(yīng)類似于第3步反應(yīng)，來(lái)自N10－甲酰四氫葉酸的甲?；D(zhuǎn)移到氨基咪唑氨甲酰核苷酸的氨基上，第10步反應(yīng)是一個(gè)閉環(huán)反應(yīng)，形成嘌呤環(huán)中的嘧啶環(huán)。至此完成了IMP整個(gè)嘌呤環(huán)的合成。

IMP從頭合成消耗了大量的能量。在合成PRPP時(shí)，ATP轉(zhuǎn)換為AMP，第2，4，5和7步反應(yīng)也是通過(guò)ATP轉(zhuǎn)換為ADP驅(qū)動(dòng)的，另外由谷氨酸和氨合成谷氨酰胺也需要ATP。在第7和8步反應(yīng)中，天冬氨酸的氨基整合到AMP：Asp的氨基與IMP中的酮基縮合形成腺苷酸（基）琥珀酸。然后在腺苷酸琥珀酸裂解酶的作用下除去延胡索酸，生成AMP。p394GMP：IMP脫氫生成黃嘌呤核苷酸，再接收來(lái)自Gln的氨基生成GMP。p39515.5AMP和GMP是次黃嘌呤核苷酸的衍生物**AMP：Asp的氨基與IMP中的酮基縮合形成腺苷酸（基）琥腺嘌呤核苷酸的合成(從頭合成)的調(diào)節(jié)在腺嘌呤核苷酸的從頭合成途徑中，反饋調(diào)節(jié)是主要的調(diào)節(jié)方式。該途徑的第一步反應(yīng)，即5‘-磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成5’-磷酸核糖胺的反應(yīng)是一步關(guān)鍵性反應(yīng)。催化該反應(yīng)的5‘-磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶是一種別構(gòu)酶，這個(gè)酶的活性受其終產(chǎn)物AMP和GMP反饋抑制（見圖）。此外，AMP和GMP亦可對(duì)由IMP合成AMP和GMP的第一步反應(yīng)造成反饋抑制。腺嘌呤核苷酸的合成(從頭合成)的調(diào)節(jié)谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶PRPP合成酶▲活性形式，單體，質(zhì)量133,000；▲非活性形式，二聚體，質(zhì)量270,000。谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶PRPP合成酶▲活性形式，單體，質(zhì)PRPP是補(bǔ)救途徑中核糖-5-磷酸的供體。

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化腺嘌呤與PRPP生成AMP和PPi。

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化類似的反應(yīng)，即次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為IMP，鳥嘌呤轉(zhuǎn)換為GMP，同時(shí)生成PPi。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶對(duì)PRPP的Km值比谷氨酰胺-PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶對(duì)PRPP的Km值低，就是說(shuō)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶對(duì)PRPP的親和力大，同時(shí)該酶還具有高的kcat。這些特性使得在低濃度的PRPP條件下，補(bǔ)救途徑反應(yīng)比從頭合成途徑反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生。15.6嘌呤核苷酸可以通過(guò)補(bǔ)救途徑合成PRPP是補(bǔ)救途徑中核糖-5-磷酸的供體。15.6嘌呤核苷酸代謝課件Lesch-Nyhan綜合癥，也稱之自毀容貌癥：其特征是智力遲鈍、痙攣，表現(xiàn)出強(qiáng)制性的自殘行為，甚至自毀容貌。該病的主要的生物化學(xué)特征是排泄的尿酸量可達(dá)到正常排泄尿酸量的6倍，同時(shí)嘌呤從頭合成的速率大大增加。

Lesch-Nyhan綜合癥是由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的遺傳缺陷引起的。由于缺少次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換成IMP和GMP，而是降解到尿酸。缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的細(xì)胞含有高濃度的PRPP，通常用于次黃嘌呤和鳥嘌呤補(bǔ)救途徑的PRPP都提供給IMP的從頭合成，過(guò)量的IMP降解形成尿酸。體內(nèi)過(guò)量的尿酸就會(huì)引起Lesch－Nyhan綜合癥。Lesch-Nyhan綜合癥，也稱之自毀容貌癥：其特征是智力嘧啶核苷酸的從頭合成途徑比嘌呤從頭合成途徑簡(jiǎn)單，并且消耗的ATP少。同位素實(shí)驗(yàn)表明嘧啶環(huán)中的原子來(lái)自三個(gè)前體。C-2來(lái)自HCO3－；N-3來(lái)自谷氨酰胺的酰胺基團(tuán)；其余原子都來(lái)自天冬氨酸。

15.7嘧啶核苷酸的從頭合成途徑的最初產(chǎn)物是UMP嘧啶核苷酸的從頭合成途徑比嘌呤從頭合成途徑簡(jiǎn)單，并且消耗的A

首先合成含有嘧啶環(huán)的乳清酸，然后乳清酸再與PRPP反應(yīng)形成嘧啶核苷酸。從頭合成途徑共涉及6步反應(yīng),催化各步反應(yīng)的酶分別是：①氨甲酰磷酸合成酶，③二氫乳清酸酶,④二氫乳清酸脫氫酶,⑤乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,⑥乳清酸脫羧酶，這些酶都位于胞液中。首先合成含有嘧啶環(huán)的乳清酸，然后乳清酸再與P由UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。首先尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UMP形成UDP，然后核苷二磷酸激酶催化第二個(gè)ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UDP形成UTP，最后CTP合成酶催化來(lái)自谷氨酰胺的酰胺氮轉(zhuǎn)移至UTP的C-4，形成CTP。CTP合成酶受到反應(yīng)產(chǎn)物CTP的別構(gòu)抑制和受到GTP的別構(gòu)激活。15.8CTP是由UMP合成的見P397由UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。首先尿苷酸激酶催化ATP的

2ˊ-脫氧核糖核苷酸是DNA的構(gòu)件分子，它是通過(guò)核糖核苷酸還原生成的。在大多數(shù)生物中，脫氧還原反應(yīng)發(fā)生在核苷二磷酸水平。所有ADP、GDP、CDP和UDP四種核苷二磷酸都可以在核苷二磷酸還原酶的催化下生成相應(yīng)的脫氧核苷二磷酸dADP、dGDP、dCDP和dUDP。形成的脫氧核苷二磷酸可以在核苷二磷酸激酶的作用下磷酸化生成核苷三磷酸dATP、dGTP、dCTP和dUTP。

NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成的還原力。電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)黃素蛋白和硫氧還蛋白的傳遞。15.9脫氧核糖核苷酸是通過(guò)核糖核苷酸還原合成的2ˊ-脫氧核糖核苷酸是DNA的構(gòu)件分子，

NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成的還原力。電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)黃素蛋白和硫氧還蛋白的傳遞。NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成核苷酸代謝課件dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP轉(zhuǎn)換為dUMP，有幾條途徑，一條是在核苷單磷酸激酶的催化下，dUDP與ADP反應(yīng)生成dUMP和ATP。另一條途徑是dUDP先形成dUTP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP經(jīng)脫氨也可以形成dUMP。由dUMP轉(zhuǎn)換為dTMP的反應(yīng)是由胸苷酸合成酶催化的。反應(yīng)中，5,10-甲叉四氫葉酸提供一碳單位之后，形成二氫葉酸，二氫葉酸經(jīng)還原變成四氫葉酸，再接收絲氨酸提供的一碳單位重新形成5,10-甲叉四氫葉酸。dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUD

核苷酸的生物降解主要是嘌呤和嘧啶堿基的降解過(guò)程，嘌呤降解生成可以排泄的、有潛在毒性的化合物，而嘧啶降解將生成容易代謝的產(chǎn)物。

核苷酸的生物降解核苷酸的生物降解主要是嘌呤和嘧啶堿基的降解過(guò)

鳥類、爬行動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人）可以將嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換為尿酸排泄掉。鳥類、爬行動(dòng)物中的氨基酸代謝也可以生成尿酸，但在哺乳動(dòng)物中，過(guò)量的氮是以尿素形式排出的。鳥類和爬行動(dòng)物缺少進(jìn)一步降解尿酸的酶，而許多動(dòng)物還可以進(jìn)一步將尿酸降解為其它產(chǎn)物。

AMP和GMP經(jīng)水解除去磷酸分別形成腺苷和鳥苷，腺苷經(jīng)脫氨形成次黃嘌呤核苷，同樣AMP也可以脫氨生成IMP。IMP水解生成次黃嘌呤核苷，次黃嘌呤核苷再經(jīng)磷酸解形成次黃嘌呤。鳥苷磷酸解生成鳥嘌呤。這些磷酸解反應(yīng)都是由嘌呤-核苷磷酸化酶催化的，生成核糖1-磷酸（或脫氧核糖-1-磷酸）和堿基；但腺苷不是哺乳動(dòng)物嘌呤-核苷磷酸化酶的底物。15.10嘌呤核苷酸降解產(chǎn)生尿酸鳥類、爬行動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人）可以將嘌核苷酸代謝課件

痛風(fēng)是由于尿酸生產(chǎn)過(guò)量或尿酸排泄不充分造成堆積引起的一種疾病。血液中的尿酸鈉的溶解度很小，當(dāng)尿酸鈉濃度高時(shí)，它可在軟骨和軟組織，特別是在腎臟以及舌和關(guān)節(jié)處形成結(jié)晶（有時(shí)與尿酸一起）。在關(guān)節(jié)處的沉積會(huì)引起劇烈的疼痛。引起痛風(fēng)有幾個(gè)原因，其中包括次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性的部分缺陷，結(jié)果導(dǎo)致嘌呤回收下降，使得嘌呤分解生成更多的尿酸。痛風(fēng)也可能是由于嘌呤生物合成調(diào)控的缺陷引起的。

痛風(fēng)是由于尿酸生產(chǎn)過(guò)量或尿酸排泄不充

治療痛風(fēng)的常用藥物之一是與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)非常類似的別嘌呤醇，次黃嘌呤的N-7和C-8換個(gè)位置就變成了別嘌呤醇。在細(xì)胞內(nèi)別嘌呤醇被轉(zhuǎn)換為羥嘌呤醇，羥嘌呤醇是黃嘌呤脫氫酶的一個(gè)很強(qiáng)的抑制劑，服用別嘌呤醇可以防止非正常的高水平的尿酸的形成，因此可以防止尿酸的沉積和腎結(jié)石的形成。在用別嘌呤醇治療期間，次黃嘌呤和黃嘌呤都不會(huì)堆積，它們經(jīng)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化轉(zhuǎn)換為IMP和黃嘌呤核苷酸，然后形成AMP和GMP。次黃嘌呤和黃嘌呤的溶解度比尿酸鈉和尿酸大得多，如果它們不能通過(guò)補(bǔ)救途徑被重新利用也可經(jīng)腎臟排泄掉。治療痛風(fēng)的常用藥物之一是與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)非常類2、別嘌呤在體內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救合成，與PRPP生成別嘌呤核苷酸，使PRPP含量減少，抑制從頭合成。1、3、別嘌呤核苷酸與IMP結(jié)構(gòu)類似，通過(guò)反饋抑制PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶，也抑制從頭合成。2、別嘌呤在體內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救合成，與PRPP生成別嘌呤核苷酸，使P15.11大多數(shù)動(dòng)物可以降解尿酸15.11大多數(shù)動(dòng)物可以降解尿酸

工作的肌肉會(huì)生成氨，這個(gè)產(chǎn)氨途徑涉及嘌呤代謝中的AMP脫氨酶。AMP脫氨酶催化AMP脫氨生成IMP。在工作的肌肉中，IMP再循環(huán)重新形成AMP。這一循環(huán)途徑稱為嘌呤核苷酸循環(huán)。15.12肌肉中嘌呤核苷酸循環(huán)生成氨工作的肌肉會(huì)生成氨，這個(gè)產(chǎn)氨途徑涉及嘌呤代謝

下圖給出了三種嘧啶核苷酸降解至尿嘧啶和胸腺嘧啶過(guò)程。嘧啶核苷酸的降解是從水解生成相應(yīng)的核苷和Pi開始的，反應(yīng)是由5ˊ-核苷酸酶催化的。

CMP首先水解生成胞苷，然后胞苷經(jīng)胞苷脫氨酶催化脫氨形成尿苷。尿苷和胸苷的糖苷鍵分別經(jīng)尿苷磷酸化酶和胸苷磷酸化酶磷酸解，分別生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺嘧啶和脫氧核糖-1-磷酸。15.13嘧啶可以降解生成乙酰CoA和琥珀酰CoA下圖給出了三種嘧啶核苷酸降解至尿嘧啶和

胞嘧啶和胸腺嘧啶可以繼續(xù)降解生成中樞代謝途徑中的中間產(chǎn)物乙酰CoA和琥珀酰CoA。兩個(gè)嘧啶堿基降解的過(guò)程類似。首先嘧啶環(huán)被NADPH還原為5,6-二氫嘧啶，然后在二氫嘧啶酶的催化下嘧啶環(huán)的N-3－C-4鍵被切開，生成氨甲酰--氨基酸衍生物脲基丙酸或脲基異丁酸。這兩種氨基酸衍生物進(jìn)一步水解生成NH4＋、HCO3－、-氨基酸或-氨基異丁酸。其中-丙氨酸來(lái)自尿嘧啶，而-氨基異丁酸來(lái)自胸腺嘧啶。-丙氨酸可以轉(zhuǎn)換為乙酰CoA，而-氨基異丁酸可以轉(zhuǎn)換成琥珀酰CoA，它們都可以進(jìn)入檸檬酸循環(huán)進(jìn)一步代謝。胞嘧啶和胸腺嘧啶可以繼續(xù)降解生成中樞代謝途徑三種嘧啶核苷酸降解至尿嘧啶和胸腺嘧啶三種嘧啶核苷酸降解至尿嘧啶和胸腺嘧啶尿嘧啶和胸腺嘧啶分別降解至乙酰CoA和琥珀酰CoA尿嘧啶和胸腺嘧啶分別降解至乙酰CoA和琥珀酰CoA15核苷酸代謝15核苷酸代謝15.1核酸的降解過(guò)程15.2核苷酸生物合成需要磷酸核糖焦磷酸15.3同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)給出了嘌呤環(huán)中各個(gè)原子的來(lái)源15.4嘌呤核苷酸的從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸15.5AMP和GMP是次黃嘌呤核苷酸的衍生物15.6核苷酸可以通過(guò)補(bǔ)救途徑合成15.7嘧啶核苷酸的從頭合成途徑的最初產(chǎn)物是UMP15.8CTP是由UMP合成的15.9脫氧核糖核苷酸是通過(guò)核糖核苷酸還原合成的15.10嘌呤核苷酸降解產(chǎn)生尿酸15.11大多數(shù)動(dòng)物可以降解尿酸15.12肌肉中嘌呤核苷酸循環(huán)生成氨15.13嘧啶可以降解生成乙酰CoA和琥珀酰CoA15.1核酸的降解過(guò)程

核苷酸是生物體內(nèi)的重要物質(zhì)，起著多方面的作用：▲DNA和RNA合成的前體?！溲苌锸窃S多生物合成的活化的中間物?！鳤TP是生物系統(tǒng)最通用的能量、GTP賦予大分子例如新生肽鏈在核糖體上的移位運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力及信號(hào)偶聯(lián)蛋白的活化?！佘账崾侨N主要輔酶NAD＋、FAD＋和CoA的組分?！塑账嵋彩谴x調(diào)節(jié)物，例如cAMP、cGMP是許多激素行使調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞內(nèi)信使。

腺嘌呤核苷酸生物合成過(guò)程的闡明對(duì)于篩選抗腫瘤藥物以及選育核苷酸高產(chǎn)菌株都有指導(dǎo)意義。核苷酸代謝核苷酸是生物體內(nèi)的重要物質(zhì)，起著多方面的作用15.1核酸的降解過(guò)程核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸單酯酶）核苷磷酸化酶核酸核苷酸核苷磷酸嘌呤或嘧啶戊糖-1-磷酸參與補(bǔ)救合成磷酸戊糖途徑進(jìn)一步分解補(bǔ)救合成途徑的原料氧化成尿酸等物質(zhì)排出體外15.1核酸的降解過(guò)程核酸酶（磷酸二酯酶）核苷酸酶（磷酸核苷酸的降解

核苷酸+H2O核苷+Pi

核苷+H2O嘌呤（或嘧啶）+戊糖

（核苷水解酶主要存在于植物和微生物體內(nèi)，并且只能對(duì)核糖核苷起作用，對(duì)脫氧核糖核苷不起作用。）

核苷+H3PO4

嘌呤（或嘧啶）+1-磷酸戊糖

（核苷磷酸化酶存在廣泛）

核苷酸酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷酸酶核苷水解酶核苷磷酸化酶

核苷酸生物合成有兩條途徑：

從頭合成途徑：實(shí)際上是由簡(jiǎn)單的前體分子（如氨基酸、CO2和NH3等分子）生物合成核苷酸的雜環(huán)堿基的途徑。

補(bǔ)救途徑：是一條省能的、簡(jiǎn)單的生物合成核苷酸途徑，堿基不用從頭合成，而是直接利用細(xì)胞內(nèi)或飲食中核苷酸降解生成的完整的嘌呤和嘧啶堿基，該途徑實(shí)際上是核苷酸降解產(chǎn)物再循環(huán)，重新形成核苷酸的過(guò)程。

核苷酸生物合成有兩條途徑：

各種嘌呤類核苷酸的前體是次黃嘌呤核苷酸（IMP，或稱之肌苷酸）；而各種嘧啶核苷酸則是從尿嘧啶核苷酸（UMP）衍生出來(lái)的。

IMP是在核糖-5-磷酸的基礎(chǔ)上合成次黃嘌呤環(huán)結(jié)構(gòu)的，而UMP則是先合成尿嘧啶堿基，然后再連接5-磷酸核糖。但無(wú)論那種連接方式，使用的都是核糖-5-磷酸的活化形式5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）。PRPP是在PRPP合成酶催化下由核糖-5-磷酸和ATP合成的。15.2核苷酸生物合成需要磷酸核糖焦磷酸各種嘌呤類核苷酸的前體是次黃嘌呤核苷酸（I核糖-5-磷酸與ATP反應(yīng)，焦磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到核糖-5-磷酸的C-1，形成5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP），是-構(gòu)型。又稱磷酸核糖焦磷酸激酶Phosphoribosylpyrophosphokinase核糖-5-磷酸與ATP反應(yīng)，焦磷酸基團(tuán)從ATP轉(zhuǎn)移到核糖-5

嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源為：N-1來(lái)自天冬氨酸；C-2和C-8來(lái)自甲酸（通過(guò)10-甲酰四氫葉酸）；N-3和N-9來(lái)自谷氨酰胺的酰胺基；C-4、C-5和N-7都來(lái)自甘氨酸；C-6來(lái)自CO2。15.3同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)給出了嘌呤環(huán)中各個(gè)原子的來(lái)源嘌呤環(huán)上原子的來(lái)源為：N-1來(lái)自天冬氨酸；C15.4嘌呤核苷酸從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸（IMP）第一階段：涉及1-5步反應(yīng)，由PRPP生成氨基咪唑核苷酸（即嘌呤的咪唑環(huán)）。第二階段：6-10步反應(yīng)，由氨基咪唑核苷酸生成IMP。15.4嘌呤核苷酸從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸（IM

IMP從頭合成是在PRPP基礎(chǔ)上，依次連接：N-9，來(lái)自谷氨酰胺；C-4、C-5和N-7，來(lái)自甘氨酸；C-8，來(lái)自10-甲酰四氫葉酸；N-3，來(lái)自谷氨酰胺；C-6來(lái)自CO2；N-1，來(lái)自天冬氨酸；C-2，來(lái)自10-甲酰四氫葉酸。在第5步反應(yīng)先形成咪唑5員環(huán)，然后在第10步反應(yīng)形成嘧啶6員環(huán)。從頭合成途徑開始于PRPP的焦磷?；还劝滨０返孽０返〈姆磻?yīng)，反應(yīng)是由谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶催化的，值得注意的是，核糖的異頭構(gòu)型在親核取代過(guò)程中由α構(gòu)型轉(zhuǎn)換成了β構(gòu)型，形成的是構(gòu)型的5-磷酸核糖胺。這種β構(gòu)型一直保留在合成的嘌呤核苷酸中。然后構(gòu)型的5-磷酸核糖胺的氨基被甘氨酸酰化，在甘氨酰胺核苷酸合成酶的催化下，形成甘氨酰胺核苷酸。1IMP從頭合成是在PRPP基礎(chǔ)上，依次連

在第3步反應(yīng)中，在甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶的作用下，一個(gè)甲酰基從N10-甲酰四氫葉酸轉(zhuǎn)移到甘氨酰胺核苷酸的氨基上，形成IMP的C-8。在第4步反應(yīng)中，來(lái)自谷氨酰胺的酰胺在酰胺轉(zhuǎn)移酶的催化下，轉(zhuǎn)換成脒（R）NH－C＝NH，反應(yīng)需要ATP。該酶受到類似于谷氨酰胺的抗生素，例如重氮絲氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸的不可逆抑制。這些化合物（作為親和標(biāo)記試劑）可以與酶的巰基反應(yīng)。

IMP合成的第5步反應(yīng)是需要ATP的閉環(huán)反應(yīng)，形成一個(gè)咪唑衍生物。第6步反應(yīng)中，CO2連接到已經(jīng)變成嘌呤的C-5上，這個(gè)羧化反應(yīng)很罕見，因?yàn)榉磻?yīng)既不需要ATP，也不需要生物素。2在第3步反應(yīng)中，在甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶的作

在第7和8步反應(yīng)中，天冬氨酸的氨基整合到嘌呤環(huán)中。首先整個(gè)天冬氨酸與新進(jìn)入的羧基縮合形成一個(gè)酰胺鍵，然后在腺苷琥珀酸裂解酶的作用下除去琥珀酸，生成氨基咪唑核苷酸，反應(yīng)需要ATP。這兩步反應(yīng)使得來(lái)自天冬氨酸的一個(gè)氨基氮變成了IMP中的N-1。第9步反應(yīng)類似于第3步反應(yīng)，來(lái)自N10－甲酰四氫葉酸的甲?；D(zhuǎn)移到氨基咪唑氨甲酰核苷酸的氨基上，第10步反應(yīng)是一個(gè)閉環(huán)反應(yīng)，形成嘌呤環(huán)中的嘧啶環(huán)。至此完成了IMP整個(gè)嘌呤環(huán)的合成。

IMP從頭合成消耗了大量的能量。在合成PRPP時(shí)，ATP轉(zhuǎn)換為AMP，第2，4，5和7步反應(yīng)也是通過(guò)ATP轉(zhuǎn)換為ADP驅(qū)動(dòng)的，另外由谷氨酸和氨合成谷氨酰胺也需要ATP。在第7和8步反應(yīng)中，天冬氨酸的氨基整合到AMP：Asp的氨基與IMP中的酮基縮合形成腺苷酸（基）琥珀酸。然后在腺苷酸琥珀酸裂解酶的作用下除去延胡索酸，生成AMP。p394GMP：IMP脫氫生成黃嘌呤核苷酸，再接收來(lái)自Gln的氨基生成GMP。p39515.5AMP和GMP是次黃嘌呤核苷酸的衍生物**AMP：Asp的氨基與IMP中的酮基縮合形成腺苷酸（基）琥腺嘌呤核苷酸的合成(從頭合成)的調(diào)節(jié)在腺嘌呤核苷酸的從頭合成途徑中，反饋調(diào)節(jié)是主要的調(diào)節(jié)方式。該途徑的第一步反應(yīng)，即5‘-磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)變成5’-磷酸核糖胺的反應(yīng)是一步關(guān)鍵性反應(yīng)。催化該反應(yīng)的5‘-磷酸核糖焦磷酸轉(zhuǎn)酰胺酶是一種別構(gòu)酶，這個(gè)酶的活性受其終產(chǎn)物AMP和GMP反饋抑制（見圖）。此外，AMP和GMP亦可對(duì)由IMP合成AMP和GMP的第一步反應(yīng)造成反饋抑制。腺嘌呤核苷酸的合成(從頭合成)的調(diào)節(jié)谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶PRPP合成酶▲活性形式，單體，質(zhì)量133,000；▲非活性形式，二聚體，質(zhì)量270,000。谷氨酰胺－PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶PRPP合成酶▲活性形式，單體，質(zhì)PRPP是補(bǔ)救途徑中核糖-5-磷酸的供體。

腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化腺嘌呤與PRPP生成AMP和PPi。

次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化類似的反應(yīng)，即次黃嘌呤轉(zhuǎn)換為IMP，鳥嘌呤轉(zhuǎn)換為GMP，同時(shí)生成PPi。次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶對(duì)PRPP的Km值比谷氨酰胺-PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶對(duì)PRPP的Km值低，就是說(shuō)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶對(duì)PRPP的親和力大，同時(shí)該酶還具有高的kcat。這些特性使得在低濃度的PRPP條件下，補(bǔ)救途徑反應(yīng)比從頭合成途徑反應(yīng)優(yōu)先發(fā)生。15.6嘌呤核苷酸可以通過(guò)補(bǔ)救途徑合成PRPP是補(bǔ)救途徑中核糖-5-磷酸的供體。15.6嘌呤核苷酸代謝課件Lesch-Nyhan綜合癥，也稱之自毀容貌癥：其特征是智力遲鈍、痙攣，表現(xiàn)出強(qiáng)制性的自殘行為，甚至自毀容貌。該病的主要的生物化學(xué)特征是排泄的尿酸量可達(dá)到正常排泄尿酸量的6倍，同時(shí)嘌呤從頭合成的速率大大增加。

Lesch-Nyhan綜合癥是由于次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的遺傳缺陷引起的。由于缺少次黃嘌呤－鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性，次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換成IMP和GMP，而是降解到尿酸。缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶的細(xì)胞含有高濃度的PRPP，通常用于次黃嘌呤和鳥嘌呤補(bǔ)救途徑的PRPP都提供給IMP的從頭合成，過(guò)量的IMP降解形成尿酸。體內(nèi)過(guò)量的尿酸就會(huì)引起Lesch－Nyhan綜合癥。Lesch-Nyhan綜合癥，也稱之自毀容貌癥：其特征是智力嘧啶核苷酸的從頭合成途徑比嘌呤從頭合成途徑簡(jiǎn)單，并且消耗的ATP少。同位素實(shí)驗(yàn)表明嘧啶環(huán)中的原子來(lái)自三個(gè)前體。C-2來(lái)自HCO3－；N-3來(lái)自谷氨酰胺的酰胺基團(tuán)；其余原子都來(lái)自天冬氨酸。

15.7嘧啶核苷酸的從頭合成途徑的最初產(chǎn)物是UMP嘧啶核苷酸的從頭合成途徑比嘌呤從頭合成途徑簡(jiǎn)單，并且消耗的A

首先合成含有嘧啶環(huán)的乳清酸，然后乳清酸再與PRPP反應(yīng)形成嘧啶核苷酸。從頭合成途徑共涉及6步反應(yīng),催化各步反應(yīng)的酶分別是：①氨甲酰磷酸合成酶，③二氫乳清酸酶,④二氫乳清酸脫氫酶,⑤乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,⑥乳清酸脫羧酶，這些酶都位于胞液中。首先合成含有嘧啶環(huán)的乳清酸，然后乳清酸再與P由UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。首先尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UMP形成UDP，然后核苷二磷酸激酶催化第二個(gè)ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UDP形成UTP，最后CTP合成酶催化來(lái)自谷氨酰胺的酰胺氮轉(zhuǎn)移至UTP的C-4，形成CTP。CTP合成酶受到反應(yīng)產(chǎn)物CTP的別構(gòu)抑制和受到GTP的別構(gòu)激活。15.8CTP是由UMP合成的見P397由UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。首先尿苷酸激酶催化ATP的

2ˊ-脫氧核糖核苷酸是DNA的構(gòu)件分子，它是通過(guò)核糖核苷酸還原生成的。在大多數(shù)生物中，脫氧還原反應(yīng)發(fā)生在核苷二磷酸水平。所有ADP、GDP、CDP和UDP四種核苷二磷酸都可以在核苷二磷酸還原酶的催化下生成相應(yīng)的脫氧核苷二磷酸dADP、dGDP、dCDP和dUDP。形成的脫氧核苷二磷酸可以在核苷二磷酸激酶的作用下磷酸化生成核苷三磷酸dATP、dGTP、dCTP和dUTP。

NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成的還原力。電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)黃素蛋白和硫氧還蛋白的傳遞。15.9脫氧核糖核苷酸是通過(guò)核糖核苷酸還原合成的2ˊ-脫氧核糖核苷酸是DNA的構(gòu)件分子，

NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成的還原力。電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)黃素蛋白和硫氧還蛋白的傳遞。NADPH作為脫氧核糖核苷二磷酸合成核苷酸代謝課件dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP轉(zhuǎn)換為dUMP，有幾條途徑，一條是在核苷單磷酸激酶的催化下，dUDP與ADP反應(yīng)生成dUMP和ATP。另一條途徑是dUDP先形成dUTP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP經(jīng)脫氨也可以形成dUMP。由dUMP轉(zhuǎn)換為dTMP的反應(yīng)是由胸苷酸合成酶催化的。反應(yīng)中，5,10-甲叉四氫葉酸提供一碳單位之后，形成二氫葉酸，二氫葉酸經(jīng)還原變成四氫葉酸，再接收絲氨酸提供的一碳單位重新形成5,10-甲叉四氫葉酸。dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUD

核苷酸的生物降解主要是嘌呤和嘧啶堿基的降解過(guò)程，嘌呤降解生成可以排泄的、有潛在毒性的化合物，而嘧啶降解將生成容易代謝的產(chǎn)物。

核苷酸的生物降解核苷酸的生物降解主要是嘌呤和嘧啶堿基的降解過(guò)

鳥類、爬行動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人）可以將嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換為尿酸排泄掉。鳥類、爬行動(dòng)物中的氨基酸代謝也可以生成尿酸，但在哺乳動(dòng)物中，過(guò)量的氮是以尿素形式排出的。鳥類和爬行動(dòng)物缺少進(jìn)一步降解尿酸的酶，而許多動(dòng)物還可以進(jìn)一步將尿酸降解為其它產(chǎn)物。

AMP和GMP經(jīng)水解除去磷酸分別形成腺苷和鳥苷，腺苷經(jīng)脫氨形成次黃嘌呤核苷，同樣AMP也可以脫氨生成IMP。IMP水解生成次黃嘌呤核苷，次黃嘌呤核苷再經(jīng)磷酸解形成次黃嘌呤。鳥苷磷酸解生成鳥嘌呤。這些磷酸解反應(yīng)都是由嘌呤-核苷磷酸化酶催化的，生成核糖1-磷酸（或脫氧核糖-1-磷酸）和堿基；但腺苷不是哺乳動(dòng)物嘌呤-核苷磷酸化酶的底物。15.10嘌呤核苷酸降解產(chǎn)生尿酸鳥類、爬行動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物（包括人）可以將嘌核苷酸代謝課件