第28章作用于血液及造血器官的藥物課件

第二十八章

作用于血液及造血器官的藥物

DrugswithActionsonBloodandHematopoisis藥學院藥理學教研室牛秉軒聯(lián)系電話二十八章

作用于血液及造血器官的藥物

Drugs1凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

血栓

出血凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)2教學目標⒈掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促凝血藥（維生素K）的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。⒉熟悉抗貧血藥（鐵劑、葉酸、維生素B12）的臨床應用及影響鐵吸收的因素。⒊了解抗血小板藥（阿司匹林）、纖維蛋白溶解藥（鏈激酶、尿激酶）的作用特點；血容量擴充劑（右旋糖酐）的作用特點和臨床應用。教學目標⒈掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促3血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止血過程1.血管平滑肌收縮2.血小板的黏附和聚集短暫的止血3.激活凝血系統(tǒng)4.纖維蛋白形成有效的止血血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止4凝血只發(fā)生在受損血管局部同時激活抗凝血系統(tǒng)血液凝固（即血栓形成）凝血只發(fā)生在受損血管局部血液凝固（即血栓形成）5血液凝固相關知識血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有12種，即Ⅰ---ⅩⅢ。常稱作FⅠ---FⅩⅢ。血液凝固相關知識血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝6凝血因子的命名

Stuart-Prower因子血漿凝血活酶前體纖維蛋白穩(wěn)定因子因子同義名同義名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纖維蛋白原凝血酶原組織凝血激酶Ca2+前加速素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子血漿凝血激酶接觸因子ⅩⅢⅩⅡ

附：PK前激肽釋放酶Ka激肽釋放酶PL或PF3血小板磷脂HMWK高分子激肽原

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。因子VI,促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。

凝血因子的命名Stua7ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤaⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaCa2+TFCa2+Ca2+ⅡaCa2+PLⅢⅩⅢaⅩCa2+HKKaPk內(nèi)源性外源性變化方向催化方向難溶性凝血過程示意圖TF：組織因子Ka：激肽釋放酶Pk：前激肽釋放酶HK：高分子激肽原ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤaⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaCa8凝血過程各種凝血因子相繼激活

↓

凝血酶原激活復合物形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa-PL）↓凝血酶原(Ⅱ)→

凝血酶(Ⅱa)

↓纖維蛋白原→

纖維蛋白

↓引起血栓形成凝血過程9第一節(jié)抗凝血藥及促凝血藥一、抗凝血藥肝素(Heparin)

【來源與化學】

1.為硫酸粘多糖，分子量大約為15000左右。2.具有強酸性，帶有大量負電荷。

第一節(jié)抗凝血藥及促凝血藥一、抗凝血藥10肝素(Heparin)

【來源與化學】3.因為最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素。4.現(xiàn)在藥用肝素是從動物內(nèi)臟(肺)中提取，常用其鈉鹽即肝素鈉。5.肝素多存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞中。

肝素(Heparin)11【體內(nèi)過程】1.靜脈給藥，口服不吸收。2.單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，腎臟排出。3.抗凝活性半衰期與劑量有關。

【體內(nèi)過程】12藥理作用1.抗凝血作用2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生作用藥理作用1.抗凝血作用13抗凝作用機制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ凝血酶(Ⅱa)↓

肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復合物

→發(fā)揮抗凝作用

↓解離↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶復合物

↓↓反復利用被單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除抗凝作用機制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ14

AT-Ⅲ的特性

1.AT-Ⅲ是含有賴氨酸殘基蛋白酶抑制劑。2.使凝血因子（Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa）、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低→起滅活凝血因子作用的。3.但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱。4.肝素可明顯增強抗凝血酶III的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→達千倍以上。

AT-Ⅲ的特性

1.AT-Ⅲ是含有賴氨酸殘基蛋白酶15肝素使AT-Ⅲ抗凝活性增強機制肝素與AT-Ⅲ結(jié)合形成肝素-AT-Ⅲ復合物使AT-Ⅲ構型發(fā)生改變活性部位（精氨酸殘基）充分暴露加速AT-Ⅲ（精氨酸）與凝血因子（絲氨酸）通過肽鍵的結(jié)合形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復合物并抑制這些凝血因子的活性使其滅活起抗凝作用；肝素使AT-Ⅲ抗凝活性增強機制16作用特點1.口服無效，只能靜脈給藥。2.肝素作用的靶點多→可滅活多個凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。3.體內(nèi)、外均有強大抗凝作用（肝素1u能使1ml血漿不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv10min起效），但維持時間短（大約3-4h）。

作用特點17臨床用途

1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和擴大,對已形成血栓無溶解作用。

2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術、體

外循環(huán)、血液透析、心導管檢查等。3.DIC--早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗引起的出血。臨床用途1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和18常見血栓栓塞性疾病常見血栓栓塞性疾病19不良反應及用藥注意事項1.自發(fā)性出血：

預防和處理：（1）定期監(jiān)測凝血時間；（2）停用肝素；（3）應用特效對抗解毒劑—魚精蛋白。2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細胞活性有關。4.過敏反應：很少見。1mg魚精蛋白可中和100U肝素不良反應及用藥注意事項1.自發(fā)性出血：1mg魚精蛋白可中和20禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等）3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。21低分子量肝素(LMWH)【常用制劑】依諾肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素【給藥途徑】1.靜脈給藥2.皮下注射低分子量肝素(LMWH)【常用制劑】22作用特點1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。2.選擇性作用于Ⅹa，通過加速Ⅹa滅活發(fā)揮抗凝作用。3.抗栓作用強，致出血作用弱。抗Ⅹa/抗Ⅱa=1(肝素)、1.5~4.0(LMWH)4.對血小板功能影響小。5.半衰期長，生物利用度高。作用特點1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。23肝素與低分子量肝素不同點

肝素通過AT-Ⅲ滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa時，必須同時與AT-Ⅲ和這些凝血因子結(jié)合。低分子量肝素滅活凝血因子Ⅹa時,僅須與AT-Ⅲ結(jié)合。肝素與低分子量肝素不同點24香豆素類（coumarins）【常用藥品】雙香豆素（敗壞翹搖素）華法林（芐丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）香豆素類（coumarins）【常用藥品】25第28章作用于血液及造血器官的藥物課件26體內(nèi)過程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。3.代謝和排泄：肝臟代謝；腎臟排泄；血漿半衰期約40h。體內(nèi)過程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。27作用機制1.口服具有抗凝作用。2.抗凝機制：

為競爭性VitK拮抗劑，阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问?。在肝?nèi)抑制凝血因子---Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化，使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。

作用機制1.口服具有抗凝作用。28作用機制示意圖γ-羧化酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

氫醌型VitK

VitK環(huán)氧化物

(－)香豆素類

VitK環(huán)氧化物還原酶作用機制示意圖29作用特點

1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥；2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝；香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化)；→這些過程是在肝臟內(nèi)進行的。3.抗凝作用緩慢、溫和、持久；4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素→強而快。作用特點30藥物的相互作用1.使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強其作用的因素保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換出來，增加血藥濃度。

第三代頭孢菌素、廣譜抗菌藥物抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細菌，維生素K吸收減少，妨礙凝血因子合成。

甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增強其作用。

水楊酸鹽、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝藥酶誘導劑。

阿司匹林、消炎痛、羥芐青霉素能與其發(fā)生協(xié)同作用，增強其抗凝作用。藥物的相互作用1.使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強31藥物的相互作用2.能降低香豆素類抗凝作用的因素

消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林的吸收和生物利用度。

巴比妥類、利福平、苯妥英、灰黃霉素等肝藥酶誘導劑能使該類藥物消除增加。維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。藥物的相互作用2.能降低香豆素類抗凝作用的因素32臨床應用

1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：靜脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等。2.一般與肝素同時---聯(lián)合使用：①肝素起效快→應急→3～4天停藥；②香豆素類→作用緩慢而持久。臨床應用1.主要用于防治血栓栓塞性疾病：靜脈血栓、肺血栓33不良反應及用藥注意事項1.過量易引起自發(fā)性出血：(1)可用大量VitK對抗，但作用緩慢。(2)

病情較重時，要輸新鮮血漿、全血對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。2.影響胎兒骨骼發(fā)育不良反應及用藥注意事項1.過量易引起自發(fā)性出血：34

肝素與香豆素類作用比較表

肝素華法林（芐丙酮香豆素)

Haparinwarfarin

用法：靜脈口服靶點：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纖溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：魚精蛋白

VitK、新鮮血漿、全血途徑：體內(nèi)、外體內(nèi)時間：快慢、持久肝素與香豆素類作用比較表351.天然型維生素KK1K22.人工合成維生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要膽汁參與口服吸收不需要膽汁參與二、促凝血藥甲萘醌（menadione）1.天然型維生素KK1K22.人工合成維生素KK3K4（脂溶36藥理作用及機制1.促凝血作用2.鎮(zhèn)痛作用：VitK3因VitK3可微量腦室注射鎮(zhèn)痛（納洛酮阻斷）；可抑制胃腸道平滑肌收縮，故可用于胃腸痙攣等解痙止痛。藥理作用及機制1.促凝血作用37維生素K作用機制示意圖

γ-羧化酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）

（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

VitK環(huán)氧化物還原酶維生素K作用機制示意圖38臨床應用

1.用于VitK缺乏所致的出血（VitK吸收障礙、VitK合成障礙）

2.用于低凝血酶原所致的出血(1)長期大量應用維生素K拮抗劑（如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等→抑制凝血酶原的活化、合成）(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓→療效不佳或無效。因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病人體主要VitK來源的腸道細菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素臨床應用因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病人體主要Vi39不良反應⒈維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴張→面紅、出汗、胸悶→甚至血壓劇降，以肌注為宜。⒉K3、K4可致：（1）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應、核黃疸（新生兒紅細胞膜脆性大→易破裂）；(2)高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4還具有氧化作用）。⒊K3、K4可誘發(fā)G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應（因為G－6－PD的作用是維持還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維持紅細胞膜的完整性的）。

不良反應⒈維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴張→面紅、出汗40

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥常用藥物：鏈激酶（streptokinase，SK）

尿激酶（urokinase，UK）纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)常用藥物：氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）氨甲環(huán)酸（AMCHA）第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解41一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）【作用機制】

間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)椤w溶酶常用于急性栓塞性疾病→溶解新近形成的血栓→故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機化的血栓無效，故應及早使用。一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）【作用機制】42鏈激酶【作用特點

】1.β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取2.作用機制---間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)椤w溶酶3.溶解新近形成的血栓（6h以內(nèi)）【臨床用途】1.肺栓塞和深部靜脈栓塞。2.用于心肌梗死和腦梗死的早期治療。鏈激酶【作用特點】43第28章作用于血液及造血器官的藥物課件44作用機制激活纖溶酶(鏈激酶)SK結(jié)合SK-纖溶酶原復合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白原(降解產(chǎn)物)對羧基芐胺(氨甲苯酸)氨甲環(huán)酸（-）作用機制激活纖溶酶45不良反應

1.出血(有嚴重出血)機制：纖溶酶的選擇性差→對Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ

等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用。處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補充新鮮血漿或全血。不良反應1.出血(有嚴重出血)46不良反應

2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性。

SK(鏈激酶)是從β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起抗原-抗體反應→發(fā)熱、過敏等。不良反應2.抗原性（首次加大47禁忌癥

1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性潰瘍、術后傷口愈合期）。2.(鏈激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不與抗凝藥合用。禁忌癥1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性48尿激酶（urokinase,UK）【作用機制】

直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓?！九R床應用】1.用途同SK。2.適用于對SK過敏或耐受者（因無抗原性）。3.對腦部栓塞效果特別好。4.價格昂貴。尿激酶（urokinase,UK）【作用機制】49SK和UK的異同點【相同點】1.

促進纖溶酶原激活為纖溶酶，使新形成血栓溶解。2.用于急性血栓栓塞性疾??；對形成已久并已經(jīng)機化的血栓無效。3.主要不良反應為出血?！静煌c】1.

SK對纖溶酶原無直接作用；UK為直接作用。2.SK有抗原性、致熱性，UK無。SK和UK的異同點【相同點】50纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史【第一代溶栓藥】SK、UK共同缺點---選擇性差。【第二代溶栓藥】

阿尼普酶：它與抗凝劑、抗血小板藥物等聯(lián)合作用治療血栓是今后臨床研究的主要方向。作用與第一代溶栓藥相似、選擇性高，不良反應少、但半衰期短，給藥頻繁?！镜谌芩ㄋ帯渴菓矛F(xiàn)代分子生物學對第一代和第二代溶栓藥物進行改造，目前大多處于實驗階段。雷特普酶：具有選擇性溶栓效果，起效快且給藥方便，半衰期長?！咎烊蝗芩ㄋ帯科霞っ福⊿AK）等，現(xiàn)已能用DNA重組技術制備。纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史【第一代溶栓藥】51二、纖維蛋白溶解抑制藥【常用藥物】1.氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）2.氨甲環(huán)酸（AMCHA）【作用機制】能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶，阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。二、纖維蛋白溶解抑制藥【常用藥物】52臨床應用1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。2.異常出血：如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術后出血（這些組織部位含有大量的纖溶酶原激活因子）。臨床應用1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。53不良反應

1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗塞。2.有血栓形成傾向者禁用。3.對創(chuàng)傷性出血、癌性出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無止血效果。不良反應1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗塞。54第三節(jié)抗血栓藥（抗血小板藥）【血小板的功能】1.粘附、聚集與釋放功能。2.血小板參與止血和凝血過程形成血栓，并與冠狀動脈狹窄引起的急性心肌缺血有關。3.活化的血小板釋放多種血管活性因子、細胞因子和生長因子。

第三節(jié)抗血栓藥（抗血小板藥）【血小板的功能】55第28章作用于血液及造血器官的藥物課件56引起血小板聚集的誘因1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原、凝血酶、血栓烷等。2.病理性致聚劑：細菌、病毒、免疫復合物和藥物等。引起血小板聚集的誘因1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-57抗血小板藥物分類1.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧酶抑制藥）、利多格雷（TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥）、雙嘧達莫（dipyridamole,磷酸二酯酶抑制藥）。2.阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：如噻氯匹定。3.凝血酶抑制藥：如阿加曲斑、水蛭素等。4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥：如阿昔單抗?？寡“逅幬锓诸?.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧58膜磷脂磷脂酶花生四烯酸環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）血栓素A2(TXA2)抑制環(huán)加氧酶，減少TXA2，抑制血小板的聚集。TXA2合成酶血小板的聚集阿司匹林膜磷脂磷脂酶花生四烯酸環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG259

【臨床應用】防止血栓形成，以治療心、腦血栓及血栓栓塞性疾病。應用3個月能使不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生急性心肌梗塞降低48%、死亡率降低51%?！静涣挤磻?/p>

胃腸道反應等。阿司匹林【臨床應用】阿司匹林60雙嘧達莫（潘生?。ヾipyridamole藥理作用

抑制血小板聚集,磷酸二酯酶抑制藥

機制：1.增加血小板內(nèi)cAMP濃度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再攝取,腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,減少TXA2產(chǎn)生cAMP磷酸二酯酶5’-AMP雙嘧達莫

(－)雙嘧達莫（潘生?。ヾipyridamolecAMP磷酸二酯酶61體內(nèi)過程給藥途徑口服但吸收緩慢血漿蛋白結(jié)合率91%-99％生物利用度27%-59％達峰時間1-3h代謝肝臟t1/210-12h排泄膽汁雙嘧達莫體內(nèi)過程雙嘧達莫62臨床應用治療血栓栓塞性疾病，與阿司匹林合用效果好(增強抗血小板聚集作用)也與華法林合用防止心臟瓣膜置換術后血栓的形成不良反應輕微，主要是胃腸道反應，上腹部不適，惡心等，與劑量有關，繼續(xù)用藥可逐漸消失雙嘧達莫臨床應用雙嘧達莫63凝血酶抑制藥--水蛭素水蛭又名：馬蜞、馬蛭

馬蟥、馬鱉水蛭素（天然、重組）：可抑制凝血酶，具有抗栓作用。近年新發(fā)現(xiàn)水蛭制劑在防治心腦血管疾病和抗癌方面具有特效。

凝血酶抑制藥--水蛭素水蛭又名：馬蜞、馬蛭64第28章作用于血液及造血器官的藥物課件65水蛭素的特點1.水蛭素與凝血酶按1:1結(jié)合→形成復合物→抑制凝血酶的活性→抑制血小板的功能。2.預防術后血栓形成、血管成形術后再狹窄；3.優(yōu)點：抗凝作用比肝素強3～5倍；對AT-Ⅲ缺乏者有效。水蛭素的特點1.水蛭素與凝血酶按1:1結(jié)合→形成復合物→抑制66第四節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子

一、抗貧血藥【貧血概念】循環(huán)血液中單位容積內(nèi)血紅蛋白（Hb）濃度、紅細胞（RBC）計數(shù)低于正常值者。第四節(jié)抗貧血藥及造血細胞生長因子一、抗貧血藥67貧血類型

類型主要治療藥物

缺鐵性貧血：鐵劑巨幼紅細胞性貧血：葉酸、VitB12再生障礙性貧血：綜合療法

貧血類型類型68【概念】鐵(Fe)是維持人體正常造血，所必需的重要的微量元素之一，當體內(nèi)用來合成血紅素的貯存Fe缺乏使Hb合成減少，而出現(xiàn)的小細胞低色素性貧血，稱之為缺鐵性貧血?！捐F劑的作用】

補充體內(nèi)鐵量不足，增加血紅蛋白合成，治療缺鐵性貧血。缺鐵性貧血【概念】缺鐵性貧血69多數(shù)紅細胞體積小于正常，所有的紅細胞中血色素含量很少。中心淡染區(qū)擴大，紅細胞看起來像輪子，故稱為輪狀紅細胞。正常紅細胞多數(shù)紅細胞體積小于正常，所有的紅細胞中血色素含量正常紅細胞70缺鐵性貧血的原因缺鐵性貧血的原因71缺鐵性貧血發(fā)病率缺鐵性貧血發(fā)病率72鐵的正常需求量1.正常人對Fe的需求量約1mg/日；2.生理性損失鐵(Fe)1mg/日；3.而體內(nèi)儲存Fe量很大，約4～5g，一般不會出現(xiàn)缺鐵性貧血。鐵的正常需求量1.正常人對Fe的需求量約1mg/日；73

體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占60～70％。

肝、脾骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞中。體內(nèi)總鐵量約4g，其中血紅蛋白鐵占60～70％。肝、脾骨髓74鐵的吸收1.食物中的鐵(Fe)主要以Fe2＋離子形式存在。2.從十二指腸及空腸上段,經(jīng)腸黏膜上皮被吸收。

鐵的吸收1.食物中的鐵(Fe)主要以Fe2＋離子形式存在。75影響鐵吸收的因素1.胃酸或稀鹽酸，酸性環(huán)境有助于鐵的離子化，可促進鐵的吸收；維生素C、食物中的果糖、半胱氨酸等物質(zhì)有助于鐵的還原，可促進鐵的吸收。

2.胃酸缺乏、服用抗酸藥不利于鐵的還原；食物中的高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)可使鐵沉淀，妨礙吸收。

3.四環(huán)素等藥物易于鐵絡合，不利于鐵的吸收。影響鐵吸收的因素1.胃酸或稀鹽酸，酸性環(huán)境有助于鐵的離76鐵的代謝

Fe2＋入血后，一部分鐵被運輸?shù)剑汗撬?、肝、脾、腦等其他含F(xiàn)e組織中加以貯存；另一部分進入紅細胞的Fe，在線粒體上與原卟啉結(jié)合形成血紅素→參與形成Hb。鐵的代謝Fe2＋入血后，一部分鐵被運輸?shù)?7鐵的排泄1.主要隨腸粘膜細胞、皮膚粘膜細胞、毛發(fā)和指甲的脫落而丟失。2.

微量從膽汁、尿和汗液中排出。鐵的排泄1.主要隨腸粘膜細胞、皮膚粘膜細胞、毛發(fā)和指甲的脫78鐵劑的臨床應用1.對癥治療：如失血過多。2.

缺鐵性貧血的防治?？诜恢?網(wǎng)織紅細胞明顯上升。2～4周血紅蛋白明顯增加，達正常值需1～3月。此后減半量繼續(xù)半量用藥2～3月，以補充骨髓儲存鐵。鐵劑的臨床應用1.對癥治療：如失血過多?？诜恢?網(wǎng)織紅79鐵制劑的類型及選用1.口服制劑:（1）硫酸亞鐵片（Fe2+:最常用,吸收率高,適用于一般人的輕、中度缺鐵性貧血。（2）枸椽酸鐵銨糖漿（Fe3+）:吸收率低但刺激小,用于不能吞服片劑的小兒。2.注射制劑:（1）右旋糖酐鐵針劑:肌肉注射，需皮試，適用重癥患者或口服不能耐受或無效者。

硫酸亞鐵片鐵制劑的類型及選用1.口服制劑:（1）硫酸亞鐵片（Fe2+80不良反應1.口服以胃腸反應多見，飯后服可減輕。2.黑便和便秘。3.過量可致中毒。(1)小兒誤服1克以上，可引起急性中毒（嘔吐、腹瀉、休克等）。(2)誤服2克以上,便可引起驚厥、死亡。(3)急性中毒：特殊解毒劑---去鐵胺（鐵螯合劑）

去鐵胺100mg可中和8.5mg的鐵不良反應1.口服以胃腸反應多見，飯后服可減輕。去鐵胺100m81不良反應4.肌注可致局部刺激疼痛。不良反應4.肌注可致局部刺激疼痛。82

【概念】是由于DNA合成障礙，所引起的一組大細胞、高色素性貧血，主要是葉酸和/或維生素B12缺乏所致?！咎攸c】胞核與胞質(zhì)的發(fā)育及成熟均不同步，前者較后者遲緩，結(jié)果形成了形態(tài)、質(zhì)和量以及功能均異常的細胞，即細胞的巨幼變。巨幼紅細胞性貧血【概念】是由于DNA合成障礙，所引起的一組大細胞、高色素性83巨幼紅細胞性貧血患者血象巨幼紅細胞性貧血患者血象84致病原因攝入不足，需要增加。吸收不良，利用障礙。致病原因攝入不足，需要增加。85葉酸(folicacid)

【來源】廣泛存在于動植物食品中,動物細胞自身不能合成葉酸，人體所需葉酸只能直接從植物攝取。葉酸(folicacid)【來源】廣泛存在于動植物食品86藥理作用1.嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白質(zhì)的原料,在它們的合成中均需四氫葉酸作為一碳基團傳遞體。2.葉酸本身無活性,在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸,四氫葉酸作為一碳單位傳遞體，傳遞一碳單位，參與上述生化代謝。3.

葉酸缺乏時，上述代謝合成受阻，導致DNA、RNA合成障礙，會影響到細胞的有絲分裂過程，細胞分裂成熟受影響，從而影響到細胞生成的數(shù)量和質(zhì)量，導致巨幼紅細胞性貧血。藥理作用1.嘌呤、嘧啶、氨基酸等是合成核酸和蛋白質(zhì)的原料,在87臨床應用1.葉酸主要用于巨幼紅細胞性貧血療治，與維生素B12合用效果更好。2.缺鐵性貧血無效。3.預防神經(jīng)管畸形：懷孕前后服用葉酸可預防脊柱裂和無腦兒等畸形的出現(xiàn)。臨床應用1.葉酸主要用于巨幼紅細胞性貧血療治，與維生素B1288臨床應用4.葉酸對抗藥如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶等引起的巨幼紅細胞性貧血，因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸生成障礙，需要用甲酰四氫葉酸鈣治療，而不用葉酸治療。5.因葉酸僅能糾正貧血血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀，故“惡性貧血”需同時加用維生素B12糾正神經(jīng)癥狀；以維生素B12為主，葉酸為輔。

臨床應用4.葉酸對抗藥如：甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐胺嘧啶89維生素B12（VitaminB12）【概述】1.為一組含鈷的B族維生素總稱。2.動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中含量豐富的VitB12。3.正常人每日需要量約1g。4.人體本身不能合成，完全依賴食物，且VitB12必須與胃壁細胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，才能避免被破壞并促進吸收。5.90%貯存于肝臟；口服膽道排泄，肝腸循環(huán)；注射經(jīng)腎排泄。維生素B12（VitaminB12）【概述】90藥理作用1.促進四氫葉酸循環(huán)利用。⑴四氫葉酸作為一碳單位代謝的輔酶，參與嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代謝。⑵維生素B12缺乏時，5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為四氫葉酸發(fā)生困難,表現(xiàn)出葉酸缺乏癥狀--巨幼紅細胞性貧血。藥理作用1.促進四氫葉酸循環(huán)利用。91藥理作用2.能促進細胞分裂、維持神經(jīng)髓鞘的完整性。（1）促使脂肪酸中間產(chǎn)物甲基丙二酰CoA變成琥珀酰CoA，參與三羧酸循環(huán)，這與神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成有關。脂肪酸

甲基丙二酰CoA琥珀酰CoA三羧酸循環(huán)脫氧腺苷B12(變位酶的輔酶)變位酶藥理作用2.能促進細胞分裂、維持神經(jīng)髓鞘的完整性。（1）促使92藥理作用(2)維生素B12缺乏時→則異常的單鏈脂肪酸↑→進入神經(jīng)細胞膜的類脂質(zhì)中→造成神經(jīng)髓鞘脂質(zhì)合成障礙。維生素B12缺乏癥的神經(jīng)損害與此有關，又稱惡性貧血。

脫氧腺苷B12琥珀酰CoA

甲基丙二酰CoA（蓄積）

變位酶↓

丙酰CoA

單鏈脂肪酸

中樞神經(jīng)神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮藥理作用神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮93臨床應用1.臨床用于治療貧血：⑴惡性貧血:以維生素B12為主，葉酸為輔。⑵巨幼紅細胞性貧血:以葉酸為主，維生素B12為輔。2.神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助治療:神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮、神經(jīng)痛。3.肝病的輔助治療:肝炎、肝硬化。臨床應用1.臨床用于治療貧血：94不良反應及注意事項【不良反應】過敏反應，甚至休克?！咀⒁馐马棥?.改善人群膳食結(jié)構及改變生活習慣。2.營養(yǎng)知識教育，糾正偏食及不良的烹調(diào)習慣。3.嬰兒提倡母乳喂養(yǎng)，合理喂養(yǎng)，及時添加輔食。4.孕婦多食新鮮蔬菜和動物蛋白，可補充葉酸。不良反應及注意事項【不良反應】過敏反應，甚至休克。95病例分析

一個因胃潰瘍胃大切的患者，術后5年出現(xiàn)面色蒼白，自覺無明顯頭昏乏力，來我院查血清鐵蛋白低，維生素B12低，骨髓細胞內(nèi)外鐵低。如何治療？方法：右旋糖酐鐵肌肉注射，葉酸，維生素B12補充造血原料。病例分析一個因胃潰瘍胃大切的患者，術后5年出現(xiàn)面色蒼白96二、造血細胞生長因子【常用造血細胞生長因子】1.紅細胞生成素（Erythropoietin,EPO）2.粒細胞集落刺激因子（G-CSF）：非格司亭3.粒細胞---巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）：沙格司亭【臨床應用】主要用于骨髓移植、腫瘤化療、再障、艾滋病等有關的血細胞缺乏癥。紅細胞生成素：其最佳的適應癥是慢性腎衰導致的貧血。

二、造血細胞生長因子【常用造血細胞生長因子】97第五節(jié)血容量擴充藥【概述】為高分子化合物，是脫水的葡萄糖的聚合物；根據(jù)分子量分為中、低和小分子量右旋糖酐三種。大量失血或大面積燒傷→血容量急劇減少→低血容量性休克?！纠硐氲难萘繑U充藥條件】1.能維持血液膠體滲透壓。2.作用持久，排泄較慢，但不會持久蓄積于體內(nèi)。3.無毒性和抗原性。第五節(jié)血容量擴充藥【概述】98右旋糖酐藥理作用及應用⒈擴充血容量：

分子量大不易透出血管外→能提高血漿膠體滲透壓（自身輸液）→組織間水份轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)而擴容→用于低血容量性休克，以中分子量為佳。2.滲透性利尿作用：

低分子、小分子量右旋糖酐→易從腎小球濾過而不被腎小管重吸收→發(fā)揮滲透性利尿作用→可防止急性尿閉。右旋糖酐藥理作用及應用993.抗凝作用：(1)水分進入血管內(nèi)→血液稀釋。(2)低分子、小分子量右旋糖酐，可附著于紅細胞和血小板表面，阻止紅細胞和血小板聚集。(3)具有改善微循環(huán)，用于防止DIC形成和血栓栓塞性疾病，如腦血栓形成和心肌梗塞。小分子量右旋糖酐作用更強。3.抗凝作用：100不良反應1.少，偶有過敏反應，如發(fā)熱、蕁麻疹等。以分子量大者多見。2.心衰、慢性腎功能不良慎用：因為增加血容量就加重了心、腎的工作負擔。3.禁用于血小板減少癥等出血性疾?。嚎鼓饔?，以免出血增加。不良反應1.少，偶有過敏反應，如發(fā)熱、蕁麻疹等。以分子量大101思考題⒈肝素的藥理作用、臨床應用、主要不良反應及防治？⒉比較肝素與雙香豆素的異同點？⒊維生素K的作用機制、臨床應用和不良反應？⒋影響鐵劑吸收的因素有哪些？臨床如何應用？不良反應是什么？⒌對惡性貧血（巨幼紅）如何治療？思考題⒈肝素的藥理作用、臨床應用、主要不良反應及防治？102第二十八章

作用于血液及造血器官的藥物

DrugswithActionsonBloodandHematopoisis藥學院藥理學教研室牛秉軒聯(lián)系電話二十八章

作用于血液及造血器官的藥物

Drugs103凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)

血栓

出血凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)104教學目標⒈掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促凝血藥（維生素K）的藥理作用、作用機制、臨床應用及不良反應。⒉熟悉抗貧血藥（鐵劑、葉酸、維生素B12）的臨床應用及影響鐵吸收的因素。⒊了解抗血小板藥（阿司匹林）、纖維蛋白溶解藥（鏈激酶、尿激酶）的作用特點；血容量擴充劑（右旋糖酐）的作用特點和臨床應用。教學目標⒈掌握抗凝血藥物（肝素、低分子量肝素、香豆素類），促105血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止血過程1.血管平滑肌收縮2.血小板的黏附和聚集短暫的止血3.激活凝血系統(tǒng)4.纖維蛋白形成有效的止血血管破損處血小板激活釋放凝血物質(zhì)出現(xiàn)纖維蛋白網(wǎng)生理性止106凝血只發(fā)生在受損血管局部同時激活抗凝血系統(tǒng)血液凝固（即血栓形成）凝血只發(fā)生在受損血管局部血液凝固（即血栓形成）107血液凝固相關知識血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)過程。凝血因子：指血漿與組織中直接參與血液凝固的物質(zhì)。國際凝血因子命名委員會根據(jù)發(fā)現(xiàn)的先后順序，以羅馬數(shù)字編號的有12種，即Ⅰ---ⅩⅢ。常稱作FⅠ---FⅩⅢ。血液凝固相關知識血凝概念：是指血液由流動狀態(tài)變成不能流動的凝108凝血因子的命名

Stuart-Prower因子血漿凝血活酶前體纖維蛋白穩(wěn)定因子因子同義名同義名因子ⅠⅡⅢⅣⅤⅦⅧⅨⅩⅪ纖維蛋白原凝血酶原組織凝血激酶Ca2+前加速素前轉(zhuǎn)變素抗血友病因子血漿凝血激酶接觸因子ⅩⅢⅩⅡ

附：PK前激肽釋放酶Ka激肽釋放酶PL或PF3血小板磷脂HMWK高分子激肽原

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子稱維生素K依賴性凝血因子。因子VI,促凝血球蛋白：是活化后的第五因子，已被取消。

凝血因子的命名Stua109ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤaⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaCa2+TFCa2+Ca2+ⅡaCa2+PLⅢⅩⅢaⅩCa2+HKKaPk內(nèi)源性外源性變化方向催化方向難溶性凝血過程示意圖TF：組織因子Ka：激肽釋放酶Pk：前激肽釋放酶HK：高分子激肽原ⅠaⅠaTFⅠⅡⅤaⅦⅧⅨⅩⅪⅫⅦaⅨaⅪaⅫaPLⅩaCa110凝血過程各種凝血因子相繼激活

↓

凝血酶原激活復合物形成

（Ⅹa-Ca2+-

Ⅴa-PL）↓凝血酶原(Ⅱ)→

凝血酶(Ⅱa)

↓纖維蛋白原→

纖維蛋白

↓引起血栓形成凝血過程111第一節(jié)抗凝血藥及促凝血藥一、抗凝血藥肝素(Heparin)

【來源與化學】

1.為硫酸粘多糖，分子量大約為15000左右。2.具有強酸性，帶有大量負電荷。

第一節(jié)抗凝血藥及促凝血藥一、抗凝血藥112肝素(Heparin)

【來源與化學】3.因為最早是從肝臟中發(fā)現(xiàn)、提取的，故取名肝素。4.現(xiàn)在藥用肝素是從動物內(nèi)臟(肺)中提取，常用其鈉鹽即肝素鈉。5.肝素多存在于肥大細胞、血漿及血管內(nèi)皮細胞中。

肝素(Heparin)113【體內(nèi)過程】1.靜脈給藥，口服不吸收。2.單核巨噬細胞系統(tǒng)破壞，腎臟排出。3.抗凝活性半衰期與劑量有關。

【體內(nèi)過程】114藥理作用1.抗凝血作用2.降血脂作用3.抗炎作用4.抗血管內(nèi)膜增生作用藥理作用1.抗凝血作用115抗凝作用機制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ凝血酶(Ⅱa)↓

肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復合物

→發(fā)揮抗凝作用

↓解離↓

肝素

AT-Ⅲ-凝血酶復合物

↓↓反復利用被單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除抗凝作用機制肝素＋AT-Ⅲ→肝素-AT-Ⅲ116

AT-Ⅲ的特性

1.AT-Ⅲ是含有賴氨酸殘基蛋白酶抑制劑。2.使凝血因子（Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa）、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶活性降低→起滅活凝血因子作用的。3.但正常情況下,AT-Ⅲ的抗凝血作用很弱。4.肝素可明顯增強抗凝血酶III的抗凝活性→可使其抗凝血作用升高→達千倍以上。

AT-Ⅲ的特性

1.AT-Ⅲ是含有賴氨酸殘基蛋白酶117肝素使AT-Ⅲ抗凝活性增強機制肝素與AT-Ⅲ結(jié)合形成肝素-AT-Ⅲ復合物使AT-Ⅲ構型發(fā)生改變活性部位（精氨酸殘基）充分暴露加速AT-Ⅲ（精氨酸）與凝血因子（絲氨酸）通過肽鍵的結(jié)合形成肝素-AT-Ⅲ-凝血酶復合物并抑制這些凝血因子的活性使其滅活起抗凝作用；肝素使AT-Ⅲ抗凝活性增強機制118作用特點1.口服無效，只能靜脈給藥。2.肝素作用的靶點多→可滅活多個凝血因子---Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、激肽釋放酶（Ka）和纖溶酶。3.體內(nèi)、外均有強大抗凝作用（肝素1u能使1ml血漿不凝）。4.抗凝作用迅速（肝素iv10min起效），但維持時間短（大約3-4h）。

作用特點119臨床用途

1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和擴大,對已形成血栓無溶解作用。

2.體內(nèi)、外抗凝：用于心血管手術、體

外循環(huán)、血液透析、心導管檢查等。3.DIC--早期的治療：防止各種凝血因子和纖維蛋白原消耗引起的出血。臨床用途1.防治血栓栓塞性疾病,防止血栓形成

和120常見血栓栓塞性疾病常見血栓栓塞性疾病121不良反應及用藥注意事項1.自發(fā)性出血：

預防和處理：（1）定期監(jiān)測凝血時間；（2）停用肝素；（3）應用特效對抗解毒劑—魚精蛋白。2.血小板減少：產(chǎn)生肝素依賴性抗血小板抗體。3.骨質(zhì)疏松：可能與肝素抑制成骨細胞活性有關。4.過敏反應：很少見。1mg魚精蛋白可中和100U肝素不良反應及用藥注意事項1.自發(fā)性出血：1mg魚精蛋白可中和122禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。2.有出血傾向者（潰瘍病、惡性高血壓、顱內(nèi)出血、血友病等）3.孕婦使用引起：先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎和畸胎。禁忌癥1.肝腎功能不全者禁用。123低分子量肝素(LMWH)【常用制劑】依諾肝素、替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素【給藥途徑】1.靜脈給藥2.皮下注射低分子量肝素(LMWH)【常用制劑】124作用特點1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。2.選擇性作用于Ⅹa，通過加速Ⅹa滅活發(fā)揮抗凝作用。3.抗栓作用強，致出血作用弱?？耿鷄/抗Ⅱa=1(肝素)、1.5~4.0(LMWH)4.對血小板功能影響小。5.半衰期長，生物利用度高。作用特點1.由普通肝素直接分離或降解后分離所得。125肝素與低分子量肝素不同點

肝素通過AT-Ⅲ滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa時，必須同時與AT-Ⅲ和這些凝血因子結(jié)合。低分子量肝素滅活凝血因子Ⅹa時,僅須與AT-Ⅲ結(jié)合。肝素與低分子量肝素不同點126香豆素類（coumarins）【常用藥品】雙香豆素（敗壞翹搖素）華法林（芐丙酮香豆素）新抗凝（醋硝香豆素）香豆素類（coumarins）【常用藥品】127第28章作用于血液及造血器官的藥物課件128體內(nèi)過程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。2.分布：血漿蛋白結(jié)合率大于95%；不能透過血腦屏障，但能透過胎盤屏障。3.代謝和排泄：肝臟代謝；腎臟排泄；血漿半衰期約40h。體內(nèi)過程1.吸收：口服吸收良好，生物利用度幾乎100%。129作用機制1.口服具有抗凝作用。2.抗凝機制：

為競爭性VitK拮抗劑，阻斷VitK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)闅漉问?。在肝?nèi)抑制凝血因子---Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體和抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S的羧化，使其處于無凝血活性的前體階段，從而影響凝血過程。

作用機制1.口服具有抗凝作用。130作用機制示意圖γ-羧化酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa

氫醌型VitK

VitK環(huán)氧化物

(－)香豆素類

VitK環(huán)氧化物還原酶作用機制示意圖131作用特點

1.口服易吸收,故稱為口服抗凝藥；2.體內(nèi)抗凝，體外不抗凝；香豆素類→抑制VitK→抑制凝血因子---Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前體的羧化(活化)；→這些過程是在肝臟內(nèi)進行的。3.抗凝作用緩慢、溫和、持久；4.華法林和新抗凝的抗凝作用較雙香豆素→強而快。作用特點132藥物的相互作用1.使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強其作用的因素保泰松、甲苯磺丁脲、水合氯醛、奎尼丁能使藥物從血漿蛋白結(jié)合處置換出來，增加血藥濃度。

第三代頭孢菌素、廣譜抗菌藥物抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細菌，維生素K吸收減少，妨礙凝血因子合成。

甲狀腺素能增加香豆素類與受體的親和力。老年人、肝病患者和甲亢患者可增強其作用。

水楊酸鹽、西咪替丁、甲硝唑等可抑制肝藥酶誘導劑。

阿司匹林、消炎痛、羥芐青霉素能與其發(fā)生協(xié)同作用，增強其抗凝作用。藥物的相互作用1.使病人對香豆素類抗凝藥敏感性增高或加強133藥物的相互作用2.能降低香豆素類抗凝作用的因素

消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林的吸收和生物利用度。

巴比妥類、利福平、苯妥英、灰黃霉素等肝藥酶誘導劑能使該類藥物消除增加。維生素K能增加凝血因子合成，降低該類藥物作用。藥物的相互作用2.能降低香豆素類抗凝作用的因素134臨床應用

1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓、心臟瓣膜血栓等。2.一般與肝素同時---聯(lián)合使用：①肝素起效快→應急→3～4天停藥；②香豆素類→作用緩慢而持久。臨床應用1.主要用于防治血栓栓塞性疾?。红o脈血栓、肺血栓135不良反應及用藥注意事項1.過量易引起自發(fā)性出血：(1)可用大量VitK對抗，但作用緩慢。(2)

病情較重時，要輸新鮮血漿、全血對抗(其內(nèi)含有大量有活性的凝血因子)。2.影響胎兒骨骼發(fā)育不良反應及用藥注意事項1.過量易引起自發(fā)性出血：136

肝素與香豆素類作用比較表

肝素華法林（芐丙酮香豆素)

Haparinwarfarin

用法：靜脈口服靶點：AT-Ⅲ

VitK

（抗凝血酶III）凝血

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅱ（凝血酶原）、因子

Ⅻa、Ka和纖溶酶Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ解救：魚精蛋白

VitK、新鮮血漿、全血途徑：體內(nèi)、外體內(nèi)時間：快慢、持久肝素與香豆素類作用比較表1371.天然型維生素KK1K22.人工合成維生素KK3K4（脂溶性）（水溶性）口服吸收需要膽汁參與口服吸收不需要膽汁參與二、促凝血藥甲萘醌（menadione）1.天然型維生素KK1K22.人工合成維生素KK3K4（脂溶138藥理作用及機制1.促凝血作用2.鎮(zhèn)痛作用：VitK3因VitK3可微量腦室注射鎮(zhèn)痛（納洛酮阻斷）；可抑制胃腸道平滑肌收縮，故可用于胃腸痙攣等解痙止痛。藥理作用及機制1.促凝血作用139維生素K作用機制示意圖

γ-羧化酶

Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅡa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa（凝血因子前體）

（活性凝血因子)氫醌型VitKVitK環(huán)氧化物

VitK環(huán)氧化物還原酶維生素K作用機制示意圖140臨床應用

1.用于VitK缺乏所致的出血（VitK吸收障礙、VitK合成障礙）

2.用于低凝血酶原所致的出血(1)長期大量應用維生素K拮抗劑（如雙香豆素類,水楊酸和敵鼠鈉等→抑制凝血酶原的活化、合成）(2)肝功能不良→凝血酶原的合成能力↓→療效不佳或無效。因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病人體主要VitK來源的腸道細菌缺乏或受抑制;如新生兒出血和長期服用廣譜抗生素臨床應用因膽汁不足而影響吸收如阻塞性黃疸和膽瘺病人體主要Vi141不良反應⒈維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴張→面紅、出汗、胸悶→甚至血壓劇降，以肌注為宜。⒉K3、K4可致：（1）新生兒、早產(chǎn)兒溶血反應、核黃疸（新生兒紅細胞膜脆性大→易破裂）；(2)高鐵血紅蛋白血癥（K3、K4還具有氧化作用）。⒊K3、K4可誘發(fā)G－6－PD(葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)缺乏者溶血反應（因為G－6－PD的作用是維持還原型谷光苷肽的水平，而還原型谷光苷肽是維持紅細胞膜的完整性的）。

不良反應⒈維生素K1靜注過快可致血管平滑肌擴張→面紅、出汗142

第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解藥常用藥物：鏈激酶（streptokinase，SK）

尿激酶（urokinase，UK）纖維蛋白溶解抑制藥(抗纖溶藥)常用藥物：氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）氨甲環(huán)酸（AMCHA）第二節(jié)纖維蛋白溶解藥與纖維蛋白溶解抑制藥纖維蛋白溶解143一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）【作用機制】

間/直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)椤w溶酶常用于急性栓塞性疾病→溶解新近形成的血栓→故稱為溶栓藥；因?qū)σ呀?jīng)機化的血栓無效，故應及早使用。一、纖維蛋白溶解藥（溶栓藥）【作用機制】144鏈激酶【作用特點

】1.β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取2.作用機制---間接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)椤w溶酶3.溶解新近形成的血栓（6h以內(nèi)）【臨床用途】1.肺栓塞和深部靜脈栓塞。2.用于心肌梗死和腦梗死的早期治療。鏈激酶【作用特點】145第28章作用于血液及造血器官的藥物課件146作用機制激活纖溶酶(鏈激酶)SK結(jié)合SK-纖溶酶原復合物纖溶酶原纖維蛋白纖維蛋白原(降解產(chǎn)物)對羧基芐胺(氨甲苯酸)氨甲環(huán)酸（-）作用機制激活纖溶酶147不良反應

1.出血(有嚴重出血)機制：纖溶酶的選擇性差→對Ⅱ、Ⅴ、Ⅻ

等部分凝血因子及正常纖維蛋白也有降解作用。處理：靜注對羧基芐胺（氨甲苯酸）、同時可補充新鮮血漿或全血。不良反應1.出血(有嚴重出血)148不良反應

2.抗原性（首次加大劑量）和致熱性。

SK(鏈激酶)是從β－溶血性鏈球菌培養(yǎng)液提取，可引起抗原-抗體反應→發(fā)熱、過敏等。不良反應2.抗原性（首次加大149禁忌癥

1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性潰瘍、術后傷口愈合期）。2.(鏈激酶)SK可水解部分凝血因子，一般不與抗凝藥合用。禁忌癥1.活動性出血及有出血傾向者禁用（如:高血壓、消化性150尿激酶（urokinase,UK）【作用機制】

直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓?！九R床應用】1.用途同SK。2.適用于對SK過敏或耐受者（因無抗原性）。3.對腦部栓塞效果特別好。4.價格昂貴。尿激酶（urokinase,UK）【作用機制】151SK和UK的異同點【相同點】1.

促進纖溶酶原激活為纖溶酶，使新形成血栓溶解。2.用于急性血栓栓塞性疾??；對形成已久并已經(jīng)機化的血栓無效。3.主要不良反應為出血?！静煌c】1.

SK對纖溶酶原無直接作用；UK為直接作用。2.SK有抗原性、致熱性，UK無。SK和UK的異同點【相同點】152纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史【第一代溶栓藥】SK、UK共同缺點---選擇性差?！镜诙芩ㄋ帯?/p>

阿尼普酶：它與抗凝劑、抗血小板藥物等聯(lián)合作用治療血栓是今后臨床研究的主要方向。作用與第一代溶栓藥相似、選擇性高，不良反應少、但半衰期短，給藥頻繁?！镜谌芩ㄋ帯渴菓矛F(xiàn)代分子生物學對第一代和第二代溶栓藥物進行改造，目前大多處于實驗階段。雷特普酶：具有選擇性溶栓效果，起效快且給藥方便，半衰期長?！咎烊蝗芩ㄋ帯科霞っ福⊿AK）等，現(xiàn)已能用DNA重組技術制備。纖維蛋白溶解藥的發(fā)展史【第一代溶栓藥】153二、纖維蛋白溶解抑制藥【常用藥物】1.氨甲苯酸（對羧基芐胺、PAMBA）2.氨甲環(huán)酸（AMCHA）【作用機制】能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化為纖溶酶，阻止纖維蛋白溶解，從而發(fā)揮止血作用。二、纖維蛋白溶解抑制藥【常用藥物】154臨床應用1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。2.異常出血：如DIC后期、產(chǎn)后出血及肺、肝、胰、前列腺等手術后出血（這些組織部位含有大量的纖溶酶原激活因子）。臨床應用1.適用于纖維蛋白溶解活性增高引起的出血。155不良反應

1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗塞。2.有血栓形成傾向者禁用。3.對創(chuàng)傷性出血、癌性出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無止血效果。不良反應1.用量過大可產(chǎn)生血栓，誘發(fā)心肌梗塞。156第三節(jié)抗血栓藥（抗血小板藥）【血小板的功能】1.粘附、聚集與釋放功能。2.血小板參與止血和凝血過程形成血栓，并與冠狀動脈狹窄引起的急性心肌缺血有關。3.活化的血小板釋放多種血管活性因子、細胞因子和生長因子。

第三節(jié)抗血栓藥（抗血小板藥）【血小板的功能】157第28章作用于血液及造血器官的藥物課件158引起血小板聚集的誘因1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-羥色胺、組胺、膠原、凝血酶、血栓烷等。2.病理性致聚劑：細菌、病毒、免疫復合物和藥物等。引起血小板聚集的誘因1.生理性致聚劑：ADP、腎上腺素、5-159抗血小板藥物分類1.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧酶抑制藥）、利多格雷（TXA2合成酶抑制藥和TXA2受體阻斷藥）、雙嘧達莫（dipyridamole,磷酸二酯酶抑制藥）。2.阻礙ADP介導的血小板活化的藥物：如噻氯匹定。3.凝血酶抑制藥：如阿加曲斑、水蛭素等。4.血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥：如阿昔單抗?？寡“逅幬锓诸?.抑制血小板代謝的藥物，如阿司匹林（環(huán)氧160膜磷脂磷脂酶花生四烯酸環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）血栓素A2(TXA2)抑制環(huán)加氧酶，減少TXA2，抑制血小板的聚集。TXA2合成酶血小板的聚集阿司匹林膜磷脂磷脂酶花生四烯酸環(huán)加氧酶環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2161

【臨床應用】防止血栓形成，以治療心、腦血栓及血栓栓塞性疾病。應用3個月能使不穩(wěn)定性心絞痛發(fā)生急性心肌梗塞降低48%、死亡率降低51%?！静涣挤磻?/p>

胃腸道反應等。阿司匹林【臨床應用】阿司匹林162雙嘧達莫（潘生?。ヾipyridamole藥理作用

抑制血小板聚集,磷酸二酯酶抑制藥

機制：1.增加血小板內(nèi)cAMP濃度2.增加PGI2活性3.抑制腺苷再攝取,腺苷可激活腺苷酸環(huán)化酶4.輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,減少TXA2產(chǎn)生cAMP磷酸二酯酶5’-AMP雙嘧達莫

(－)雙嘧達莫（潘生?。ヾipyridamolecAMP磷酸二酯酶163體內(nèi)過程給藥途徑口服但吸收緩慢血漿蛋白結(jié)合率91%-99％生物利用度27%-59％達峰時間1-3h代謝肝臟t1/2