單基因高血壓課件

難治性高血壓-基因診斷與病因治療編輯版ppt1難治性高血壓-基因診斷與病因治療編輯版ppt1臨床工作中，我們常常遇到這樣的臨床問題：

用了很多降壓藥，患者血壓始終不達(dá)標(biāo)，我們的老師，上級大夫，會議演講者，都在不厭其煩的教我們?nèi)绾闻湮?，如何選擇與調(diào)整藥物的技藝，但有時(shí)，仍不得要領(lǐng)，事半功倍！我國有高血壓患者2.2億，10%隱蔽性高血壓（9.6億成年人），接近1億；2000萬-4000萬繼發(fā)性高血壓患者，如果我們不找出他們的原因，針對病因治療，我們可能會持續(xù)不得要領(lǐng)，繼續(xù)費(fèi)力不討好，患者著急，醫(yī)生心慌！編輯版ppt2臨床工作中，我們常常遇到這樣的臨床問題：編輯版ppt2難治（頑固）性高血壓難治性高血壓定義：除外近期確診的高血壓、未接受治療的高血壓，≥3個(gè)降壓藥(包括一個(gè)利尿劑)，有效劑量、足時(shí)（4-8周?半年，1年）后，血壓仍>140/90毫米汞柱,或糖尿病、腎病患者仍高于130/80毫米汞柱。近來有人認(rèn)為：≥4個(gè)降壓藥，血壓不達(dá)標(biāo)，可以診斷為難治性高血壓。？？？

難治性高血壓占高血壓10%-12%：2000萬-3000萬編輯版ppt3難治（頑固）性高血壓難治性高血壓定義：除外近期確診的高血壓、在難治性高血壓當(dāng)中，繼發(fā)性高血壓比我們想象的多

三甲醫(yī)院4429例難治性高血壓中10%為繼發(fā)性高血壓，60歲以上的難治性高血壓患者中17%為繼發(fā)性高血壓（AndersonGHJr,etal.JHypertens1994;12:609）

一般估計(jì)：繼發(fā)性高血壓占高血壓的比率6%-20%

編輯版ppt4在難治性高血壓當(dāng)中，繼發(fā)性高血壓比我們想象的多

三甲醫(yī)院4高血壓的遺傳度：40%-60%，中國鹽敏感高血壓58.7%；其中隱藏著導(dǎo)致鹽敏感高血壓基因變異的貢獻(xiàn)？繼發(fā)性高血壓10%？3000萬原發(fā)性醛固酮增多癥1000萬-2000萬（5%-10%為家族性）：嗜鉻細(xì)胞瘤（占0.2%高血壓，至少40萬；30%-40%與基因突變有關(guān)，12萬-16萬）編輯版ppt5高血壓的遺傳度：40%-60%，編輯版ppt5309例16-30歲（平均24.0±5.2歲）青年難治性高血壓住院（2002-2008年）患者病因分析

青年頑固性高血壓有40%能找到原因，解除病因，免得終生服藥。比率原發(fā)性高血壓185例59.9%

繼發(fā)性高血壓占124例40.1%

腎動脈性高血壓88例28.5%

主動脈縮窄13例4.2%

原醛9例2.9%

腎實(shí)質(zhì)高血壓5例1.6%Liddle綜合征3例1.0%

其他原因3例1.0%

未分類3例1.0%

其他原因：1例白大衣高血壓，1例柯興氏，1例腎素瘤

吳燕，惠汝太等，未發(fā)表資料，2010

編輯版ppt6309例16-30歲（平均24.0±5.2歲）青年難治性高高血壓-復(fù)雜原因（8-7）編輯版ppt7高血壓-復(fù)雜原因（8-7）編輯版ppt7單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一單基因突變導(dǎo)致的高血壓：22個(gè)（25）致病基因嗜鉻細(xì)胞瘤：10個(gè)（13個(gè)，2012,7月）鹽敏感高血壓：12個(gè)編輯版ppt8單基因高血壓是繼發(fā)性高血壓重要病因之一編輯版ppt8目前找到的22個(gè)高血壓致病基因主要在腎與腎上腺表達(dá)目前多數(shù)單基因高血壓：腎離子通道，腎上腺。

腹腔動脈腸系膜上動脈編輯版ppt9目前找到的22個(gè)高血壓致病基因目前多數(shù)（1）鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）基因，懷孕加重高血壓，（2）糖皮質(zhì)素抵抗（糖皮質(zhì)素受體，廣泛分布），（3）ENaC（Liddle氏綜合征），（4）WNK4,1（Gordon氏綜合征），WNK4

基因編

碼絲氨酸-蘇氨酸激酶，在遠(yuǎn)端腎單位表達(dá)

5)AME（1）（3）（4）

第一組疾?。耗I小管5)AME編輯版ppt10（1）鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）基因，懷孕加重高血壓，（1）（第一組疾病臨床特點(diǎn)1.難治性高血壓2.低血鉀（Liddle，MR突變）

或高血鉀（Gordon）3.血醛固酮不高4.醛固酮受體拮抗劑無效（Liddle），或使血壓惡化（MR突變）編輯版ppt11第一組疾病臨床特點(diǎn)1.難治性高血壓編輯版ppt11妊娠加重的高血壓常染色體顯性遺傳。診斷名稱不太合適，此病不限于女性;有報(bào)告先癥者15-歲男性。病因：鹽皮質(zhì)類固醇受體（MR）激活型突變，Na重吸收增加

。MR激活型突變導(dǎo)致的高血壓可見于非懷孕者，但是，懷孕會加重。因?yàn)橥蛔僊R受體對非鹽皮質(zhì)類固醇敏感，如孕酮，螺內(nèi)酯也能激活突變受體。編輯版ppt12妊娠加重的高血壓常染色體顯性遺傳。編輯版ppt12妊娠高血壓GestationalhypertensionPregnancy-inducedhypertension比較合適的名稱2-3%孕婦有高血壓，妊娠高血壓分為4類（NationalHighBloodPressureEducationProgramWorkingGrouponHighBloodPressureinPregnancy）：

（1）慢性高血壓

（2）先兆子癇-子癇（3）先兆子癇合并慢性高血壓（4）妊娠高血壓編輯版ppt13妊娠高血壓Gestationalhypertension編妊娠高血壓定義1）正常血壓婦女，在懷孕≥20周時(shí)，兩次血壓測量，兩

次測量間隔至少6小時(shí)，SBP≥140mmHg及/或

DBP

≥90mmHg，2）但沒有蛋白尿；3）產(chǎn)后12周之內(nèi)血壓恢復(fù)正常。嚴(yán)重高血壓：SBP≥160mmHg及/或

DBP≥110mmHg且持續(xù)至少6小時(shí)。慢性高血壓：在懷孕20周之前，高血壓已存在。

產(chǎn)后，高血壓仍持續(xù)，且持續(xù)≥12周，為慢性高血壓

編輯版ppt14妊娠高血壓定義編輯版p先兆子癇：高血壓與蛋白尿（

>300

mg蛋白/24-小時(shí)尿）

5%妊娠,10%首次孕婦，20-25%有慢性高血壓的孕婦子癇：孕婦+高血壓+蛋白尿+強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作HELLP綜合征：溶血性貧血，肝酶升高，血小板減少

hemolyticanemia,elevated

liverenzymes

and

lowplateletcount妊娠急性脂肪肝2008年，加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會（SocietyofObstetriciansandGynecologistsofCanada，SOGC)發(fā)布指南，把妊娠高血壓簡分為兩類：既往已存在的高血壓，妊娠高血壓。

編輯版ppt15先兆子癇：高血壓與蛋白尿（

>300

mg蛋白/24-小時(shí)鹽皮質(zhì)類固醇受體

(MR,MLR,MCR),也叫醛固酮受體或

NR3C2（nuclearreceptorsubfamily3,groupC,member2)，是核受體家族成員，對鹽皮質(zhì)類固醇與糖皮質(zhì)類固醇親和力相同，與皮質(zhì)酮無親和力。編碼基因：NR3C2，位于4q31.1-31.2表達(dá)譜：很多組織表達(dá)MR：

腎,結(jié)腸,心臟,

中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(海馬),

褐色脂肪組織，汗腺。功能：上皮MR表達(dá)激活，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)水鈉的蛋白表達(dá)（主要是ENaC,

Na+/K+泵,

血清與糖皮質(zhì)類固醇誘導(dǎo)的激酶SGK1），導(dǎo)致鈉重吸收，細(xì)胞外容量增加，血壓升高，丟鉀（維持體內(nèi)鹽平衡）編輯版ppt16鹽皮質(zhì)類固醇受體

(MR,MLR,MCR),也叫醛固酮褐色脂肪：成年人體內(nèi)褐色脂肪的重量一般都低于體重的2%。褐色脂肪組織的外觀呈褐色，細(xì)胞內(nèi)含有大量的脂肪小滴及高濃度的線粒體，細(xì)胞間含有豐富的毛細(xì)血管和大量的交感神經(jīng)纖維末梢，組成了一個(gè)完整的產(chǎn)熱系統(tǒng)。

目前認(rèn)為，褐色脂肪組織的功能類似一個(gè)“產(chǎn)熱器”，它主要通過細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的非耦聯(lián)氧化磷酸化分解產(chǎn)熱，當(dāng)機(jī)體進(jìn)食或遇寒冷刺激時(shí)大量產(chǎn)熱。白色脂肪：新鮮活體狀態(tài)呈白色，脂肪細(xì)胞內(nèi)儲存單一之大型油滴，細(xì)胞核呈扁形與細(xì)胞質(zhì)及其他胞器被油滴推擠至細(xì)胞膜內(nèi)薄薄之一圈。白色脂肪組織之運(yùn)作可受神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之調(diào)控，以調(diào)節(jié)其釋出或儲存脂肪酸,甘油之速率與方向編輯版ppt17褐色脂肪：成年人體內(nèi)褐色脂肪的重量一般都低于體重的2%。褐色醛固酮激活(MR)導(dǎo)致其與伴侶分子（chaperones）解離，轉(zhuǎn)移到核，結(jié)合到靶基因調(diào)控區(qū)-激素反應(yīng)成分（HRC）,激活靶基因表達(dá)。Na重吸收增加:1）Na+/K+-ATPase，2）SGK1（早期誘導(dǎo)血清/糖類固醇調(diào)節(jié)的激酶-1），解除抑制（對上皮鈉通道表達(dá)與活性的抑制）3）醛固酮通過EGFR激發(fā)炎癥反應(yīng)，促纖維分子表達(dá)。NatureReviewsDrugDiscovery

7,

936-953

(November2008)編輯版ppt18醛固酮激活(MR)NatureReviewsDrug為何鹽皮質(zhì)激素受體活性突變會導(dǎo)致妊娠加重的高血壓？為常染色體顯性遺傳疾病，2000年Geller等首次報(bào)鹽皮質(zhì)激素受體的配體結(jié)合域發(fā)生突變，第810位絲氨酸被亮氨酸取代(S810L)，使受體的第5螺旋和第3螺旋間發(fā)生分子交互作用，構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致該突變受體在無配體結(jié)合時(shí)也處于半激活狀態(tài)(活性增加25%左右)。

Amissensemutationatcodon810(Ser-->Leu)ofthemineralocorticoidreceptor（

inexon6）編輯版ppt19為何鹽皮質(zhì)激素受體活性突變會導(dǎo)致妊娠加重的高血壓？為常染色體鹽皮質(zhì)激素受體活性突變導(dǎo)致妊娠加重的高血壓生理狀態(tài)下的鹽皮質(zhì)激素受體（MR）拮抗劑如螺內(nèi)酯和孕酮以及皮質(zhì)酮,不能與MR結(jié)合；但是，這些物質(zhì)均可與突變的MR結(jié)合并激活之。正常MR受體，孕酮不會與正常MR結(jié)合；但是MR受體突變，孕酮可以與突變的MR結(jié)合，并激活突變的MR；妊娠產(chǎn)生大量孕酮，懷孕后體內(nèi)孕酮升高可達(dá)100倍，導(dǎo)致鹽敏感高血壓。因此，MR突變攜帶者妊娠后高血壓加重、惡化。占妊娠高血壓6%-8%編輯版ppt20鹽皮質(zhì)激素受體活性突變導(dǎo)致妊娠加重的高血壓生理狀態(tài)下的鹽皮質(zhì)妊娠高血壓治療正常妊娠,在妊娠前半期，平均動脈壓會因妊娠降低10-15mmHg，故懷孕早期，輕度慢性高血壓（SBP140-160mmHg,DBP90-100mmHg)，無需用藥如果DBP>110mmHg，增加胎盤破裂危險(xiǎn)，限制宮內(nèi)胎兒生長；SBP>160mmHg增加孕婦腦出血風(fēng)險(xiǎn)。妊娠高血壓藥物治療指征：1）

SBP>160mmHg，DBP>100-105mmHg；2）既往存在慢性高血壓所致終末靶器官損害，血壓

>139/89開始用藥，達(dá)標(biāo)血壓<140/90編輯版ppt21妊娠高血壓治療正常妊娠,在妊娠前半期，平均動脈壓會因妊娠降妊娠高血壓藥物降壓目標(biāo)降壓目標(biāo)：DBP<100-105mmHg,SBP<160mmHg.如果孕婦血壓SBP持續(xù)>160mmHg及或DBP持續(xù)>110mmHg,為了孕婦安全，應(yīng)快速降壓?？贵@厥：嚴(yán)重先兆子癇，可預(yù)防性用抗驚厥藥物-首選硫酸鎂（一級預(yù)防），次選苯妥英鈉；

子癇發(fā)作(二級預(yù)防)：抗驚厥：靜脈硫酸鎂，苯妥英鈉

哺乳：需要β阻滯劑，選拉貝洛爾或心得安編輯版ppt22妊娠高血壓藥物降壓目標(biāo)降壓目標(biāo)：DBP<100-105m妊娠高血壓藥物FDA妊娠藥物分級美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會指南：1)妊娠高血壓首選甲基多巴或硝苯地平；2)先兆子癇有抽搐高?；颊撸毫蛩徭V3)除ACEI、ARB以外，所有主要降壓藥都可以用12]利尿劑：不會致畸，但會減少血容量，一般不用于妊娠高血壓，僅推薦用于容量性高血壓（腎性，心性）編輯版ppt23妊娠高血壓藥物FDA妊娠藥物分級編輯版ppt23S810L突變高血壓治療：限制鹽攝入，噻嗪利尿劑，ENaC拮抗劑（阿米洛

利，三甲阿番）;禁忌：鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑（螺內(nèi)酯，依普利酮），

會加重?cái)y帶MR-S810L突變患者的高血壓。編輯版ppt24S810L突變高血壓治療：限制鹽攝入，噻嗪利尿劑，ENaCFDA藥物妊娠安全性分級A級：對胎兒傷害極?。籅級：動物實(shí)驗(yàn)：無危險(xiǎn)或有，但孕婦：無或不確定；C級：動物實(shí)驗(yàn)有危險(xiǎn)，孕婦：無；或無資料；用否權(quán)衡利弊。D級：肯定對人的胎兒有害，用否權(quán)衡利弊。X級：禁忌，肯定對人的胎兒有害。A級：維生素類，但VitA日用量大于2萬IU，變?yōu)閄級。B級：1）日常用抗生素：青霉素類，氨芐青霉素，大多數(shù)頭孢類：羅氏芬，復(fù)達(dá)欣；紅霉素（支原體感染）；潔霉素，氯林霉素，硝唑（滴蟲）；呋喃妥因，乙胺丁醇

2）解熱鎮(zhèn)痛藥：消炎痛，扶他林，布洛芬（芬必得），

3）地高辛，西地蘭

4）強(qiáng)的松編輯版ppt25FDA藥物妊娠安全性分級編輯版ppt25美國FDA：妊娠服藥對胎兒的影響分類A對第一個(gè)三月期胎兒無害B動物無害；孕婦證據(jù)不足；或動物有害，但孕婦證明無害C動物實(shí)驗(yàn)有害，孕婦中缺乏證據(jù)，可用-權(quán)衡利弊D對胎兒有害，但是權(quán)衡利弊，仍可用X動物與人體研究均證明有害，試驗(yàn)弊大于利N沒有分類妊娠高血壓可使用的藥物FDA妊娠分級

甲基多巴：B拉貝洛爾：C口服或靜脈肼苯噠嗪：C阿替洛爾：D硝苯地平：C雙氫克尿噻：B硫酸鎂：B靜脈編輯版ppt26美國FDA：妊娠服藥對胎兒的影響分類A對第一個(gè)三月期胎兒無

Liddle氏綜合征：我室已經(jīng)確診4個(gè)家系汪一波,惠汝太等，ClinicalEndocrinology2007患者22歲，男，13歲查體發(fā)現(xiàn)高血壓，2006年來阜外就診,血壓:

160/120mmHg，4個(gè)降壓藥無效。化驗(yàn):血鉀：3.05mEq/L, 24小時(shí)尿鉀：37mmol（血鉀<3.5mEq/L時(shí)，24小時(shí)尿鉀

>30mEq，提示存在高醛固酮血癥） 雙腎上腺增強(qiáng)CT：正常； 雙腎超聲：無異常； 血漿腎素活性（PRA）：立位0.03ngAI/ml/小時(shí)， 血醛固酮：78.5pg/ml（參考值63.0－239.6pg/ml）

24小時(shí)尿醛固酮：0.42ug（參考值1.0－8.0ug）治療反應(yīng)：安體舒通160mg/天；兩周，血壓、血鉀無反應(yīng)。編輯版ppt27

Liddle氏綜合征：我室已經(jīng)確診4個(gè)家系患者2

臨床特點(diǎn)少年高血壓（95％有繼發(fā)原因）降壓藥反應(yīng)不好：難治性高血壓低血鉀,高血壓：提示原醛或GRA（血、尿醛固酮高）血、尿醛固酮正常安體舒通治療無效，但血壓也沒加重。CT：腎上腺無占位病變，無增生擬診：非原醛低血鉀高血壓：

（1）

Liddle氏綜合征：上皮鈉通道突變；

(2)妊娠加重的高血壓：鹽皮質(zhì)類固醇受體突變；

（安體舒通加重高血壓）（3）AME（類鹽皮質(zhì)類固醇增多癥）：11βHSD2突變，（噻嗪類/螺內(nèi)酯有效，本例螺內(nèi)酯無效）編輯版ppt28臨床特點(diǎn)編輯版ppt28Liddle氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通道C－末端β-或γ-亞單位截短或錯(cuò)義突變所致；上皮鈉通道由基因SCNN1B

或SCNN1G編碼；這些突變使上皮鈉通道不能被胞飲失活，導(dǎo)致鈉通道持續(xù)激活，鈉重吸收增加，高血壓，低血鉀編輯版ppt29Liddle氏綜合征是一種罕見的常染色體遺傳病，由上皮鈉通編輯版ppt30編輯版ppt30

編輯版ppt31

編輯版ppt31

Liddle氏綜合征1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)。

TALLH:Henle氏襻厚升支；DCT：遠(yuǎn)端集合管；CT：集合管（MR受體）；

ROMK2：腎外髓鉀通道；NKCC2：鈉鉀氯交換通道；CLC－KB：氯通道復(fù)合因子－腎B；

NCCT：鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體。1:liddle；4：Gitelman，

2a/b：隱/顯性PHA1；5：Gordon；

3a/b/c/d:Bartter氏綜合佂I,II.II.IV型；★降壓藥作用點(diǎn)編輯版ppt32

Liddle氏綜合征1:liddle；Liddle氏綜合征：最常見的單基因高血壓診斷：周圍血基因組DNA，治療：低鈉飲食，ENaC抑制劑：阿米洛利5mg-10mgqd）。氨苯蝶啶：100mg，兩周后血壓維持在130-120/80-70mmHg，血鉀>4.0mEq/L。去美國留學(xué)。三甲阿番鈉通道激活劑可以做選擇性生育??！鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑無效編輯版ppt33Liddle氏綜合征：最常見的單基因高血壓診斷：周圍血基因遠(yuǎn)曲小管（DCT）主要的apicalNa轉(zhuǎn)運(yùn)體

是噻嗪敏感的Na-Cl交換體(NCC)及集合管主細(xì)胞（PC）阿米洛利–敏感的上皮鈉通道(ENaC)K分泌：通過尖膜腎髓外鉀通道renaloutermedullaKchannel(ROMK)分泌鉀WNK4phosphorylatesNCC,whichpreventsincorporationofthetransporterintotheapicalmembrane.WNK4exertsatonicbaselinesuppressiononNCCactivity,whichexplainswhyinterferencewithWNK4canleadtoaugmentedNatransport.編輯版ppt34遠(yuǎn)曲小管（DCT）WNK4phosphorylatesN編輯版ppt35編輯版ppt35Gordon’s綜合征

(家族性高血鉀高血壓,假性低醛固酮血癥II型-PHAII)Gordon’s表型特征：常染色體顯性遺傳，高血壓，高血鉀,輕度代謝性酸中毒,對小劑量噻嗪敏感。正常情況下，WNK4抑制遠(yuǎn)曲小管NCC；WNK4滅活突變，導(dǎo)致NCC釋放，腎DCT重吸收Na增加。高血鉀：WNK激活突變，增強(qiáng)對ROMK抑制（分泌鉀減少）2nd

類型的Gordon：大的內(nèi)含子突變，增加WNK1表達(dá)。WNK1間接激活NCC，促進(jìn)Na轉(zhuǎn)運(yùn)；WNK1也可通過SGK1激活ENaC；近來證明腎臟有兩種WNK1異構(gòu)體；對ROMK具有相反的作用。編輯版ppt36Gordon’s綜合征

(家族性高血鉀高血壓,假性低醛固Gordon’s綜合征高血鉀、高血Cl代酸發(fā)生在高血壓之前，直到成年方出現(xiàn)高血壓。兒童Spitzer-Weinstein綜合征：高血鉀,代酸,生長遲緩，但沒有高血壓，是Gordon’s綜合征的早期表現(xiàn)；類似IV型腎小管酸中毒。診斷：高血鉀，酸中毒，PRA抑制，醛固酮正常或高（盡管高血容量，但是，高血鉀刺激醛固酮分泌）。與IV腎小管酸中毒不同：Gordon腎功多正常；常伴高血鈣

。治療：高血壓與代謝異常均對小劑量噻嗪利尿劑敏感。編輯版ppt37Gordon’s綜合征高血鉀、高血Cl代酸發(fā)生在高血壓之前另外至少兩種單基因型的Gordon’s綜合征與WNK激酶無關(guān)。編輯版ppt38另外至少兩種單基因型的Gordon’s綜合征與WNK激酶無內(nèi)表型：自然》雜志上[Nature2012，482,

98–102.]

美國耶魯大學(xué)組織10個(gè)國家的研究人員，通過對從美國17個(gè)州招募的數(shù)十例罕見類型高血壓（高血鉀）患者進(jìn)行全基因分析，在線發(fā)表在《

研究小組使用全外顯子組測序的技術(shù)—研究發(fā)現(xiàn)，41個(gè)無關(guān)聯(lián)的PHAII高血壓家系中受累者的兩種致病基因kelch-like3(KLHL3)或cullin3(CUL3)均存在基因突變。發(fā)現(xiàn)了一種新的高血壓發(fā)病機(jī)制：

KLHL3突變遺傳模式或隱性或顯性

，而CUL3突變呈顯性遺傳，主要為新的突變（denovo）。這兩種基因在同一復(fù)合體內(nèi)相互作用，通過降解其它蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，而且還協(xié)調(diào)腎臟內(nèi)鹽重吸收和鉀分泌之間的平衡。噻嗪利尿劑（抑制腎臟遠(yuǎn)單位Na-Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)體）能夠逆轉(zhuǎn)這些病征。

KLHL3與CUL3

在此腎遠(yuǎn)端單位部位表達(dá),提示

KLHL3

與CUL3突變與本病之間存在一種機(jī)制上的聯(lián)系,增加Na-Cl重吸收,發(fā)病。

編輯版ppt39內(nèi)表型：自然》雜志上[Nature2012，482,

98Recessiveanddominant

KLHL3

mutationsinPHAIIkindreds

PseudohypoaldosteronismtypeII(PHAII)Mutationsinkelch-like3andcullin3causehypertensionandelectrolyteabnormalitiesNature

2012，482,

98–102

(02February2012)

doi:10.1038/nature10814PHAIIfeaturinghypertension,hyperkalaemiaandmetabolicacidosis(Gordonsyndrome)title:Kelch-like3(Drosophila);組織表達(dá)譜:adiposetissue;bone;bonemarrow;brain;connectivetissue;ear;embryonictissue;eye;intestine;kidney;liver;lung;lymphnode;mouth;muscle;placenta;prostate;stomach;testis;thymus;thyroid;trachea;uterus;chondrosarcoma;colorectaltumor;gastrointestinaltumor;germcelltumor;glioma;headandnecktumor;kidneytumor;leukemia;non-neoplasia;normal;primitiveneuroectodermaltumoroftheCNS;uterinetumor;blastocyst;fetus;adult;編輯版ppt40Recessiveanddominant

KLHL3

m隱性遺傳(a)顯性遺傳(b)

KLHL3

突變

受累（

黑色）,未受累（白色）表型未定（

灰色

）

KLHL3

等位基因：‘+’(野生型),‘d’(隱性突變)‘D’(顯性突變).測序野生型(WT)與

突變型(*)het.,雜合子;hom.,純合子Nature2012，

482,

98–102編輯版ppt41隱性遺傳(a)Nature2012，

482,

98–1諸多復(fù)雜問題，如位點(diǎn)異質(zhì)性,混合遺傳模式（顯性、隱性并存），denovo突變，交織在一起，用傳統(tǒng)方法很難找出。因?yàn)槊總€(gè)家庭中受累者少，因此，繪制基因圖的傳統(tǒng)方法已無效。denovo突變：一個(gè)基因的突變幾乎是都是新突變，存在于受累患者中，而不是他們的父母親，而另一個(gè)基因的突變可能是顯性或者是隱性遺傳。

新的外顯子組測序技術(shù)適合洞察這些復(fù)雜性"編輯版ppt42諸多復(fù)雜問題，如位點(diǎn)異質(zhì)性,混合遺傳模式（顯性、隱性并存），microRNAs調(diào)控Na/K水平變化誘導(dǎo)的WNK1表達(dá)2個(gè)腎臟特異的microRNAS,miR-192

與miR-215,底物序列位于3’UTR體外研究：miR-192（不是miR-215）能調(diào)控WNK1轉(zhuǎn)錄后表達(dá)。Na耗竭、鉀負(fù)荷、醛固酮能夠強(qiáng)力刺激miR-192表達(dá)

下調(diào)miR-192參與醛固酮誘導(dǎo)的腎臟WNK1表達(dá)

(Elvira-Matelotetal.JAmSocNephrol.2010).編輯版ppt43microRNAs調(diào)控Na/K水平變化誘導(dǎo)的WNK1表球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，醛固酮束狀帶：糖皮質(zhì)激素網(wǎng)狀帶：性激素編輯版ppt44球狀帶:鹽皮質(zhì)激素，醛固酮編輯版ppt44第二組疾?。耗I上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過多類固醇激素，刺激遠(yuǎn)端腎單位的鹽皮質(zhì)類固醇受體：1）醛固酮分泌過多：GRA5）11βHSD2（AME），2）家族性高醛固酮血癥II型3）家族性糖皮質(zhì)激素抵抗4）先天性腎上腺增生腎上腺髓質(zhì)：嗜鉻細(xì)胞瘤20%編輯版ppt45第二組疾?。耗I上腺皮質(zhì)產(chǎn)生過多類固醇激素，刺激遠(yuǎn)端腎單位的鹽

家族性與散發(fā)原醛（FH）的遺傳機(jī)制

三種臨床類型：FH-1:

糖皮質(zhì)激素可以抑制的高血壓（GRA），嵌合基因

突變（CYP11B2/B1)FH-2:

最常見的兩側(cè)腎上腺增生（BAH，bilateraladrenalhyperplasia),致病基因突變尚未找到，連鎖位點(diǎn)7p22；FH-3:

SomaticKCNJ5突變，引起產(chǎn)生醛固酮的腺瘤

（APAsaldosteroneproducingadenomas)。其他點(diǎn)突變、遺傳重排伴LOH尚待證實(shí)。

FHx：其他孟德爾型的原醛可能存在。編輯版ppt46家族性與散發(fā)原醛（FH）的遺傳機(jī)制編輯家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制FH:家族性高醛固酮血癥CircRes2011;108:1417FH1：GRA,CYP11B2/B1嵌合基因突變FH3：致病基因：KCNJ5，編碼鉀通道Kir3.4，F(xiàn)H2:連鎖在7p22家族性散發(fā)性編輯版ppt47家族與散發(fā)原發(fā)性醛固酮增多癥遺傳機(jī)制FH1：GRA,CYP1

血鉀尿鉀臨床意義（mmol/L）

（mmol/24小時(shí)尿）<3.5

>30提示尿鉀排泄增多，有高醛固酮血癥<3.0

>25提示排鉀增多，血鉀代謝負(fù)平衡，

提示醛固酮增高。<3.5<30提示攝鉀不足（尿鉀可<15mEq/L;胃

腸失鉀或尿收集不全。>4.1可排除高醛固酮血癥首先確定有無低血鉀？編輯版ppt48血鉀尿鉀臨床意義首先篩查試驗(yàn)篩查標(biāo)準(zhǔn)：1）血醛固酮濃度大于15ng/dl，

2）血醛固酮/血漿腎素活性比（Aldong/dl)/AIng/h-PRA)當(dāng)血醛固酮>12ng/dl，血漿腎素活性<1ngAI/ml/小時(shí),計(jì)算醛固酮/血漿腎素活性比(ARR)>25;>40;編輯版ppt49篩查試驗(yàn)篩查標(biāo)準(zhǔn)：1）血醛固酮濃度大于15ng/dl，編輯版原醛確診試驗(yàn):充分抑制RAA系統(tǒng)，

原醛醛固酮不受抑制（1）鹽水負(fù)荷試驗(yàn)：

生理情況下細(xì)胞外液容量擴(kuò)張或腎小管腔內(nèi)鈉離子濃度升高時(shí)，腎素分泌受抑制，醛固酮分泌減少，腎臟排鈉增多，從而使高鈉及高容量狀況得以糾正，體內(nèi)代謝維持平衡；原醛癥患者醛固酮分泌呈自主性，不受高鈉攝入的抑制。試驗(yàn)方法為患者取臥位，予靜脈滴注生理鹽水2000ml，4小時(shí)內(nèi)輸完，輸注前后測定血漿醛固酮。

結(jié)果：正常人血漿醛固酮水平下降至138pmol/L（5ng/dl）以下，原醛癥者不被抑制。試驗(yàn)的敏感性和特異性均為88%左右。

該試驗(yàn)可加重生化異常，嚴(yán)重低血鉀，高血壓及充血性心衰患者不宜進(jìn)行。原發(fā)性高血壓患者（左側(cè)），鹽水輸注后血漿醛固酮水平絕大部分可被抑制至5ng/dl（133pmol/L）（2）高鈉試驗(yàn)：

方法：在高血壓及低血鉀得到控制后，每日攝入高鈉飲食，鈉218mmol/天(約等于NaCl12.8g)，連續(xù)3天，在高鈉飲食的第三日留取24小時(shí)尿測定醛固酮、鈉及肌酐，24小時(shí)尿鈉大于200mmol/L說明鈉攝入充足，

結(jié)果：24小時(shí)醛固酮大于12ug/24h應(yīng)考慮自主性醛固酮分泌。該試驗(yàn)的敏感性和特異性分別為96%和93%[16-18]。

注意：

嚴(yán)重高血壓患者進(jìn)行該試驗(yàn)時(shí)應(yīng)仔細(xì)評估其風(fēng)險(xiǎn)，該項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行過程中可增加尿鉀排泄，導(dǎo)致低血鉀加重，因此試驗(yàn)過程中應(yīng)加強(qiáng)補(bǔ)鉀，并密切監(jiān)測血鉀水平。[19]

編輯版ppt50原醛確診試驗(yàn):充分抑制RAA系統(tǒng)，

原醛醛固酮不受抑制（1）原醛確診試驗(yàn)（3）氟氫可的松抑制試驗(yàn)：口服0.1mg氟氫可的松，q6h，共4天，同時(shí)應(yīng)用KCL緩釋片進(jìn)行補(bǔ)充（每6小時(shí)1次，使血鉀保持接近4.0mmol/L），應(yīng)用緩釋NaCl（30mmol，每日3次與餐同服）,保持足夠的食物鹽攝取，以保證尿鈉排泄率至少為3mmol/kg體重

第4日上午10點(diǎn)取血醛固酮和PRA,患者應(yīng)取坐位，血漿皮質(zhì)醇應(yīng)測上午7點(diǎn)和10點(diǎn)值。第4日晨10點(diǎn)立位血漿醛固酮>6ng/dL同時(shí)PRA<1ng/mL/h，血漿皮質(zhì)醇在10點(diǎn)的值小于7點(diǎn)的值（排除ACTH混雜的影響）則可確診原醛[20]。（4）卡托普利試驗(yàn)：方法：清晨臥位抽血測醛固酮及PRA，予卡托普利25-50mg口服，2小時(shí)后予坐位抽血測醛固酮和PRA。正常人服卡托普利后血醛固酮水平降低，通常降低>30%,或<416pmol/L（15ng/dl），而PRA增加，原醛癥患者無明顯變化。

該試驗(yàn)敏感性約90%-100%，特異性為50%-80%。血鉀<3mmol/L時(shí)可抑制醛固酮水平(1/3原醛癥患者醛固酮正常)，因此，應(yīng)補(bǔ)充血鉀至3mmol/L以上再行上述試驗(yàn)較為可靠。編輯版ppt51原醛確診試驗(yàn)（3）氟氫可的松抑制試驗(yàn)：編輯版ppt51腫瘤定位編輯版ppt52腫瘤定位編輯版ppt52

先天性腎上腺增生11-羥化酶缺失，17-羥化酶缺失導(dǎo)致產(chǎn)生過量21-羥化類固醇，后者激活鹽皮質(zhì)類固醇受體；產(chǎn)生高血壓+性征異常。治療：對皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑反應(yīng)良好：螺內(nèi)酯，依普利酮

（21-羥化酶缺失是最常見的先天性腎上腺增生，失鈉，不會引起高血壓）編輯版ppt53先天性腎上腺增生11-羥化酶缺失，17-羥化酶缺失導(dǎo)致產(chǎn)生編輯版ppt54編輯版ppt54種系突變：基因組DNA，遺傳，家族性體細(xì)胞遺傳：瘤組織DNA，不遺傳編輯版ppt55種系突變：基因組DNA，遺傳，家族性編輯版ppt55臨床特別像原醛，學(xué)醛固酮高，不受抑制，但是沒有找到腫瘤，GRA？編輯版ppt56臨床特別像原醛，學(xué)醛固酮高，不受抑制，編輯版ppt56編輯版ppt57編輯版ppt57球狀帶束狀帶正常嵌合編輯版ppt58球狀帶束狀帶正常嵌合編輯版ppt58糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥[(GRA)

-家族性醛固酮增多癥I型常染色體顯性遺傳。多數(shù)受累者兒時(shí)高血壓，心血管死亡率高，腦動脈瘤，顱內(nèi)出血，早作MRA檢查。診斷：輕度低血鉀，輕度代堿，PRA抑制，血漿醛固酮高，血漿醛固酮(ng/dl)/PRA(ng/ml/h)>30(正常<20)，高度提示原醛。

地塞米松抑制試驗(yàn)：尿類固醇譜(18-oxocortisol升高),腎上腺影像，腎上腺靜脈血樣被基因診斷取代。治療：糖皮質(zhì)激素，螺內(nèi)酯或伊普利酮，

小劑量地塞米松0.125–0.24

mgqd

或強(qiáng)的松（prednisolone）2.5–5

mgqd足夠。

輔助治療：ENaC拮抗劑：阿米洛利或三甲阿番編輯版ppt59糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥[(GRA)

-家族性醛固

家族性高醛固酮血癥II型(FHII)與GRA(FHI)相似，產(chǎn)生鹽皮質(zhì)類固醇多，高血壓，但是不像GRA，地塞米松不能控制高血壓常染色體顯性遺傳，致病基因定位在7號染色體很多FHII患者有腎上腺增生或腺瘤家族史FHII比想象的多，可能是成年人最常見的遺傳性高血壓不管從臨床還是生化，F(xiàn)HII很難與非遺傳性原醛鑒別，目前確診僅僅靠家族史。編輯版ppt60家族性高醛固酮血癥II型(FHII)與GRA(FH

擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥（AME）HSD11B1

NADPH-在關(guān)鍵代謝組織高表達(dá)：肝，脂肪組織，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，把皮質(zhì)酮還原成皮質(zhì)醇，后者激活糖皮質(zhì)類固醇受體HSD11B2

NAD+-在醛固酮選擇性組織表達(dá)：結(jié)腸,唾液腺,胎盤；把皮質(zhì)醇氧化成皮質(zhì)酮，阻滯其激活鹽皮質(zhì)類固醇受體編輯版ppt61擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥（AME）HSD11B1NADPH-

常染色體隱性遺傳，11-β-HSD2酶滅活突變，使皮質(zhì)醇不能轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮（皮質(zhì)酮不能與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合），皮質(zhì)醇蓄積，占據(jù)與激活鹽皮質(zhì)類固醇受體Na重吸收增加,K與H分泌，腎濃縮障礙，高鈣，腎結(jié)石診斷：低腎素,低醛固酮，高血壓，鹽皮質(zhì)類固醇增多征象；基因診斷治療：1）鹽皮質(zhì)類固醇受體拮抗劑,螺內(nèi)酯，依普利酮，2）補(bǔ)K,限制飲食Na；3）阿米洛利（保鉀），4）噻嗪類用于減輕高血鈣

擬鹽皮質(zhì)類固醇增多癥Apparentmineralocorticoidexcess(AME)編輯版ppt62

常染色體隱性遺傳，11-β-HSD2酶滅活突變，使皮質(zhì)醇機(jī)制：擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）本病為常染色體隱性遺傳疾病。人體內(nèi)糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)和醛固酮對鹽皮質(zhì)激素受體具有同樣的親和性，生理情況下體內(nèi)循環(huán)中皮質(zhì)醇比醛固酮高1000倍，但由于腎臟內(nèi)存在11β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ型(11β-HSDⅡ)，可將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化生成不能激活鹽皮質(zhì)激素受體的皮質(zhì)酮，因此，鹽皮質(zhì)激素受體不會被糖皮質(zhì)激素激活。HSD11BⅡ基因位于16q22，該基因發(fā)生突變可導(dǎo)致11β-HSDⅡ酶無活性或活性降低，大量皮質(zhì)醇不能被轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)酮，大量蓄積的皮質(zhì)醇占據(jù)遠(yuǎn)端腎小管的鹽皮質(zhì)激素受體，激活轉(zhuǎn)錄因子及血清糖皮質(zhì)類固醇激酶，使泛素連酶Nedd4-2磷酸化，磷酸化的Nedd4-2不能與ENaC結(jié)合進(jìn)而滅活ENaC，導(dǎo)致ENaC活性升高，鈉重吸收增加，出現(xiàn)類似醛固酮增高的臨床表現(xiàn)—高血壓和低血鉀，即稱類鹽皮質(zhì)激素增多癥(AME)。HSD11BⅡ基因突變不僅導(dǎo)致基因表達(dá)降低或?qū)Φ孜锏挠H和力降低，也可導(dǎo)致11β-HSDⅡ蛋白酶的穩(wěn)定性降低，半衰期顯著縮短。

編輯版ppt63機(jī)制：擬鹽皮質(zhì)激素增多癥（AME）本病為常染色體隱性遺傳疾病編輯版ppt64編輯版ppt64繼發(fā)高血壓發(fā)病年齡（歲）血漿腎素活性醛固酮血鉀遺傳方式致病基因糖皮質(zhì)激素可以抑制的醛固酮增多癥20－30↓↑↓常染色體顯性CYP11B2和CYP11B1的嵌合基因Liddle<30↓↓↓常染色體顯性SCNN1B,SCNN1G

類皮質(zhì)醇過多癥兒童或成人↓↓↓常染色體陰性11βHSD-2鹽皮質(zhì)類固醇受體基因突變

<20或30↓↓↓常染色體顯性MRGordon<20或30↓↓/-↑常染色體顯性WNK1、WNK4

先天性腎上腺增生

兒童或青春期↓↓/-↓/-常染色體陰性CYP11B1CYP17基因突變（10個(gè)）引起的繼發(fā)性高血壓編輯版ppt65繼發(fā)高血壓發(fā)病年齡血漿腎素活性醛固酮血鉀遺傳方式致病基因糖家族性糖皮質(zhì)激素抵抗

病因：糖皮質(zhì)類固醇受體（GR）突變？糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreccptor，GR）屬于保守的核受體超家族中的一員，這個(gè)家族中包括鹽皮質(zhì)激素，雄激素、雌激素、黃體酮、甲狀腺激素、維A酸、維生素D等多種激素的受體。

TheGRisexpressedinalmosteverycellinthebody診斷：高血壓+血漿糖皮質(zhì)類固醇水平明顯升高治療：鹽皮質(zhì)類固醇受體阻滯劑治療有效編輯版ppt66家族性糖皮質(zhì)激素抵抗

病因：糖皮質(zhì)類固醇受體（GR）突變？編截止到2012年7月為止第三組：嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）與副神經(jīng)節(jié)瘤（PGLs）（paragangliomas）

嗜鉻細(xì)胞瘤：中國有大約40萬患者（

占高血壓患者的比

率0.2%）

30%-40%與遺傳有關(guān)（12萬-16萬患者）

已經(jīng)找到至少10個(gè)基因突變（13個(gè)？）

編輯版ppt67截止到2012年7月為止第三組：嗜鉻細(xì)胞瘤（PCC）與副13個(gè)PCC/PGLs易感基因；VHL,RET,NF1,SDHA,SDHB,SDHC,SDHD,SDHAF2,TMEM127,orMAX（10個(gè)）

家族性PCC/PGLs可能超過40%,PCC/PGL最常見的遺傳腫瘤？1)種系突變（Germlinemutation）2)體細(xì)胞突變（somaticmutations）

inVHL與RET，

inanadditional10-15%oftumorshasbroughttheproportionofallpatientswithPCCand/orPGLduetoageneticdisruptioninthesegenestoapproximatelyonehalf.編輯版ppt6813個(gè)PCC/PGLs易感基因；VHL,R首先確診嗜鉻細(xì)胞瘤是否存在：

新的檢查方法1.嗜鉻細(xì)胞瘤分泌37種升壓物質(zhì)（本例AII高）；2.Meta-NE，Meta-E：基本上不受藥物影響，不受是否發(fā)作的影響3.24小時(shí)尿兒茶酚胺,4.尿VMA淘汰5.掃描定位：131碘-間碘芐胍，18-F-多巴胺-PET，奧曲肽-PET6.激發(fā)試驗(yàn)，抑制試驗(yàn)一般不再做了。檢查順序：先生化：功能確定，再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔靜脈插管分段抽血測定血漿CA水平正電子發(fā)射示蹤X線體層掃描（PET）編輯版ppt69首先確診嗜鉻細(xì)胞瘤是否存在：

新的檢查方法1.嗜鉻細(xì)胞瘤分泌

盡管在40多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺素與變?nèi)ゼ啄I上腺素”是在腫瘤細(xì)胞內(nèi)生成后釋入循環(huán)中的，但人們一直認(rèn)為由循環(huán)中的去甲腎上腺素與腎上腺素(嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞釋放)轉(zhuǎn)化而來。因此，對這些代謝產(chǎn)物在嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷中的重要價(jià)值沒有引起足夠的重視[EndocrPatho.2003.14(3):193-212AnnNYAcad.Sci.2002,970:29-40]。嗜鉻細(xì)胞瘤：生化診斷的誤區(qū)嗜鉻細(xì)胞瘤：陣發(fā)性高血壓<50%,低血壓，體位性低血壓編輯版ppt70盡管在40多年前就已證明，血漿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物“變腎上腺

異位嗜鉻細(xì)胞瘤女，39歲，陣發(fā)性高血壓、低血壓11年，診為原發(fā)性高血壓，因心臟雜音在XX醫(yī)院診為瓣膜心臟病來我院換瓣，檢查心瓣膜無疑常。臨床癥狀：高血壓12年，藥物療效差血生化檢查：參考值范圍血AngII

1935pg/ml(立位) 53-115pg/ml血鉀4.46mmol/L 3.5-5.5mmol/L血PRA0.01ng/ml(立) 1.9-3.9ng/ml血醛固酮正常

編輯版ppt71

異位嗜鉻細(xì)胞瘤女，39歲，陣發(fā)性高血壓、低血壓11年，診為CT：腹主動脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位

參考值血NE7.64ng/ml0.1-0.5ng/ml尿NE>1212ug/24h 15-18ug/24h尿NMN2282ug/24h 0-1464ug/24編輯版ppt72CT：腹主動脈右側(cè)（右腎下極以下水平）占位手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細(xì)胞瘤5.5×4×3.5cm，局灶侵入包膜，少數(shù)血管內(nèi)見腫瘤細(xì)胞，不除外惡性可能。臨床隨訪：手術(shù)后血尿生化檢查：手術(shù)切除腫瘤干凈。編輯版ppt73手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細(xì)胞瘤5.5×4×3.5cm，編輯手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細(xì)胞瘤5.5×4×3.5cm，局灶侵入包膜，少數(shù)血管內(nèi)見腫瘤細(xì)胞，不除外惡性可能。臨床隨訪：手術(shù)后血尿生化檢查：恢復(fù)正常。編輯版ppt74手術(shù)后病理診斷腔靜脈旁嗜鉻細(xì)胞瘤5.5×4×3.5cm，編輯NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對照（μg/24h）人數(shù)324324平均值±標(biāo)準(zhǔn)差294±267152±114最小值41最大值1374715患者（μg/24h）人數(shù)77平均值±標(biāo)準(zhǔn)差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934NMN（變?nèi)ゼ祝é蘥/24h）MN（μg/24h）對照人數(shù)324324均值±標(biāo)準(zhǔn)差294±267152±114最小值41最大值1374715患者人數(shù)77均值±標(biāo)準(zhǔn)差4376±25911426±1956最小值225549最大值91135934阜外經(jīng)驗(yàn)：變腎上腺素、變?nèi)ゼ啄I上腺素診斷嗜鉻細(xì)胞瘤（2005.12—2009.2）編輯版ppt75NMN（變?nèi)ゼ祝㎝N對照人數(shù)324324平均值±標(biāo)準(zhǔn)差294989例無癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中,187(19%)攜帶基因突變。存在基因突變的預(yù)測因子：

1）年齡<45歲,2）多發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤,3）腎上腺外嗜鉻細(xì)胞瘤,4）既往頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤。

如果用上述預(yù)測因子確定要做基因檢查否，

34.6%（342）

的患者（沒有任何一項(xiàng)上述所描述的因素）要被排除。僅有8例突變攜帶者（無任何一項(xiàng)上述所描述的因素）漏診

(4.3%)。

頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤患者突變概率SDHD>SDHB>RET>VHL

結(jié)合臨床預(yù)測因子確定基因篩查，節(jié)省經(jīng)費(fèi)44.7%

（ClinCancerRes.2009:6378）編輯版ppt76989例無癥狀的嗜鉻細(xì)胞瘤中,187(19%)攜帶基目前至少已有10個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆，

30-40%嗜鉻細(xì)胞瘤患者攜帶基因突變，所有患者均應(yīng)進(jìn)行突變基因篩查1）RET（proto-oncogene）

REarrandgedduringTransfection(RET)proto-oncogene,重排突變，導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌瘤2型

(MEN2);2）vonHippel–Lindau(VHL)diseasetumorsuppressorgene基因突變導(dǎo)致

VHL綜合征;3）NF1

tumorsuppressorgene，基因突變，與多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤I型（雷克林霍曾氏病vonRecklinghausen）有關(guān)。4）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位D(SDHD)與B(SDHB)基因突變與家族性非綜合征嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤有關(guān)。

SDHB

基因突變：腫瘤定位在腎上腺外，產(chǎn)生大量NE，多巴胺，惡性機(jī)遇大。5）編碼琥珀酸脫氫酶亞單位C（SDHC）突變，引起副交感副神經(jīng)節(jié)瘤6）琥珀酸脫氫酶亞單位SDH-A亞單位

(SDHAF2

或

SDH5基因）7）腫瘤抑制子TMEM127

基因編輯版ppt77目前至少已有10個(gè)致嗜鉻細(xì)胞瘤基因被克隆，

30-40%嗜鉻綜合征MEN2VHLNF1PGL1PGL4致病基因RETVHLNF1SDHDSDHB平均診斷年齡30-4020-4040-5030-4020-40腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤++++++++-/+++兩側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤+++++++-/+-/+腎上腺外交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤

sPGLs-/++-/+++++頭頸副交感副神經(jīng)節(jié)瘤病pPGLs--/+-++++生化E/MNNE/NMNNE/NMNE/MNNE/NMNDA/MTDA/MTNE/NMN惡性-/+-/+-/+-/++++合并嗜鉻細(xì)胞瘤與副神經(jīng)節(jié)病的5種主要家族綜合征E：腎上腺素，NE：去甲；NMN：變?nèi)ゼ?；MN：變腎上腺素，DA：多巴胺；PGL4，家族性副神經(jīng)節(jié)瘤病4型，NF1神經(jīng)纖維瘤病編輯版ppt78綜合征MEN2VHLNF1PGL1PGL4致病基因R散發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤病例，24%可能由于基因突變所致（JClinEndocrinolMetab.

2006Aug;91(8):2851-8.）編輯版ppt79散發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤病例，24%可能由于基因突變所致（JClin多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（Multipleendocrineneoplasiatype2）常染色體顯性，生殖細(xì)胞RET

原癌基因激活突變

（10q11.2）,編碼跨膜受體酪氨酸激酶，調(diào)控細(xì)胞增殖與凋亡

。分3型：

（1）MEN2A型，特征：甲狀腺髓樣癌(MTC)95%,嗜鉻細(xì)胞瘤50%,甲旁亢(由甲狀旁腺增生、腺瘤所致）（2）MEN2B型

：甲狀腺髓樣癌MTC100%,嗜鉻細(xì)胞瘤50%,馬凡氏樣體型，多發(fā)性粘膜神經(jīng)節(jié)瘤

（3）

僅僅表現(xiàn)為家族性MTC多數(shù)病例以MTC為首要表現(xiàn)。90%的MEN2為MEN2A亞型，超過85%的MEN2A突變發(fā)生在RET原癌基因

11外顯子634密碼子,95%的MEN2B由16外顯子918密碼子單錯(cuò)義突變所致

。編輯版ppt80多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型（Multipleendocrine多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型伴嗜鉻細(xì)胞瘤的MEN2患者，腫瘤通常位于腎上腺,良性，50%多為兩側(cè)；<5%轉(zhuǎn)化為惡性;伴嗜鉻細(xì)胞瘤的MEN2B-兒童，惡性機(jī)會比MEN2A型或散發(fā)病例高。確診年齡30-40歲，MEN2-相關(guān)腫瘤過表達(dá)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶phenylethanolamineN-methyltransferase(此酶把去甲腎上腺素轉(zhuǎn)化為腎上腺素）

臨床表現(xiàn)：分泌腎上腺素過高的表現(xiàn)：早期發(fā)作性心悸、神經(jīng)質(zhì)，焦慮、頭疼，而不是常見的高血壓

生化：血漿、尿腎上腺素代謝產(chǎn)物-變腎上腺素升高，不同于

VHL

與琥珀酸脫氫酶亞單位SDHx

突變編輯版ppt81多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2型編輯MEN2A：所有患者均已MTC為特征,50%有嗜鉻細(xì)胞瘤20%存在甲旁亢，5%皮膚苔蘚樣淀粉樣變（lichenamyloidosis）MEN2A家系93%-98%的突變發(fā)生在RET蛋白細(xì)胞外功能域的cysteine-richregion的6個(gè)胱氨酸之一（10號外顯子編碼）(密碼子609,611,618,與620)或11外顯子編碼的

密碼子630或634)85%的MEN2A在密碼子634有一個(gè)突變,特別p.Cys634Arg.10號外顯子618與620密碼子突變家族，容易發(fā)生無神經(jīng)節(jié)性巨結(jié)腸(Aganglionicmegacolon，Hirschsprung’sdisease)編輯版ppt82MEN2A：所有患者均已MTC為特征,50%有嗜鉻細(xì)胞瘤MENtype2B：大約占全部MEN2的5%

，機(jī)會全部病例均以MTC為特征,50%有嗜鉻細(xì)胞瘤，多數(shù)患者有皮膚黏膜神經(jīng)瘤(如舌。唇，眼瞼),骨骼肌變形(如,脊柱后側(cè)凸或脊柱前凸),關(guān)節(jié)松弛,角膜神經(jīng)脫髓鞘，小腸(無神經(jīng)巨結(jié)腸）

MEN2B-：RET蛋白細(xì)胞內(nèi)功能域突變所致，16外顯子(p.Met918Thr)造成95%MEN2B病例，另一個(gè)突變位于15外顯子883密碼子丙氨酸被苯基丙氨酸替換，占4%編輯版ppt83MENtype2B：大約占全部MEN2的5%，機(jī)會全希林二氏?。X視網(wǎng)膜血管瘤?。?/p>

VonHippel-Lindaudisease常染色體顯性遺傳，分型：VHLtype2或不伴隨嗜鉻細(xì)胞瘤的VHLtype1VHL1型：不發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，易感視網(wǎng)膜血管瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌最常見的類型,也可能其他腫瘤:胰島細(xì)胞瘤,

內(nèi)淋巴囊腫瘤,腎囊腫

、腎囊腺瘤腎,胰腺,附睪與款韌帶,

VHL2型

：嗜鉻細(xì)胞瘤易感:無腎癌，2A型：腎細(xì)胞癌低危，1型所常見的腫瘤在2A型少見；2B型：腎細(xì)胞癌高危，伴所有1型腫瘤;2C型：僅僅嗜鉻細(xì)胞瘤，像散發(fā)病例編輯版ppt84希林二氏病（腦視網(wǎng)膜血管瘤?。?/p>

VonHippel-Lin希林二氏?。X視網(wǎng)膜血管瘤?。?/p>

VonHippel-Lindaudisease致病基因：

VHL

腫瘤抑制基因（3p25.5）種系突變；

編碼VHL蛋白調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1α).-血管形成,VHL蛋白功能缺失，易感多器官良性或惡性腫瘤；已經(jīng)發(fā)現(xiàn)VHL

基因突變>300，

大約20%的VHL家族攜帶

新的

denovo

mut300突變（ations）,提示，散發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤病例仍應(yīng)做基因篩查。98%VHL嗜鉻細(xì)胞瘤患者是錯(cuò)義突變(不是truncatingornullmutations)臨床：產(chǎn)生兒茶酚胺的VHL嗜鉻細(xì)胞瘤，多位于腎上腺內(nèi)，50%兩側(cè)，多發(fā)，罕見于腎上腺外交感副神經(jīng)節(jié)病，副交感頭頸神經(jīng)節(jié)病；<5%轉(zhuǎn)化為惡性，10%-20%的VHL在30歲發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤生化：不同于MEN2與NF1.由于低表達(dá)苯乙醇胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶（phenylethanolamine-N-methyltransferase）

，VHL嗜鉻細(xì)胞瘤主要產(chǎn)生去甲腎上腺素，故血漿、尿變?nèi)ゼ啄I上腺素穩(wěn)固升高。編輯版ppt85希林二氏病（腦視網(wǎng)膜血管瘤?。?/p>

VonHippel-Lin

馮·雷克林霍遜病vonRecklinghausen’sdisease

神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosistype1

常染色體顯性遺傳，腫瘤抑制基因NF1基因滅活性突變（17q11.2）

，編碼neurofibromin,GTPase-激活蛋白，抑制Ras活性,控制細(xì)胞生長與分化。50%的NF1患者為新的種系突變

；0.1%–5.7%的NF1患者發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤，20%–50%的NF1患者有高血壓

。臨床診斷：下列7個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合其中2個(gè):

（1）6個(gè)或6個(gè)以上咖啡牛奶色素斑（café-au-laitspots）;

（2）2個(gè)或2個(gè)以上皮膚神經(jīng)纖維瘤（3）從狀神經(jīng)纖維瘤,腹股溝或腋窩（4）2個(gè)或2個(gè)以上良性虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤（irishamartomas，Lishnodules);（5）至少1個(gè)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;（6）蝶骨發(fā)育不良（dysplasiaofsphenoidbone）

或假性關(guān)節(jié)炎（7）直系親屬患符合以上標(biāo)準(zhǔn)的NF1,編輯版ppt86

馮·雷克林霍遜病vonRecklinghausen’s

馮·雷克林霍遜病vonRecklinghausen’sdisease

神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosistype1）

合并各種腫瘤：MTC,十二指腸壁腺癌樣腫瘤,甲狀旁腺,周圍神經(jīng)鞘,白血病，特別慢粒,NF1嗜鉻細(xì)胞瘤診斷年齡50歲左右(平均年齡42歲),兒童多因皮膚改變而確診，成人多因嗜鉻細(xì)胞瘤確診；良性，很少兩側(cè)，腎上腺外交感副神經(jīng)節(jié)病罕見；12%為惡性.NF1-相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤產(chǎn)生腎上腺素與去甲腎上腺素，因此，血漿與尿變腎上腺素，變?nèi)ゼ拙撸宕伺c

VHL

與

SDHx

突變鑒別編輯版ppt87

馮·雷克林霍遜病vonRecklinghausen’s家族性副神經(jīng)節(jié)瘤?。≒GLs）致病基因：琥珀酸脫氫酶復(fù)合體亞單位基因突變，滅活SDH，導(dǎo)致琥珀酸（succinate）蓄積，增加氧自由基產(chǎn)生

，穩(wěn)定HIF-1α；SDH功能缺失類似慢性缺氧，導(dǎo)致細(xì)胞增生。正常分化細(xì)胞主要靠線粒體氧化磷酸化產(chǎn)生的能量進(jìn)行細(xì)胞活動，與正常細(xì)胞相反，多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞主要靠無氧糖酵解-被稱之為“Warburg效應(yīng)”SDHx

基因–

SDHA,SDHB,SDHC,SDHD

SDHD（11q23）滅活突變

導(dǎo)致PGL1綜合征：常染色體顯性，家族性頭頸部副交感副神經(jīng)節(jié)瘤病，其次，引起腎上腺外交感PGLs，極少引起單或雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤，平均診斷年齡35歲，多發(fā)，復(fù)發(fā)，但很少惡性。由于母系基因組印跡，家族史沒有肯定價(jià)值SDHC

突變導(dǎo)致PGL3綜合征

SDHB突變導(dǎo)致PGL4綜合征.編輯版ppt88家族性副神經(jīng)節(jié)瘤?。≒GLs）致病基因：琥珀酸脫氫酶復(fù)合體亞家族性副神經(jīng)節(jié)瘤?。≒GLs）PGL2綜合征：常顯，罕見，家族性頭頸PGLs。目前尚沒有引起嗜鉻細(xì)胞瘤的報(bào)告。遺傳：攜帶致病突變的父親傳給他的孩子，說明母系印跡重要性。致病基因：琥珀酸脫氫酶裝配因子2(SDHAF2)