慢性淋巴細胞白血病的診斷、預后與治療馬軍課件

慢性淋巴細胞白血病的診斷、預后與治療哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍慢性淋巴細胞白血病的診斷、預后與治療哈爾濱血液病腫瘤研究所1慢性淋巴細胞白血病?CLL診斷?CLL預后?CLL治療慢性淋巴細胞白血病?CLL診斷?CLL預后?CLL治療2慢性淋巴細胞白血?。涸\斷?定義：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴細胞在外周血、骨髓、淋巴 結及其他淋巴組織進行性積聚的一 種克隆性B淋巴增殖性疾病。?B淋巴細胞5109/L,3月。HallekM,etal.Blood,2008,111:5446慢性淋巴細胞白血病：診斷?定義：具有特定免疫表型的成熟表?3lambda成熟表型?形態(tài)學：小成熟淋巴細胞–CLL/PL：幼淋10%,<55%–PLL：幼淋55%

?MCL：t(11;14)/CCND1

?SMZL

?ALL?免疫表型：–sIg（/）–不表達CD34、TdT

kappalambda成熟表型?形態(tài)學：小成熟淋巴細胞–CLL/P4正常 CLL克隆性：輕鏈限制性表達正常單克隆

CLL正常克隆性：輕鏈限制性表達正常單克隆5MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC-7NegativePositivesIgWeak(dim)Strong(brigh t)CD22/CD79bWeak(dim)Strong(brigh t)CLL積分系統(tǒng)MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378MarkerScorepoints10CD5Positiv6病例HCBM/58歲血常規(guī)：幼稚淋巴細胞12%，成熟淋巴細胞67%，可見晚幼紅細胞。生化：I-Bil、LDH增高Coombs試驗陽性骨髓：增生明顯活躍，紅系2%，淋巴細胞76%，其中幼稚淋巴細胞14%。

診斷：CLL/PL？+AIHA病例HCBM/58歲血常規(guī)：幼稚淋巴細胞12%，成熟淋巴7CD22CD20CD19KappaCD23

LambdaFMC-7

CD5Score=4分病例HCBCLL?CD22CD20CD19KappaCD23 Lambda C8套細胞淋巴瘤(MCL)與t(11;14)診斷：MCL；治療：R-HyperCVAD套細胞淋巴瘤(MCL)與t(11;14)診斷：MCL；治療：9慢性淋巴細胞白血病的診斷形態(tài)學免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-DimmonoclonalsIg-CD22+/-,FMC-7+/-并發(fā)癥-感染-自身免疫性疾病-轉化骨髓骨髓活檢檢測浸潤模式具有預后價值

細胞遺傳學/FISH

13q,12+,11q-,

17p- t(11;14)淋巴細胞增多

實驗室特征臨床特征-淋巴結腫大-肝脾腫大慢性淋巴細胞白血病的診斷形態(tài)學免疫表型并發(fā)癥骨髓淋巴細胞增多10CLL預后?淋巴細胞倍增時間>12m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?b2-MG正常22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23正常?特殊的遺傳學異常

–單純13q-?CD38陰性?IgVH基因突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陰性

–CrespoNEJM348:1764,2003?淋巴細胞倍增時間<6m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?2-MG增高22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23增高?特殊的遺傳學異常

–+12

–11q- (ATM)–17p-(p53)?CD38陽性?IgVH基因無突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陽性

–CrespoNEJM348:1764,2003

良好因素?低Rai/Binet分期

不利因素?高Rai/Binet分期CLL預后?淋巴細胞倍增時間>12m –Montser11CLL預后因素CLL預后因素12CLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.13腫瘤抑制基因p53?人類p53基因定位于l7號染色體短臂，含有 11個外顯子，主要作用是誘導凋亡、抑制惡 性增殖?p53基因突變/失活可見于>50%的人類腫瘤?集合多數(shù)信號通路控制細胞的生存和死亡?了解p53基因的功能和調節(jié)對于掌握腫瘤生 物學特性、探索新的治療策略具有重要的意 義腫瘤抑制基因p53?人類p53基因定位于l7號染色體短臂14

65–74歲SEERCancerStatisticsReview1975–2007.75歲

CLL主要發(fā)生于老年人群?2003–2007年，≥65歲人群中CLL發(fā)病率為23.9/10萬

美國CLL初診時的年齡分布(2003–2007)

0–64歲

31% 42%27% 65–74歲75歲 CLL主要發(fā)生于老年人群27%15ThurmesP,etal.LeukLymphoma2008;49:49具有較少伴發(fā)疾病具有較多伴發(fā)疾病46%43%大多數(shù)患者具有伴發(fā)疾病

MayoClinic自1995年的CLL資料

無伴發(fā)疾病

11%ThurmesP,etal.LeukLymphom16IWCLL的CLL治療指征（初治/復治）至少應該滿足以下一個條件：（1）進行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為貧血和/或血小板減少進展或惡化。（2）巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進行性或有癥狀的脾腫大。（3）巨塊型淋巴結腫大(如最長直徑>10cm)或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。（4）進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多＞50%，或LDT＜6個月。（5）自身免疫性貧血和/或血小板減少對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。（6）至少存在下列一種疾病相關癥狀：（a）在以前6月內無明顯原因的體重下降≥10%。（b）嚴重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能進行常規(guī)活動]。（c）無其他感染證據(jù)，發(fā)熱＞38.0℃，≥2周。（d）無感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個月 HallekM,etal.Blood,2008,111:5446IWCLL的CLL治療指征（初治/復治）至少應該滿足以下一個17?淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）不是治療指證?。?！?ALC>250×109/L開始治療？

1.HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-Working

Group1996guidelines.Blood,2008,111:5446.2.GribbenJG.HowItreatCLLupfront.Blood,2010,115:187.

3.v.12010NCCN4.KaufmanM,etal.Diagnosingandtreatingchroniclymphocyticleukemiain2009.Oncology,2009,23:1避免過度治療?。。。?淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）不是治療指證?。?！ 1.Ha18CLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.19CLL的一線治療CLL的一線治療20治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFS(月)MS(月)歐洲協(xié)作組FludCAP524823174843未達到208天未達到1580天美國InterGroupFludCLBFlud/CL4204433412514NR665655法國協(xié)作組FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英國LRFCLL4研究FludCLB18136615 765655年10%5年10%5259氟達拉濱vs烷化劑治療CLL的Ⅲ期臨床試驗氟達拉濱(F)治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFS(月)MS21苯達莫司汀

vs瘤可寧KnaufWU,etal.JClinOncol,2009,27:4378苯達莫司汀 vs瘤可寧22FCvcF治療CLL的Ⅲ期臨床試驗治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFSOS德國CLL研究組英國LRFCLL4試驗美國InterGroup試驗E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位20月中位48月5年10%5年36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年59%5年54%2年80%2年79%氟達拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)FCvcF治療CLL的Ⅲ期臨床試驗治療方案病例數(shù)CR23FCvsF在非高危CLL可改善OS (GCLLSGCLL4)

FCmedianOSn.r.FmedianOS84.6MonthsP=0.02NR84.6月FCvsF在非高危CLL可改善OSFmedianOS24PFSFRFFR

OSFFR(CALGB9712)vsF(CALGB9011)

ByrdJC,etal.Blood,2005,105:49ORRCRPR

FRF→R90%77%47%28%43%49%氟達拉濱+美羅華(FR)PFSFRFFR OSFR(CALGB9712)vsF25

59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300FvsFC/MvsFCR方案與生存(OS)

(MDAndersonCancerCenter)

TamCS,etal.Blood,2008,112:975氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+美羅華(FCR)OR95%CR72% 59%77%F：77FC：107FCR：300FvsF26Patients(%)12MabThera-FC4560402010050FCp<0.01

230CRPRCRu/CRi/nPR9

與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC使ＣＲ率加倍

ORR=93%(n=408)ORR=85%

(n=409)80 40HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremissionPatients(%)12MabThera-FC4560427與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC顯著改善OS隨機化3年后OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR0.664,p=0.012與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC顯著改善28不同基因亞組中的完全緩解率 (S.Stilgenbauer)nCR(%)FC(%)FCR(%)Δp所有患者13q–（單純）11q–+1217p–無IGHV突變IGHV未突變759211135 56

4313020635133.236.537.042.9

2.333.835.932.221.824.815.521.9

028.619.820.444.149.053.270.8

4.837.851.442.92.0x2.0x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x<0.001 <0.001<0.001<0.001

0.3

0.27<0.001<0.001不同基因亞組中的完全緩解率nCR(%)FC(%)FCR29CLL的二線治療CLL的二線治療30Primaryendpoint:PFS(N=552) PDoffstudyFludarabine

25mg/m2,day1–3

Cyclophosphamide250mg/m2day1–3

RituximabCycle1:375mg/m2day0Cycles2–6:500mg/m2day1ANDOMISER-FCq4wk3FCq4wk3RESTAGER-FCq4wk3CR,PR

FCq4wk3Relapsed/refractory CLLOneprevioustherapyAllBinetstagesECOGPS0–1PriorFCorRituximab excludedPhaseIIItrialofR-FCversusFC inrelapsedCLL(REACH)

RRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756Primaryendpoint:PFS(N=552)31Response CR

PR/nPR

ORR

SD PDn=27613.044.958.022.15.4p-value<0.0010.86420.0034NDND14.5ND*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment;ND=notdone

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Efficacy

R-FC(%)FC(%)n=27624.345.769.917.02.5Notevaluable*10.5Responsen=276p-value14.5ND*Mai32PFS

REACH:Primaryendpoint,investigator-assessedPFSFC(n=276)R-FC(n=276)HRp-valueMedianOS51.9monthsNotreached0.830.2874Years0.50.02.02.53.03.54.04.55.00.20.01.00.80.60.4p<0.001FC:Median20.6months1.01.510months’improvementMedianfollow-up25.3months

R-FC:Median30.6monthsRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.PFS REACH:Primaryendpoint,FC33Event-freerateR-FC00.20.80.60.4REACH:PFSfor17p-patients

1.0

p=0.41390FC61218243036424854n=42Time(months)

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.Event-freerateR-FC00.20.8REAC34REACH:Grade3/4adverseeventsR-FC(%)FC(%)Grade3/4AEs

All OnDay1–2offirstcycle Neutropenia Febrileneutropenia Thrombocytopenia Anemia Infections HepatitisBreactivationn=274

80 6 42 12 11 12 18 2n=272

74 4 40 12 9 13 19 –RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Grade3/4adverseevent35CLL治療策略1.2.無del(17p)CLL治療策略del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略v.1.36無del(17p)CLL治療策略(按先后順序選擇治療方案)v.1.2010NCCN虛弱患者，嚴重合并癥（不能耐受嘌呤類似物）瘤可寧±潑尼松美羅華（單用）沖擊劑量皮質類固醇無del(17p)CLL治療策略(按先后順序選擇治療方案)37???????瘤可寧±潑尼松苯達莫司汀烷化劑為基礎的化療 CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）±美羅華(RTX)阿侖單抗美羅華(RTX)氟達拉濱±美羅華(RTX)年齡<70歲或超過70歲但無嚴重合并癥

?化學免疫治療（優(yōu)先）

–FCR（氟達拉濱，環(huán)磷酰胺，美羅華） –FR（氟達拉濱，美羅華） –PCR（噴司他叮，環(huán)磷酰胺，美羅華）

?單藥治療–––苯達莫司汀（Bendamustine）瘤可然±潑尼松氟達拉濱–阿侖單抗

無del(17p)CLL的一線治療策略

(按先后順序選擇治療方案)年齡70歲v.1.2010NCCN?瘤可寧±潑尼松年齡<70歲或超過70歲但無嚴重合并癥–苯達38del(17p)CLL的一線治療策略(按先后順序選擇治療方案)v.1.2010NCCNFCR（氟達拉濱，環(huán)磷酰胺，美羅華）FR（氟達拉濱，美羅華）HDMP+R（大劑量甲基潑尼松+美羅華）CFAR（FCR+阿侖單抗）苯達莫司汀（Bendamustine）del(17p)CLL的一線治療策略(按先后順序選擇治療方39HDMP+美羅華(RTX)

無del(17p)難治/復發(fā)CLL的治療

(按先后順序選擇治療方案)長期反應>3年重復一線治療短期反應<2年，年齡70歲

化學免疫治療 減量FCR 減量PCR 苯達莫司汀±美羅華(RTX) HDMP+美羅華(RTX) 瘤可寧±潑尼松 Ofatumumab 劑量密集美羅華(RTX)

短期反應<2年，年齡<70歲或超過70歲但無嚴重合并癥

化學免疫治療 FCR（氟達拉濱，環(huán)磷酰胺，美羅華） PCR（噴司他叮，環(huán)磷酰胺，美羅華） 苯達莫司汀±美羅華(RTX) 氟達拉濱+阿侖單抗 CHOP+美羅華(RTX) HyperCVAD+美羅華(RTX) EPOCH+美羅華(RTX) OFAR Ofatumumab 阿侖單抗+美羅華(RTX)v.1.2010NCCNHDMP+美羅華(RTX) 無del(17p)難治/復發(fā)C40del(17p)難治/復發(fā)CLL的治療策略(按先后順序選擇治療方案)v.1.2010NCCNCHOP+美羅華（RTX）CFAR（CTX、氟達拉濱、阿侖單抗、RTX）HyperCVAD+美羅華（RTX）OFAROfatumumab阿侖單抗+美羅華（RTX）大劑量地塞米松苯達莫司汀（Bendamustine）del(17p)難治/復發(fā)CLL的治療策略(按先后順序選擇41一線、二線治療建議FoonKA,HallekMJ.Leukemia,2010,24:500一線、二線治療建議FoonKA,HallekMJ.Le42GribbenJG.Blood,2010,115:187HowItreatCLL

Diagnosis

SymptomaticGoodperformancestatus? Yes P53 del/mutation?

YesAlemtuzumab RICallo-SCT

NoClinicaltrial orR-FC

Asymptomatic Watchandwait NoChlorambucilor clinicaltrailGribbenJG.Blood,2010,115:18743HowItreatAIHAinCLL

symptomaticCLL?

YesR-FcRituximab375mg/m2weeklyx4NoAddCSA5mg/kg/dayMaintaindoseandtaperat3m

Noresponse Splenectomy NoresponseR-FcorAlemtuzumab GribbenJG.Blood,2010,115:187No

NoPrednisone1mg/kg/day Response YesHowItreatAIHAinCLL YesRit44謝謝大家END謝謝大家END45慢性淋巴細胞白血病的診斷、預后與治療哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍慢性淋巴細胞白血病的診斷、預后與治療哈爾濱血液病腫瘤研究所46慢性淋巴細胞白血病?CLL診斷?CLL預后?CLL治療慢性淋巴細胞白血病?CLL診斷?CLL預后?CLL治療47慢性淋巴細胞白血?。涸\斷?定義：具有特定免疫表型的成熟表 型淋巴細胞在外周血、骨髓、淋巴 結及其他淋巴組織進行性積聚的一 種克隆性B淋巴增殖性疾病。?B淋巴細胞5109/L,3月。HallekM,etal.Blood,2008,111:5446慢性淋巴細胞白血病：診斷?定義：具有特定免疫表型的成熟表?48lambda成熟表型?形態(tài)學：小成熟淋巴細胞–CLL/PL：幼淋10%,<55%–PLL：幼淋55%

?MCL：t(11;14)/CCND1

?SMZL

?ALL?免疫表型：–sIg（/）–不表達CD34、TdT

kappalambda成熟表型?形態(tài)學：小成熟淋巴細胞–CLL/P49正常 CLL克隆性：輕鏈限制性表達正常單克隆

CLL正常克隆性：輕鏈限制性表達正常單克隆50MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC-7NegativePositivesIgWeak(dim)Strong(brigh t)CD22/CD79bWeak(dim)Strong(brigh t)CLL積分系統(tǒng)MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:378MarkerScorepoints10CD5Positiv51病例HCBM/58歲血常規(guī)：幼稚淋巴細胞12%，成熟淋巴細胞67%，可見晚幼紅細胞。生化：I-Bil、LDH增高Coombs試驗陽性骨髓：增生明顯活躍，紅系2%，淋巴細胞76%，其中幼稚淋巴細胞14%。

診斷：CLL/PL？+AIHA病例HCBM/58歲血常規(guī)：幼稚淋巴細胞12%，成熟淋巴52CD22CD20CD19KappaCD23

LambdaFMC-7

CD5Score=4分病例HCBCLL?CD22CD20CD19KappaCD23 Lambda C53套細胞淋巴瘤(MCL)與t(11;14)診斷：MCL；治療：R-HyperCVAD套細胞淋巴瘤(MCL)與t(11;14)診斷：MCL；治療：54慢性淋巴細胞白血病的診斷形態(tài)學免疫表型-CD19,CD20,HLA-DR-CD5-CD23-DimmonoclonalsIg-CD22+/-,FMC-7+/-并發(fā)癥-感染-自身免疫性疾病-轉化骨髓骨髓活檢檢測浸潤模式具有預后價值

細胞遺傳學/FISH

13q,12+,11q-,

17p- t(11;14)淋巴細胞增多

實驗室特征臨床特征-淋巴結腫大-肝脾腫大慢性淋巴細胞白血病的診斷形態(tài)學免疫表型并發(fā)癥骨髓淋巴細胞增多55CLL預后?淋巴細胞倍增時間>12m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?b2-MG正常22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23正常?特殊的遺傳學異常

–單純13q-?CD38陰性?IgVH基因突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陰性

–CrespoNEJM348:1764,2003?淋巴細胞倍增時間<6m

–MontserratBrJHematol62:567, 1986?2-MG增高22:439,1996

–HallekMLeukLymph?sCD23增高?特殊的遺傳學異常

–+12

–11q- (ATM)–17p-(p53)?CD38陽性?IgVH基因無突變

–HamblinBlood94:1848,1999?ZAP-70陽性

–CrespoNEJM348:1764,2003

良好因素?低Rai/Binet分期

不利因素?高Rai/Binet分期CLL預后?淋巴細胞倍增時間>12m –Montser56CLL預后因素CLL預后因素57CLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.58腫瘤抑制基因p53?人類p53基因定位于l7號染色體短臂，含有 11個外顯子，主要作用是誘導凋亡、抑制惡 性增殖?p53基因突變/失活可見于>50%的人類腫瘤?集合多數(shù)信號通路控制細胞的生存和死亡?了解p53基因的功能和調節(jié)對于掌握腫瘤生 物學特性、探索新的治療策略具有重要的意 義腫瘤抑制基因p53?人類p53基因定位于l7號染色體短臂59

65–74歲SEERCancerStatisticsReview1975–2007.75歲

CLL主要發(fā)生于老年人群?2003–2007年，≥65歲人群中CLL發(fā)病率為23.9/10萬

美國CLL初診時的年齡分布(2003–2007)

0–64歲

31% 42%27% 65–74歲75歲 CLL主要發(fā)生于老年人群27%60ThurmesP,etal.LeukLymphoma2008;49:49具有較少伴發(fā)疾病具有較多伴發(fā)疾病46%43%大多數(shù)患者具有伴發(fā)疾病

MayoClinic自1995年的CLL資料

無伴發(fā)疾病

11%ThurmesP,etal.LeukLymphom61IWCLL的CLL治療指征（初治/復治）至少應該滿足以下一個條件：（1）進行性骨髓衰竭的證據(jù)，表現(xiàn)為貧血和/或血小板減少進展或惡化。（2）巨脾（如左肋緣下＞6cm）或進行性或有癥狀的脾腫大。（3）巨塊型淋巴結腫大(如最長直徑>10cm)或進行性或有癥狀的淋巴結腫大。（4）進行性淋巴細胞增多，如2個月內增多＞50%，或LDT＜6個月。（5）自身免疫性貧血和/或血小板減少對皮質類固醇或其他標準治療反應不佳。（6）至少存在下列一種疾病相關癥狀：（a）在以前6月內無明顯原因的體重下降≥10%。（b）嚴重疲乏[如ECOGPS≥2；不能工作或不能進行常規(guī)活動]。（c）無其他感染證據(jù)，發(fā)熱＞38.0℃，≥2周。（d）無感染證據(jù)，夜間盜汗＞1個月 HallekM,etal.Blood,2008,111:5446IWCLL的CLL治療指征（初治/復治）至少應該滿足以下一個62?淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）不是治療指證?。?！?ALC>250×109/L開始治療？

1.HallekM,etal.Guidelinesforthediagnosisandtreatmentofchroniclymphocyticleukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronic LymphocyticLeukemiaupdatingtheNationalCancerInstitute-Working

Group1996guidelines.Blood,2008,111:5446.2.GribbenJG.HowItreatCLLupfront.Blood,2010,115:187.

3.v.12010NCCN4.KaufmanM,etal.Diagnosingandtreatingchroniclymphocyticleukemiain2009.Oncology,2009,23:1避免過度治療?。。。?淋巴細胞絕對數(shù)（ALC）不是治療指證！?。?1.Ha63CLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策略2.64CLL的一線治療CLL的一線治療65治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFS(月)MS(月)歐洲協(xié)作組FludCAP524823174843未達到208天未達到1580天美國InterGroupFludCLBFlud/CL4204433412514NR665655法國協(xié)作組FludCAPCHOP341240357401530314342322829697067英國LRFCLL4研究FludCLB18136615 765655年10%5年10%5259氟達拉濱vs烷化劑治療CLL的Ⅲ期臨床試驗氟達拉濱(F)治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFS(月)MS66苯達莫司汀

vs瘤可寧KnaufWU,etal.JClinOncol,2009,27:4378苯達莫司汀 vs瘤可寧67FCvcF治療CLL的Ⅲ期臨床試驗治療方案病例數(shù)CR(%)PR(%)PFSOS德國CLL研究組英國LRFCLL4試驗美國InterGroup試驗E2997FludFCFludFCFludFC16416418118213714172415384.823.47670655754.650.4中位20月中位48月5年10%5年36%中位19.2月中位31.6月3年80.7%3年80.3%5年59%5年54%2年80%2年79%氟達拉濱+環(huán)磷酰胺(FC)FCvcF治療CLL的Ⅲ期臨床試驗治療方案病例數(shù)CR68FCvsF在非高危CLL可改善OS (GCLLSGCLL4)

FCmedianOSn.r.FmedianOS84.6MonthsP=0.02NR84.6月FCvsF在非高危CLL可改善OSFmedianOS69PFSFRFFR

OSFFR(CALGB9712)vsF(CALGB9011)

ByrdJC,etal.Blood,2005,105:49ORRCRPR

FRF→R90%77%47%28%43%49%氟達拉濱+美羅華(FR)PFSFRFFR OSFR(CALGB9712)vsF70

59%54%77%F：77F+Pred：113FC：107FM：33FCR：300FvsFC/MvsFCR方案與生存(OS)

(MDAndersonCancerCenter)

TamCS,etal.Blood,2008,112:975氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+美羅華(FCR)OR95%CR72% 59%77%F：77FC：107FCR：300FvsF71Patients(%)12MabThera-FC4560402010050FCp<0.01

230CRPRCRu/CRi/nPR9

與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC使ＣＲ率加倍

ORR=93%(n=408)ORR=85%

(n=409)80 40HallekM,etal.Blood2008;112:Abstract325.CRu=unconfirmedCRCRi=CRwithincompletebonemarrowrecoverynPR=nodularpartialremissionPatients(%)12MabThera-FC4560472與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC顯著改善OS隨機化3年后OS率:FCR:87.2%FC:82.5%n=817,HR0.664,p=0.012與單用FC比較，美羅華500mg/m2＋FC顯著改善73不同基因亞組中的完全緩解率 (S.Stilgenbauer)nCR(%)FC(%)FCR(%)Δp所有患者13q–（單純）11q–+1217p–無IGHV突變IGHV未突變759211135 56

4313020635133.236.537.042.9

2.333.835.932.221.824.815.521.9

028.619.820.444.149.053.270.8

4.837.851.442.92.0x2.0x3.4x3.2xn.a.1.3x2.6x2.1x<0.001 <0.001<0.001<0.001

0.3

0.27<0.001<0.001不同基因亞組中的完全緩解率nCR(%)FC(%)FCR74CLL的二線治療CLL的二線治療75Primaryendpoint:PFS(N=552) PDoffstudyFludarabine

25mg/m2,day1–3

Cyclophosphamide250mg/m2day1–3

RituximabCycle1:375mg/m2day0Cycles2–6:500mg/m2day1ANDOMISER-FCq4wk3FCq4wk3RESTAGER-FCq4wk3CR,PR

FCq4wk3Relapsed/refractory CLLOneprevioustherapyAllBinetstagesECOGPS0–1PriorFCorRituximab excludedPhaseIIItrialofR-FCversusFC inrelapsedCLL(REACH)

RRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756Primaryendpoint:PFS(N=552)76Response CR

PR/nPR

ORR

SD PDn=27613.044.958.022.15.4p-value<0.0010.86420.0034NDND14.5ND*Mainlypatientswithresponsethatwasnotconfirmedthroughasecondassessment;ND=notdone

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Efficacy

R-FC(%)FC(%)n=27624.345.769.917.02.5Notevaluable*10.5Responsen=276p-value14.5ND*Mai77PFS

REACH:Primaryendpoint,investigator-assessedPFSFC(n=276)R-FC(n=276)HRp-valueMedianOS51.9monthsNotreached0.830.2874Years0.50.02.02.53.03.54.04.55.00.20.01.00.80.60.4p<0.001FC:Median20.6months1.01.510months’improvementMedianfollow-up25.3months

R-FC:Median30.6monthsRobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.PFS REACH:Primaryendpoint,FC78Event-freerateR-FC00.20.80.60.4REACH:PFSfor17p-patients

1.0

p=0.41390FC61218243036424854n=42Time(months)

RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.Event-freerateR-FC00.20.8REAC79REACH:Grade3/4adverseeventsR-FC(%)FC(%)Grade3/4AEs

All OnDay1–2offirstcycle Neutropenia Febrileneutropenia Thrombocytopenia Anemia Infections HepatitisBreactivationn=274

80 6 42 12 11 12 18 2n=272

74 4 40 12 9 13 19 –RobakT,etal.JClinOncol2010:28;1756–1765.REACH:Grade3/4adverseevent80CLL治療策略1.2.無del(17p)CLL治療策略del(17p)(>20%)CLL治療策略v.1.2010NCCNCLL治療策略1.無del(17p)CLL治療策