李群輝抗病毒治療的常見問題(20151227)課件

抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李群輝2015.12.27抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院1行動起來，向“零”艾滋邁進！

------合力抗艾，共擔(dān)責(zé)任，共享未來！2022年12月14日2行動起來，向“零”艾滋邁進！

2常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗單怎么知道治療是有效的怎么知道是否有耐藥性出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦目前的流行情況怎樣抗病毒治療的新進展..............................常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗單3一、流行和防控情況44一、流行和防控情況442022/12/1452022/12/12552005年以后全球活著的HIV感染者數(shù)量及HIV相關(guān)死亡662005年以后全球活著的HIV感染者數(shù)量及HIV相關(guān)死7778889中國CDC（2015.12.1）9中國CDC（2015.12.1）9二、抗病毒治療藥物的發(fā)展10二、抗病毒治療藥物的發(fā)展101011

抗病毒藥的作用位點

11抗病毒藥的作用位點1102:1112

AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,

ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPV

ABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,

TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc,Raltegravir2008EtravirineRilpivirine&Complera2011(TDF/FTC/RPV)09:2912Antiretroviral2022/12/14FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy

（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)2022/12/12FDA-ApprovedDrugsf1302:1114Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePill09:2914Abacavir+3TC(Epizcom)O

TDF+FTC

02:1115

TDF+FTC

09:29151502:1116FTC+TDF+EFVHAARTART200409:2916FTC+TDF+EFVHAART

抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑ETR我國非免費抗病毒治療藥物

（2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL02:1118我國非免費抗病毒治療藥物

（2012年）1、FTC09:18三、治療方案的不斷豐富19三、治療方案的不斷豐富1919HAARTInitiationStudiesWithResponseRates>65%02:1120BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL<50copies/mLatWeek48(%)405060708090100HAARTInitiationStudiesWith02:112109:29212102:112209:292222

DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》（2014.6）推薦方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI23DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》（2014.6）2302:112409:292424四、治療及預(yù)防領(lǐng)域的不斷發(fā)展25四、治療及預(yù)防領(lǐng)域的不斷發(fā)展2525國際治療指南

各地指南AIDS/臨床癥狀CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治療治療治療治療治療IAS-USA2013治療治療治療治療治療中國2013治療治療治療治療/EACS2013治療治療治療治療考慮WHO2013治療治療治療治療考慮26國際治療指南AIDS/臨床癥狀CD4CD4CD4CD4US我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

（何時啟動抗病毒治療）2005年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2007年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2012年：CD4+≤350治療，CD4+＞500推遲治療2014年：CD4+≤500治療，CD4+＞500沒有規(guī)定27我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

27DHHS治療方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推薦方案INSTI-BasedRegimens:?DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)?DTGplusTDF/FTC(AI)?EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)?RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:?DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions備選方案NNRTI-BasedRegimens:?EFV/TDF/FTC(BI)?RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA<100,000copies/mLandCD4cellcount>200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:?ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)?ATV/rplusTDF/FTC(BI)?(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)?DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)28DHHS治療方案更新（2015.05.08）Recom292929

整合酶抑制劑DTG研究情況

[2015-07-04]HIV:DTG的藥物試驗

1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年開發(fā)的藥物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大臨床試驗證明，每日僅需50mg的DTG是目前最強效的抗病毒藥，毒副作用輕微。2、何大一教授的三個月打一次針的gsk744藥物就是這種整合酶抑制劑的長效版。Tivicay是ViiVHealthcare的產(chǎn)品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修飾DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包裝入納米懸浮顆粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常說的DTG。3、整合酶抑制劑是目前最有效的抗病毒藥，對核苷、非核苷、蛋白酶抑制劑耐藥毒株都有效。4、正在研發(fā)當(dāng)中的DTG與利匹韋林合成制劑此藥意義極重大，是抗病毒治療藥物的一次大躍進。30

30Gilead公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)

2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富馬酸替諾福韋艾拉酚胺）：腎及骨骼的毒性比TDF更小，劑量也很低02:1131Gilead公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）131HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：取消風(fēng)險程度評估，只要評估為HIV暴露建議吃三聯(lián)藥物（而不像以前根據(jù)風(fēng)險程度不同區(qū)分是吃兩聯(lián)還是三聯(lián)），并把艾生特作為首選。2014年紐約州的最新指南除了艾生特，還推薦Dolutegravir(DTG)作為首選。檢測時間：美國全國指南建議用四代試劑檢測暴露后16周，而紐約州指南建議12周即可。中國的HIV職業(yè)暴露指南2011年后沒有更新（相對落后）32HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：32

HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC+RAL/DTG作為暴露預(yù)防的首選方案。AZT不再被推薦為首選，因為相比TDF，AZT有更多的副反應(yīng)，且在有效性上相比TDF沒有更多優(yōu)勢。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，推薦對感染源病人RNA進行檢測；(出現(xiàn)以下情況，應(yīng)進行PEP一直到HIVRNA檢測結(jié)果出來)：病人HIV初篩結(jié)果是陰性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初篩結(jié)果陽性，但確診結(jié)果不確定33HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC

中斷治療后再次治療02:1134DTG+RPV中斷治療后再次治療09:2934DTG+RPV34Note:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行為干預(yù)禁欲忠誠HIV自愿咨詢檢測CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套間斷治療（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮環(huán)切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治療即預(yù)防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013陰道殺滅劑AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前預(yù)防暴露后預(yù)防ScheckterM,2002HIV預(yù)防ARV預(yù)防35Note:PMTCT,ScreeningtransfuU.S.A模擬圖

HIV新發(fā)感染年10年預(yù)防顧客提供避孕套穩(wěn)定性伴PrEP早期ART減少性交易次數(shù)Baseline50%下降?362distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A36U.S.A模擬圖五、如何判斷治療的失??？2022年12月14日37五、如何判斷治療的失敗？2022年12月12日372022年12月14日38治療失敗治療失敗和二線藥物

時間2022年12月12日38治療失敗治療失敗和二線藥物病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗定義：未能達(dá)到抑制病毒復(fù)制并維持

HIVRNA<400拷貝/ml2022年12月14日39病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗2022年12月12日39病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全：

24周后，連續(xù)2次血漿中HIVRNA＞400拷貝病毒反彈：

病毒曾經(jīng)被完全抑制，但是目前＞400拷貝/ml持續(xù)低水平病毒血癥：

病毒載量可以檢出，但HIVRNA<1,000拷貝/ml一過性病毒血癥：光點現(xiàn)象（blips）

病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測到HIVRNA2022年12月14日40病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全：2022年12月12日402022年12月14日41病毒學(xué)失敗類型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington開始服藥開始服藥病毒未抑制就出現(xiàn)病毒學(xué)失敗最初病毒抑制然后出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時間時間2022年12月12日41病毒學(xué)失敗類型Courtesyo免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制

1、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（連續(xù)2次間隔3月以上）下降到低于治療前的基線水平

2、或降低至峰值的50%

3、或持續(xù)低于100/mm3均可考慮發(fā)生了免疫學(xué)失敗2022年12月14日42免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制2022年12月12日422022年12月14日43臨床失敗2022年12月12日43臨床失敗2022年12月14日44懷疑治療失敗需要考慮的因素藥量不足藥物相互作用吸收減少新陳代謝加強其他消化道疾病藥物的不良反應(yīng)免疫重建綜合癥2022年12月12日44懷疑治療失敗需要考慮的因素藥量不更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果2、減少服藥的片數(shù)和用藥次數(shù)，提高依從性3、減少藥物的毒、副作用，提高治療的耐受性4、避免非口服給藥5、減少或解除藥物間的相互作用6、妊娠期間治療方案的優(yōu)化7、降低治療費用2022年12月14日45更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果202六、耐藥問題六、耐藥問題46耐藥的檢測2022年12月14日471、原發(fā)性耐藥：在治療前2、繼發(fā)性耐藥：在治療后

（藥物更換時機復(fù)雜、臨床分期、CD4＋T淋巴細(xì)、HIV-VL等不能完全準(zhǔn)確評估患者是否發(fā)生耐藥，故應(yīng)爭取為患者進行耐藥檢測）3、方法：基因型、表型4、結(jié)果分析：HIV-DB系統(tǒng)（美國斯坦福大學(xué)）

S、P、L、I、H耐藥的檢測2022年12月12日471、原發(fā)性耐藥：在治療前藥物類別基因屏障（GB）*無增強劑的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制劑1有增強劑的PI3–8

藥物（類別）的基因屏障*Generalestimationofapproveddrugs,November20062022年12月14日48藥物類別基因屏障（GB）*無增強劑的PI1NNRTI1NRTNRTI標(biāo)志性突變49位點

藥物41,67,70,210,215,219ZDV41,67,70,210,215,219d4T

3TCFTCTDFM184VK65RL74VDDI

ABC2022年12月14日49NRTI標(biāo)志性突變49位點藥物41,67,70,250TAMs：

（Stavudine、Zidovudine）

41L,33.5%67N,24.9%70R,22.6%210W,19.1%215Y,34.7%219Q/E,15.1%

NRTI治療病人出現(xiàn)突變基因頻率(Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022年12月14日5050TAMs：

（Stavudine、Zidovudi51Multi-nRTI

Resistance:

151ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTI

Resistance:

69Insertion

ComplexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK21521969插入和Q151M,TAMs復(fù)合體Multi-nRTI

Resistance

(TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219JohnsonAetal.

2005

TAMs69iSS,Q151M41,67,70,210,215,219,and44,118PlusM184V=wholeclassresistanceTAMs2022年12月14日5151Multi-nRTI

Resistance:

151NNRTIs耐藥突變136-18952V106MK103NY181CIY188LK101EG190SN

V

P

ＥＦＶ2022年12月14日52NNRTIs耐藥突變136-18952V106MK10353YCI181KCINY103181WildtypeKN103NKLI100103NVPor或EFVEFVTMC125287TMC125287TMC125287耐藥性增加K103NK103NK103NY181CY181CNNRTIs耐藥突變136-1892022年12月14日5353YCI181KCINY103181WildtypeK2022年12月14日54

更換治療方案考慮因素2022年12月12日54更換治療方案考慮因素二線藥物的治療方案耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變?nèi)岳^續(xù)使用3TC僅有NNRTIs突變，未發(fā)生任何NRTIs突變可以僅將NNRTI替換為LPV/r如發(fā)生NRTIs高度耐藥，可能對TDF不敏感仍可更換為TDF2022年12月14日55

（有耐藥檢測結(jié)果時）二線藥物的治療方案耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變2022年12月14日56國家免費二線治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）成人一線治療方案成人二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r兒童一線治療方案兒童二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVABC+3TC+NVP/EFVABC+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r2022年12月12日56國家免費二線治療方案

（沒有耐藥檢

二線藥物的治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）

經(jīng)驗推薦方案：2022年12月14日57

目標(biāo)人群

原來方案

二線方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二線方案選擇同上HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r

二線藥物的治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）七、如何看檢測的化驗單七、如何看檢測的化驗單581、三大常規(guī)（血、尿、便）2、T-細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒載量（<40c/ml、<50c/ml、TND）4、肝、腎功能5、血脂、血糖6、其他病原檢測（HBV、HCV、TP）7、B超、X-胸片、心電圖、CT、骨密度等8、其他檢測（CMV、EBV、弓形蟲、隱球菌等）1、三大常規(guī)（血、尿、便）59八、藥物的不良反應(yīng)及處理八、藥物的不良反應(yīng)及處理60李群輝抗病毒治療的常見問題(20151227)課件61嚴(yán)重的不良反應(yīng)1、神經(jīng)病變2、抑郁、精神異常3、胰腺炎4、脂肪代謝異常5、乳酸酸中毒6、嚴(yán)重貧血7、嚴(yán)重皮疹8、嚴(yán)重肝毒性9、超敏反應(yīng)2022/12/14嚴(yán)重的不良反應(yīng)1、神經(jīng)病變2022/12/1262發(fā)生的時間2022/12/1463發(fā)生的時間2022/12/126363風(fēng)險短期和長期的毒副作用效益

提高生存率減少臨床癥狀提高生活質(zhì)量降低機會感染ART（風(fēng)險/效益）并存風(fēng)險效益

提高生存率ART（風(fēng)險/效益）并存64嚴(yán)重程度2022/12/1465嚴(yán)重程度2022/12/126565不良反應(yīng)與更換的藥物原使用藥物毒副反應(yīng)更換藥物d4T乳酸酸中毒、周圍N炎、胰腺炎、脂肪重新分布TDF（ABC兒童）停藥AZT乳酸酸中毒、頭疼惡心、骨髓抑制、肌?。╩CKP升高）、灰指甲TDF（ABC兒童）停藥3TC乳酸酸中毒（極少見）TDF腎功能不全、惡心頭疼、骨質(zhì)疏松、乳酸酸中毒（極少見）AZT、ABC停藥ABC超敏反應(yīng)、乳酸酸中毒AZT停藥NVP嚴(yán)重過敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹(3級以上皮疹)肝炎(3-4級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染)停藥后恢復(fù)，再次啟動HAART可以選用EFV、克力芝EFV嚴(yán)重過敏反應(yīng)嚴(yán)重皮疹(3級以上皮疹)肝炎(3-4級肝功能受損，除外合并肝炎病毒感染)持續(xù)而嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性停藥后恢復(fù)，再次啟動HAART可以選用克力芝LPV/r惡心嘔吐、腹瀉、高脂血癥、脂肪異常分布、轉(zhuǎn)氨酶升高、血友病出血率增加EFV、NVP、（RAL）2022年12月14日66不良反應(yīng)與更換的藥物原使用藥物毒副反應(yīng)更換藥物d4T乳酸酸2022年12月14日67一線藥物常見的不良反應(yīng)與藥物更換AZT持續(xù)胃腸道反應(yīng)或嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性(僅用于Hb>90g/L)

d4T神經(jīng)障礙或胰腺炎脂肪萎縮(可致不可逆不良反應(yīng),作為AZT備用)NVP嚴(yán)重肝毒性嚴(yán)重皮疹（避免與利福平合用)EFV持續(xù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(癲癇/嚴(yán)重精神疾病及懷孕前3個月禁用)TDF或d4TTDF或AZTEFV或LPV/rNVP或LVP/r更換為2010后淘汰

2010年前ABC超敏反應(yīng)2022年12月12日67一線藥物常見的不良反應(yīng)與藥物更換2022年12月14日68

依從性差導(dǎo)致更換治療方案

不依從導(dǎo)致治療失敗

更換抗病毒治療方案

必須先解決依從性問題2022年12月12日68依從性差導(dǎo)致更換治療方案8164502560255075100>95%90%-95%80%-90%70%-80%<70%病毒載量<200的病人的百分?jǐn)?shù)較好1Paterson.AnnInternMed2000;133:21.依從性與治療成功的關(guān)系2015年12月24日必須保證有良好的依從性才能確保治療的成功（>95%）8164502560255075100>95%90%-95%692022年12月14日70

藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致更換治療方案2022年12月12日70藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致更換治療方案2022年12月14日71來自國家免費治療數(shù)據(jù)庫2010年肝功能異常皮疹惡心嘔吐骨髓抑制外周神經(jīng)炎導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)發(fā)生率(%)肝功能異常是停藥的主要不良反應(yīng)2022年12月12日71來自國家免費治療數(shù)據(jù)庫2010年肝2022年12月14日72嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致退出治療一般原則：同時停止半衰期不同：半衰期長的藥物提前停止EFV2022年12月12日72嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致退出治療半衰期2022年12月14日73

（懷孕、治療結(jié)核）導(dǎo)致更換

治療方案2022年12月12日73

（懷孕、治療結(jié)核）導(dǎo)致更換

治療2022年12月14日74藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率

與方案改變相關(guān)的特定不良反應(yīng)05101520253035腎臟問題惡心或嘔吐貧血脂肪代謝障礙腹痛不適或疲勞周圍神經(jīng)病變CNS影響或失眠異常LFTs不耐性皮疹過敏反應(yīng)腹瀉糖尿病或葡萄糖升高脂質(zhì)異常頭痛肌炎淀粉酶升高乳酸酸中毒頻率LFT=肝功能檢查；CNS=中樞神經(jīng)系統(tǒng)LodwickR,etal.,AIDS2008;22:1039–462022年12月12日74藥物的不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率2022/12/1475Thankyou!2015.12.1主題：行動起來，向“零”艾滋邁進！----------合力抗艾、共擔(dān)責(zé)任、共享未來！28th2022/12/1275Thankyo75互動-question?1、有哪些藥物2、確診后何時治療3、治療出現(xiàn)不良反應(yīng)如何處理4、如何判斷治療有效、耐藥5、目前治療的進展6、如何正確理解早期治療問題7、什么情況下會出現(xiàn)機會性感染8、能活多久9、能結(jié)婚生子嗎10、能治愈嗎11、有疫苗嗎12、預(yù)防問題13、依從性

……………76互動-question?1、有哪些藥物76抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院李群輝2015.12.27抗病毒治療的常見問題首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院77行動起來，向“零”艾滋邁進！

------合力抗艾，共擔(dān)責(zé)任，共享未來！2022年12月14日78行動起來，向“零”艾滋邁進！

78常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗單怎么知道治療是有效的怎么知道是否有耐藥性出現(xiàn)不良反應(yīng)怎么辦目前的流行情況怎樣抗病毒治療的新進展..............................常見問題怎么看隨診復(fù)查化驗單79一、流行和防控情況8080一、流行和防控情況442022/12/14812022/12/125812005年以后全球活著的HIV感染者數(shù)量及HIV相關(guān)死亡82822005年以后全球活著的HIV感染者數(shù)量及HIV相關(guān)死837838488485中國CDC（2015.12.1）9中國CDC（2015.12.1）85二、抗病毒治療藥物的發(fā)展86二、抗病毒治療藥物的發(fā)展108687

抗病毒藥的作用位點

11抗病毒藥的作用位點8702:1188

AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,

ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPV

ABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,

TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820002001200220032005200420062007Maraviroc,Raltegravir2008EtravirineRilpivirine&Complera2011(TDF/FTC/RPV)09:2912Antiretroviral2022/12/14FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy

（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)2022/12/12FDA-ApprovedDrugsf8902:1190Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePill09:2914Abacavir+3TC(Epizcom)O

TDF+FTC

02:1191

TDF+FTC

09:29159102:1192FTC+TDF+EFVHAARTART200409:2916FTC+TDF+EFVHAART

抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG93抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑ETR我國非免費抗病毒治療藥物

（2012年）1、FTC2、ETV3、RPV4、ATV5、DRV6、T-207、MVC8、RAL02:1194我國非免費抗病毒治療藥物

（2012年）1、FTC09:94三、治療方案的不斷豐富95三、治療方案的不斷豐富1995HAARTInitiationStudiesWithResponseRates>65%02:1196BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL<50copies/mLatWeek48(%)405060708090100HAARTInitiationStudiesWith02:119709:29219702:119809:292298

DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》（2014.6）推薦方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI99DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》（2014.6）9902:1110009:2924100四、治療及預(yù)防領(lǐng)域的不斷發(fā)展101四、治療及預(yù)防領(lǐng)域的不斷發(fā)展25101國際治療指南

各地指南AIDS/臨床癥狀CD4<200CD4200-350CD4350-500CD4>500USDHHS2013治療治療治療治療治療IAS-USA2013治療治療治療治療治療中國2013治療治療治療治療/EACS2013治療治療治療治療考慮WHO2013治療治療治療治療考慮102國際治療指南AIDS/臨床癥狀CD4CD4CD4CD4US我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

（何時啟動抗病毒治療）2005年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2007年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2012年：CD4+≤350治療，CD4+＞500推遲治療2014年：CD4+≤500治療，CD4+＞500沒有規(guī)定103我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

103DHHS治療方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推薦方案INSTI-BasedRegimens:?DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)?DTGplusTDF/FTC(AI)?EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)?RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:?DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions備選方案NNRTI-BasedRegimens:?EFV/TDF/FTC(BI)?RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA<100,000copies/mLandCD4cellcount>200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:?ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)?ATV/rplusTDF/FTC(BI)?(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)?DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)104DHHS治療方案更新（2015.05.08）Recom10529105

整合酶抑制劑DTG研究情況

[2015-07-04]HIV:DTG的藥物試驗

1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年開發(fā)的藥物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大臨床試驗證明，每日僅需50mg的DTG是目前最強效的抗病毒藥，毒副作用輕微。2、何大一教授的三個月打一次針的gsk744藥物就是這種整合酶抑制劑的長效版。Tivicay是ViiVHealthcare的產(chǎn)品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修飾DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包裝入納米懸浮顆粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常說的DTG。3、整合酶抑制劑是目前最有效的抗病毒藥，對核苷、非核苷、蛋白酶抑制劑耐藥毒株都有效。4、正在研發(fā)當(dāng)中的DTG與利匹韋林合成制劑此藥意義極重大，是抗病毒治療藥物的一次大躍進。106

106Gilead公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)

2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富馬酸替諾福韋艾拉酚胺）：腎及骨骼的毒性比TDF更小，劑量也很低02:11107Gilead公司研發(fā)歐美批準(zhǔn)的四合一新藥（2015.11）1107HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：取消風(fēng)險程度評估，只要評估為HIV暴露建議吃三聯(lián)藥物（而不像以前根據(jù)風(fēng)險程度不同區(qū)分是吃兩聯(lián)還是三聯(lián)），并把艾生特作為首選。2014年紐約州的最新指南除了艾生特，還推薦Dolutegravir(DTG)作為首選。檢測時間：美國全國指南建議用四代試劑檢測暴露后16周，而紐約州指南建議12周即可。中國的HIV職業(yè)暴露指南2011年后沒有更新（相對落后）108HIV職業(yè)暴露的預(yù)防預(yù)防方案：32

HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC+RAL/DTG作為暴露預(yù)防的首選方案。AZT不再被推薦為首選，因為相比TDF，AZT有更多的副反應(yīng)，且在有效性上相比TDF沒有更多優(yōu)勢。當(dāng)出現(xiàn)以下情況，推薦對感染源病人RNA進行檢測；(出現(xiàn)以下情況，應(yīng)進行PEP一直到HIVRNA檢測結(jié)果出來)：病人HIV初篩結(jié)果是陰性的，但出于前6周的窗口期病人HIV初篩結(jié)果陽性，但確診結(jié)果不確定109HIV職業(yè)暴露指南更新（2014.10）推薦TDF+FTC

中斷治療后再次治療02:11110DTG+RPV中斷治療后再次治療09:2934DTG+RPV110Note:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行為干預(yù)禁欲忠誠HIV自愿咨詢檢測CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套間斷治療（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮環(huán)切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治療即預(yù)防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013陰道殺滅劑AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前預(yù)防暴露后預(yù)防ScheckterM,2002HIV預(yù)防ARV預(yù)防111Note:PMTCT,ScreeningtransfuU.S.A模擬圖

HIV新發(fā)感染年10年預(yù)防顧客提供避孕套穩(wěn)定性伴PrEP早期ART減少性交易次數(shù)Baseline50%下降?1122distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A112U.S.A模擬圖五、如何判斷治療的失??？2022年12月14日113五、如何判斷治療的失?。?022年12月12日372022年12月14日114治療失敗治療失敗和二線藥物

時間2022年12月12日38治療失敗治療失敗和二線藥物病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗定義：未能達(dá)到抑制病毒復(fù)制并維持

HIVRNA<400拷貝/ml2022年12月14日115病毒學(xué)失敗最早出現(xiàn)的是病毒學(xué)失敗2022年12月12日39病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全：

24周后，連續(xù)2次血漿中HIVRNA＞400拷貝病毒反彈：

病毒曾經(jīng)被完全抑制，但是目前＞400拷貝/ml持續(xù)低水平病毒血癥：

病毒載量可以檢出，但HIVRNA<1,000拷貝/ml一過性病毒血癥：光點現(xiàn)象（blips）

病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測到HIVRNA2022年12月14日116病毒學(xué)失敗病毒抑制不完全：2022年12月12日402022年12月14日117病毒學(xué)失敗類型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington開始服藥開始服藥病毒未抑制就出現(xiàn)病毒學(xué)失敗最初病毒抑制然后出現(xiàn)病毒學(xué)失敗時間時間2022年12月12日41病毒學(xué)失敗類型Courtesyo免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制

1、CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)（連續(xù)2次間隔3月以上）下降到低于治療前的基線水平

2、或降低至峰值的50%

3、或持續(xù)低于100/mm3均可考慮發(fā)生了免疫學(xué)失敗2022年12月14日118免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制2022年12月12日422022年12月14日119臨床失敗2022年12月12日43臨床失敗2022年12月14日120懷疑治療失敗需要考慮的因素藥量不足藥物相互作用吸收減少新陳代謝加強其他消化道疾病藥物的不良反應(yīng)免疫重建綜合癥2022年12月12日44懷疑治療失敗需要考慮的因素藥量不更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果2、減少服藥的片數(shù)和用藥次數(shù)，提高依從性3、減少藥物的毒、副作用，提高治療的耐受性4、避免非口服給藥5、減少或解除藥物間的相互作用6、妊娠期間治療方案的優(yōu)化7、降低治療費用2022年12月14日121更換抗病毒治療方案應(yīng)遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果202六、耐藥問題六、耐藥問題122耐藥的檢測2022年12月14日1231、原發(fā)性耐藥：在治療前2、繼發(fā)性耐藥：在治療后

（藥物更換時機復(fù)雜、臨床分期、CD4＋T淋巴細(xì)、HIV-VL等不能完全準(zhǔn)確評估患者是否發(fā)生耐藥，故應(yīng)爭取為患者進行耐藥檢測）3、方法：基因型、表型4、結(jié)果分析：HIV-DB系統(tǒng)（美國斯坦福大學(xué)）

S、P、L、I、H耐藥的檢測2022年12月12日471、原發(fā)性耐藥：在治療前藥物類別基因屏障（GB）*無增強劑的PI1NNRTI1NRTI1融合酶抑制劑1有增強劑的PI3–8

藥物（類別）的基因屏障*Generalestimationofapproveddrugs,November20062022年12月14日124藥物類別基因屏障（GB）*無增強劑的PI1NNRTI1NRTNRTI標(biāo)志性突變125位點

藥物41,67,70,210,215,219ZDV41,67,70,210,215,219d4T

3TCFTCTDFM184VK65RL74VDDI

ABC2022年12月14日125NRTI標(biāo)志性突變49位點藥物41,67,70,2126TAMs：

（Stavudine、Zidovudine）

41L,33.5%67N,24.9%70R,22.6%210W,19.1%215Y,34.7%219Q/E,15.1%

NRTI治療病人出現(xiàn)突變基因頻率(Rhee)AZTLW210TYF215KQE219ML41DN67KR70416770210215219d4TM41LD67NK70RK210WT215YMK219Q/E2022年12月14日12650TAMs：

（Stavudine、Zidovudi127Multi-nRTI

Resistance:

151ComplexAV62VI75FL77YF116MQ151Multi-nRTI

Resistance:

69Insertion

ComplexInsertRK6970AV62ML41LW210YFQETK21521969插入和Q151M,TAMs復(fù)合體Multi-nRTI

Resistance

(TAMs)ML41DRNK6770LW210YFQETK215219JohnsonAetal.

2005

TAMs69iSS,Q151M41,67,70,210,215,219,and44,118PlusM184V=wholeclassresistanceTAMs2022年12月14日12751Multi-nRTI

Resistance:

151NNRTIs耐藥突變136-189128V106MK103NY181CIY188LK101EG190SN

V

P

ＥＦＶ2022年12月14日128NNRTIs耐藥突變136-18952V106MK103129YCI181KCINY103181WildtypeKN103NKLI100103NVPor或EFVEFVTMC125287TMC125287TMC125287耐藥性增加K103NK103NK103NY181CY181CNNRTIs耐藥突變136-1892022年12月14日12953YCI181KCINY103181WildtypeK2022年12月14日130

更換治療方案考慮因素2022年12月12日54更換治療方案考慮因素二線藥物的治療方案耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變?nèi)岳^續(xù)使用3TC僅有NNRTIs突變，未發(fā)生任何NRTIs突變可以僅將NNRTI替換為LPV/r如發(fā)生NRTIs高度耐藥，可能對TDF不敏感仍可更換為TDF2022年12月14日131

（有耐藥檢測結(jié)果時）二線藥物的治療方案耐藥突變特點藥物選擇發(fā)生M184V位點突變2022年12月14日132國家免費二線治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）成人一線治療方案成人二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r兒童一線治療方案兒童二線治療方案d4T/AZT+3TC+NVP/EFVABC+3TC+NVP/EFVABC+3TC+LPV/rAZT+3TC+LPV/r2022年12月12日56國家免費二線治療方案

（沒有耐藥檢

二線藥物的治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）

經(jīng)驗推薦方案：2022年12月14日133

目標(biāo)人群

原來方案

二線方案成人/青少年AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB使用包含利福布汀避免使用含有利福平二線方案選擇同上HIV/HBV/HCVTDF+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rAZT/D4T+3TC+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/r

二線藥物的治療方案

（沒有耐藥檢測結(jié)果時）七、如何看檢測的化驗單七、如何看檢測的化驗單1341、三大常規(guī)（血、尿、便）2、T-細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)3、病毒載量（<40c/ml、<50c/ml、TND）4、肝、腎功能5、血脂、血糖6、其他病原檢測（HBV、HCV、TP）7、B超、X-胸片、心電圖、