兒童特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

兒童特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥1例6年診治隨訪并文獻(xiàn)復(fù)胡洋帆;王玥;馬翠;李春懷【期刊名稱】《中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)》【年(卷)，期】2016(020)006【總頁(yè)數(shù)】3頁(yè)(P1026-1028)【作者】胡洋帆;王玥;馬翠;李春懷【作者單位】吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院兒童血液科，吉林長(zhǎng)春130021;吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院兒童血液科，吉林長(zhǎng)春130021;吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院兒童血液科，吉林長(zhǎng)春130021;吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院兒童血液科，吉林長(zhǎng)春130021【正文語(yǔ)種】中文患兒，男，11歲，反復(fù)手足疼痛、皮疹、腹痛、腹瀉伴頸部淋巴結(jié)腫大6年，病初查體：一般狀態(tài)好，手指屈側(cè)可見散在紅色粟粒大小斑丘疹，左大腳趾處可見一丘疹，指趾末端針刺樣疼痛，夜間疼痛為著，白天正常，無(wú)瘙癢；頸部可觸及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，較大者約1.5cmx1.0cm,無(wú)紅腫、無(wú)粘連及觸痛，活動(dòng)度可；雙肺、心臟查體無(wú)異常，腹部平軟，肝脾無(wú)腫大，神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常?；?yàn)血常規(guī)提示W(wǎng)BC35x109/L,EO#26.24x109/L,RBC4.36x1012/L,HGB121g/L,PLT320X109/L。C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)正常。EB病毒IgM抗體陽(yáng)性。便常規(guī)未見寄生蟲。血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示嗜酸性粒細(xì)胞74%。腹部超聲提示腹腔少量積液，下腹部暗區(qū)最大深度13mm；腹腔可探及淋巴結(jié)，較大為17mmx6mm。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示：骨髓有核細(xì)胞增生活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占71.5%，嗜酸性粒細(xì)胞比例增多，占47.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細(xì)胞易見；余下細(xì)胞系基本正常。骨髓活檢示嗜酸性粒細(xì)胞比例增高。皮膚活檢提示：角化過度，棘層增厚、真皮淺中層血管周圍少許淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷為嗜酸細(xì)胞增多癥，給予阿奇霉素、更昔洛韋抗感染治療后皮疹較前減輕，血常規(guī)WBC18.6x109/L,EO#11.14x109/L,RBC4.14x1012/L,HGB114g/L,PLT300x109/L。此后口服中藥（具體不詳）治療后皮疹消退，嗜酸性粒細(xì)胞仍高于正常。2010年1月13日到北京某醫(yī)院，反復(fù)大便寄生蟲感染篩查陰性。頸部淋巴結(jié)活檢提示朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥不除外。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查示粒系增生伴有嗜酸性粒細(xì)胞比例顯著增高。免疫分型示：髓系幼稚細(xì)胞占有核細(xì)胞比例0.68%，未見明顯異常表達(dá)；嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增高；淋巴細(xì)胞比例正常，未見異常細(xì)胞克隆°FIP1L1/PDGFRa融合基因陰性。全身骨掃描未見異常。診斷考慮特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，給予口服潑尼松35mg/d治療，患兒嗜酸性粒細(xì)胞逐漸降至正常，腹水消失，頸部包塊較前明顯縮小，1個(gè)月后潑尼松逐漸減量至5mg/天，外周血嗜酸性粒細(xì)胞再次升高，將潑尼松加至35mg/d，患兒嗜酸性粒細(xì)胞又逐漸降至正常，之后激素緩慢減量并用10mg/d維持治療，此后3年偶有呼吸道感染、泌尿系感染，在感染期間嗜酸性粒細(xì)胞水平略高于正常，感染控制后恢復(fù)至正常水平。2013年7月因〃腹痛4天，嘔吐3天，腹瀉、發(fā)熱2天，嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高〃再次就診。查體：頸部可觸及多個(gè)花生米大小淋巴結(jié)，雙側(cè)腋下及腹股溝區(qū)可見紅色風(fēng)團(tuán)樣皮疹，大小不等，部分融合成片，皮疹突出于皮膚表面，壓之不褪色，心肺查體未見明顯異常，腹部膨隆，劍突下及右下腹壓痛明顯，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，腸鳴音活躍。血常規(guī)示W(wǎng)BC31.96x109/L,EO#10.84x109/L,HGB142g/L,PLT271x109/L。復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占64.5%，嗜酸性粒細(xì)胞比例增多，占29.5%，嗜酸顆粒粗大，中晚階段嗜酸性粒細(xì)胞易見；余細(xì)胞系基本正常。淋巴細(xì)胞亞群TBNK基本正常。風(fēng)濕三項(xiàng)、ANA系列、免疫五項(xiàng)均正常。腹部彩超示左上腹空腸管壁炎性水腫；大網(wǎng)膜下部炎癥；腹腔積液；膀胱側(cè)壁及頂部明顯增厚。全腹CT提示：①橫結(jié)腸、降結(jié)腸炎性可能性大；腹水；腹腔內(nèi)及腹膜后淋巴結(jié)略腫大。24h動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心動(dòng)過緩，不齊，偶發(fā)一次房早，心率快時(shí)可見H、B、avF、V4-V6導(dǎo)聯(lián)ST段壓低。心臟彩超未見異常。診斷特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、心律失常、竇性心動(dòng)過緩，嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎，予以頭孢米諾抗感染、蘭索拉唑保護(hù)胃黏膜、小劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉2mg/kg靜脈滴注1周，發(fā)熱、嘔吐及腹痛緩解，頸部腫大淋巴結(jié)縮小，皮疹消退，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞降至正常，潑尼松逐漸緩慢減量至15mg/d維持用藥。2013年9月患兒血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞再次升高，伴有腹痛、腹瀉及指端疼痛，血常規(guī)示W(wǎng)BC12.40X109/L,EO#1.80x109/L,HGB129g/L,PLT336x109/L,復(fù)查24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖示：竇性心律，部分時(shí)間H、B、aVF、V4-V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置。心臟彩超未見異常。腹部彩超未見腸壁水腫；膀胱壁局限性增厚。治療上予以磷酸肌酸鈉營(yíng)養(yǎng)心肌、潑尼松口服劑量加至25mg/d，腹瀉恢復(fù)，腹痛好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)正常，監(jiān)測(cè)血壓最高139/80mmHg，考慮與長(zhǎng)期口服激素相關(guān)，同時(shí)口服卡托普利降血壓治療，潑尼松調(diào)整為15mg/d維持治療，血壓恢復(fù)正常后?？ㄍ衅绽?。2014年3月在口服潑尼松10mg/d的基礎(chǔ)上聯(lián)合肌注干擾素2個(gè)月，初始劑量為每周1次每次100萬(wàn)單位，后增加至每周3次每次300萬(wàn)單位，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞控制不理想，仍有間斷腹痛、腹瀉癥狀。2014年5月復(fù)查血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞最高8.39x109/L,再次復(fù)查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)示骨髓有核細(xì)胞增生活躍。粒細(xì)胞系：增生活躍，占77.5%，嗜酸細(xì)胞比例明顯增多，形態(tài)無(wú)明顯改變；余細(xì)胞系基本正常。骨髓活檢：骨髓有核細(xì)胞增生活躍，粒紅兩系比例大致正常，巨核細(xì)胞分布減低，未見異常細(xì)胞。免疫分型：R3占30.77%，為嗜酸性粒細(xì)胞，比例明顯增高，可見0.89%的正常B祖細(xì)胞，髓系幼稚細(xì)胞比例不高°FIP1L1/PDGFRa融合基因陰性。FISH檢查：未檢測(cè)到PDGFRP基因異常。骨髓染色體分型：46,XY,inv(9)(p11q12)。腹部檢查方面，腹部CT提示膽囊炎不除外；膀胱壁不均勻增厚；盆腔少量積液；十二指腸水平段、中上腹部小腸改變，以左側(cè)腹為著，炎性不除外；腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)。無(wú)痛胃鏡檢查示胃竇幽門前區(qū)可見多處片狀充血，送檢病理粘膜慢性炎癥、水腫、胃小凹增生、并見腸上皮化生。考慮特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥復(fù)發(fā)，嗜酸性粒細(xì)胞性腸炎。鑒于患兒長(zhǎng)期應(yīng)用激素，生長(zhǎng)發(fā)育較同齡人落后，將激素口服量減為10mg/d，同時(shí)予以抗感染及保護(hù)胃粘膜對(duì)癥治療，腹痛好轉(zhuǎn)，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞逐漸下降，出院時(shí)血常規(guī)示W(wǎng)BC12.48x109/L,EO#3.90x109/L,HGB122g/L,PLT351X109/L,出院后激素逐漸上調(diào)為15mg/d，但血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞控制不佳，治療上予以激素聯(lián)合長(zhǎng)春新堿(VP)方案治療，潑尼松35mg/d分次口服，并同時(shí)予以長(zhǎng)春新堿1.75mg/周/靜脈滴注，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值降至正常，出院時(shí)血常規(guī)WBC12.84x109/L,EO#0.01x109/L,HGB141g/L,PLT438x109/L,潑尼松35mg/d分次口服2周后減為20mg/d分次口服，后逐漸減量至最小維持劑量5mg/d口服，長(zhǎng)春新堿1次/周，靜點(diǎn)4周，后改為每月靜點(diǎn)1次，連用2個(gè)月，期間激素減量過程中嗜酸性粒細(xì)胞又再次升高，停用VP方案，改為伊馬替尼口服治療3個(gè)月，效果不佳而停用，建議干細(xì)胞移植治療。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(HES)最早在1968年由Hardy和Anderson提出，是一種罕見的伴或不伴多組織器官損害的高嗜酸性粒細(xì)胞血癥。既往診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)高于1.5X109/L持續(xù)6個(gè)月以上；(2)無(wú)寄生蟲感染、過敏、血管炎及腫瘤等弓I起嗜酸性粒細(xì)胞增多的常見原因；(3)有多系統(tǒng)、多臟器受累的證據(jù)。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步及患者治療所需，在2010年血液病研討會(huì)的工作總結(jié)報(bào)告中對(duì)HES的診斷做了進(jìn)一步的修改，其中的不同在于以下幾點(diǎn)[1]:①對(duì)于明確存在嗜酸性粒細(xì)胞組織及器官侵潤(rùn)造成器官功能障礙的，其外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值無(wú)需絕對(duì)高于1.5X109/L。②HES診斷須包括外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，但不必持續(xù)6個(gè)月，事實(shí)上，對(duì)于那些存在器官損害傾向的病人需及早予以治療，防止不可逆的器官損害。③在新的標(biāo)準(zhǔn)中，HES的患者可不存在相關(guān)組織及器官損傷，表現(xiàn)為無(wú)癥狀性外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高，但這類患者的預(yù)后是否會(huì)出現(xiàn)器官損傷是不確定的，需積極隨訪。病因?qū)W上，目前已明確的發(fā)病機(jī)制主要為兩方面，其一是由于淋巴細(xì)胞過度表達(dá)細(xì)胞因子導(dǎo)致反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多(L-HES),其伴有CD3-、CD4+T細(xì)胞亞群的異常增殖[2],致使細(xì)胞因子如IL-5、IL-4、IL-3過度分泌，從而導(dǎo)致反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多，該類患者占30%-40%，常見于女性，—般病程較短，具有良好預(yù)后；其二是由于骨髓異?？寺≡鲋乘碌氖人嵝粤＜?xì)胞增多(M-HES)[3],該類患者占10%-20%，其造血干祖細(xì)胞基因表達(dá)異常(如染色體異常、基因片段融合、基因重排等)，最常見的基因表達(dá)異常為FIP1L1-PDGFRa的融合基因和PDGFRB基因重排[4],導(dǎo)致生長(zhǎng)因子相關(guān)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)性活化，該酶增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力，而內(nèi)皮細(xì)胞可釋放出多種酶(如緩激肽酶、溶酶體酶、組織胺等)及其他有毒物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張、水腫及組織損害[5],導(dǎo)致該病發(fā)生。該類部分患者與急慢性髓系白血病往往難以鑒別，2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)修訂的淋巴和造血組織腫瘤分類中新增了〃嗜酸性粒細(xì)胞增多伴PDGFRa,PDGFRB或FGFRI異常的髓系或淋系腫瘤”這一組疾病類型[6]。盡管如此，仍有超過50%的患者病因不明，定義為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(I-HES)。本文報(bào)道的患兒起病隱匿，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，夕卜周血嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，并先后出現(xiàn)皮膚、胃腸道、心血管等不同臟器損害癥狀，結(jié)合寄生蟲檢測(cè)、自身抗體測(cè)定、ESR、CRP等檢查結(jié)果，可排除寄生蟲感染、過敏等繼發(fā)因素，HES診斷明確，分型上，該患兒多次骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)胞比例異常增高，未見原始及幼稚細(xì)胞，骨髓活檢未見纖維化及造血功能受限，亦未檢測(cè)出FIP1L1-PDGFRa/PDGFRp等基因異常，克隆性因素基本排除，同時(shí)流式細(xì)胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)異常增殖的CD3-、CD4+T細(xì)胞，無(wú)淋巴細(xì)胞過度表達(dá)證據(jù)，綜上，考慮該患者為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥。除了顯著而持續(xù)性血或骨髓嗜酸性粒細(xì)胞增高外，早期HES患者可出現(xiàn)非特異性癥狀，如發(fā)熱、消瘦、疼痛、多汗等全身不適，隨著疾病病程進(jìn)展，HES可累及皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，造成不同程度的臟器損害。其中皮膚癥狀較常見，可表現(xiàn)為瘙癢，丘疹、斑疹甚至是蕁麻疹等，累及呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)為咳嗽、咳痰及呼吸困難，肺泡侵潤(rùn)和小結(jié)節(jié)的肺侵潤(rùn)均可以出現(xiàn)，心血管系統(tǒng)上，可出現(xiàn)各類心瓣膜病、心內(nèi)膜纖維化及血栓并發(fā)癥，累及消化系統(tǒng)可出現(xiàn)腹痛、腹瀉、腹脹等，神經(jīng)系統(tǒng)受累往往表現(xiàn)為精神改變，如淡漠、煩躁等，早在1994年，Weller和Bubley等［7］在一個(gè)105位HES患者的回顧分析中報(bào)告心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)最易受累，分別占58%和54%。而近年Ogbogu等［8］報(bào)告HES患者心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)受累僅占20%，而主要受累器官為皮膚和肺部，分別占58%和49%。本例患兒病程長(zhǎng)，在不同的時(shí)間段臨床癥狀也有所不同，病初主要為皮疹及神經(jīng)痛，其后逐漸以腹痛、腹瀉消化道癥狀為著，從中我們可以看出，HES的患者無(wú)特異性臨床癥狀，受累器官多樣，且同一例患者隨著時(shí)間變化臨床表現(xiàn)也會(huì)有所改變，因此，提示我們以后對(duì)HES病人的隨訪及臟器評(píng)估應(yīng)全面而規(guī)范。糖皮質(zhì)激素是HES使用最早也是最廣泛的治療藥物，至今依然是一線用藥，最近的一項(xiàng)多中心回顧性研究報(bào)道中,81%（188例中有163例）的患者以糖皮質(zhì)激素作為初始治療［8］。對(duì)于伴有癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，一線用藥為口服激素，根據(jù)癥狀的輕重潑尼松起始劑量為0.5-1mg/kg-d,逐漸調(diào)整至可維持嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及控制臨床癥狀的最低劑量水平，若激素維持量較高，或出現(xiàn)不可逆臟器損害，可聯(lián)合用藥，常見的聯(lián)合用藥為激素、細(xì)胞毒性藥物(羥基脲等)、免疫抑制劑、IFN-a、細(xì)胞靶向藥物(美泊利單抗等)，激素?zé)o效的患者如骨髓異常增殖者，若其存在FIP1L1-PDGFRa等基因異常，可應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼，而上訴藥物治療均無(wú)效者，可考慮骨髓造血干細(xì)胞移植[9]。無(wú)癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，無(wú)需特殊治療，定期隨訪監(jiān)測(cè)夕卜周血嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值，同時(shí)注意相關(guān)臟器功能檢測(cè)，若提示潛在臟器損傷風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡早開始治療，預(yù)防不可逆損傷?！鞠嚓P(guān)文獻(xiàn)】SimonHU,RothenbergME,BochnerBS,etal.Refiningthedefinitionofhypereosinophilicsyndrome[J].JAllergyClinImmunol,2010,126(1):45.SimonHU,PlotzSG,DummerR,etal.AbnormalclonesofTcellsproducinginterleukin-5inidiopathiceosinophilia[J].NEnglJMed,1999,341(15):1112.SheikhJ,WellerPF.Advancesindiagnosisandtreatmentofeosinophilia[J].CurrOpinHematol,2009,16:3.CoolsJ,DeAngeloDJ,GotlibJ,etal.AtyrosinekinasecreatedbyfusionofthePDGFRAandFIP1L1genesasatherapeutictargetofimatinibinidiopathichypereosinophilicsyndrom