中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

向SFDA申報新原料藥時，要提交哪些原料藥制備工藝的研究資料？1原料藥制備工藝研究及評價要點(diǎn)核心內(nèi)容主要有：1.工藝路線的選擇2.起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求3.中間體質(zhì)量控制的研究及雜質(zhì)分析4.工藝的優(yōu)化與放大5.產(chǎn)品的精制6.三廢處理方案7.工藝數(shù)據(jù)的積累和分析8.工藝的綜合分析2制藥工藝中試放大與

生產(chǎn)工藝規(guī)程3第一節(jié)概述第二節(jié)中試放大第三節(jié)制定生產(chǎn)工藝規(guī)程41.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)2.中試的目的第一節(jié)概述制藥工藝研究主要有哪幾個階段？51.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)中試放大：在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。61.中試——小型生產(chǎn)模擬試驗(yàn)中試放大的目的：驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等為新藥開發(fā)提供需要一定數(shù)量的樣品（如：臨床試驗(yàn)藥品檢驗(yàn)等）7探索階段工藝研究工藝發(fā)展常規(guī)生產(chǎn)藥物研發(fā)過程中化合物的需求量8第一節(jié)概述第二節(jié)中試放大的研究方法第三節(jié)中試的研究內(nèi)容第四節(jié)制定生產(chǎn)工藝規(guī)程9經(jīng)驗(yàn)放大法：主要憑借經(jīng)驗(yàn)，通過逐級放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。相似放大法：主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。適用于物理過程，有一定局限性。（非線性）數(shù)學(xué)模擬放大法：應(yīng)用計算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠）第二節(jié)中試放大的研究方法10第一節(jié)概述第二節(jié)中試放大的研究方法第三節(jié)中試的研究內(nèi)容第四節(jié)制定生產(chǎn)工藝規(guī)程11實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)是什么呢？第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

12實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到什么階段才進(jìn)行中試呢？至少要具備下列的條件：產(chǎn)品的合成路線已確定小試的工藝考察已完成對成品的精制、結(jié)晶、分離、干燥的方法及要求已確定小試的3－5批穩(wěn)定性試驗(yàn)說明該小試工藝可行、穩(wěn)定已建立原料、中間體、產(chǎn)品的質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必要的材質(zhì)腐蝕性試驗(yàn)已經(jīng)完成第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

13中試要實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)是什么呢？制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程(草案)證明各個化學(xué)單元反應(yīng)的工藝條件及操作過程具有良好的重現(xiàn)性和可靠性產(chǎn)品的原材料單耗等技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)能為市場所接受三廢處理方案及措施能為環(huán)保部門所接受安全、防火、防爆等措施能為公安、消防部門所接受提供的勞動安全防護(hù)措施能為衛(wèi)生職業(yè)病防治部門接受第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

14FDA對原料藥制備的要求流程圖工藝過程和控制的描述詳細(xì)的工藝操作方法每步反應(yīng)中所使用起始原料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備類型母液套用，試劑、溶煤、輔料、中間體、原料等的回收操作方法151.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審2.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇3.攪拌器型式與攪拌速度的考查4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究5.工藝流程和操作方法的確定6.進(jìn)行物料衡算7.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制8.后處理方法9.三廢處理措施10.其他（安全生產(chǎn)，成本核算）第三節(jié)中試的研究內(nèi)容16

1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審

工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的最終確定。特別當(dāng)原來選定的路線和單元反應(yīng)方法在中試放大階段暴露出難以解決的重大問題時，應(yīng)重新選擇其他路線，再按新路線進(jìn)行中試放大。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

172.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇按小試對各步單元反應(yīng)及單元操作的內(nèi)容物所進(jìn)行的腐蝕試驗(yàn)和對傳熱的要求，選定各單元反應(yīng)使用的反應(yīng)釜的材質(zhì)，如搪玻璃（氫氟酸、強(qiáng)堿）不銹鋼反應(yīng)釜或單元操作所需的熱傳導(dǎo)的要求，選擇相應(yīng)的加熱劑或冷卻劑的類型按放大系數(shù)確定相應(yīng)設(shè)備的容量，選定反應(yīng)釜和各單元操作的設(shè)備的型號第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

182.設(shè)備材質(zhì)與型式的選擇第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

19

確定放大系數(shù)

考慮因素：品種大小、預(yù)計的市場容量及生產(chǎn)規(guī)模難點(diǎn)：反應(yīng)物濃度波動范圍大，工藝與設(shè)備尚有諸多不確定因素；特殊反應(yīng)的要求，單元反應(yīng)的放大系數(shù)終產(chǎn)品批量：小劑量品種達(dá)到單劑量的10000倍以上大劑量品種的終產(chǎn)品產(chǎn)量達(dá)到公斤級，如頭孢類單元反應(yīng)體積不小于20立升

203.攪拌器型式與攪拌速度的考查反應(yīng)很多是非均相的，且反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在小試時由于物料體積小，攪拌效果好，傳熱傳質(zhì)問題不明顯，在中試放大時必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)，注意攪拌型式和攪拌速度對反應(yīng)的影響規(guī)律，通過中試考察確定攪拌的型號及轉(zhuǎn)速（推進(jìn)式、渦輪式、漿式、錨式、框式、螺式)第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

21常見攪拌器的型式型式典型的攪拌器圖224.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究掌握各步反應(yīng)在中試的各工藝參數(shù)下收率、質(zhì)量的變化規(guī)律修訂并確定在中試設(shè)備條件下各步反應(yīng)最佳工藝參數(shù)的適用范圍必要時修正或調(diào)整相關(guān)的工藝規(guī)程觀察各操作單元中副反應(yīng)及有關(guān)物質(zhì)的變化情況。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

235.工藝流程和操作方法的確定1）工藝流程圖（設(shè)備流程圖）

第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

245.工藝流程和操作方法的確定1）工藝流程圖（設(shè)備流程圖）設(shè)備一覽表：崗位名稱、設(shè)備名稱、材質(zhì)、冷熱、壓力攪拌等相關(guān)要求。設(shè)備容量：中試/生產(chǎn)。FDA要求在流程圖中應(yīng)有過程控制及控制點(diǎn)的表述。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

255.工藝流程和操作方法的確定2）整理出每步反應(yīng)/每個單元操作的工藝操作方法——崗位操作法含反應(yīng)方程式、物料配比、投料量、工藝操作過程、工藝參數(shù)的控制范圍（加料時間、升/降溫速度、溫度、壓力、PH等）、反應(yīng)終點(diǎn)控制方法、后處理方法及收率。并指出關(guān)鍵反應(yīng)及關(guān)鍵控制點(diǎn)；母液套用；溶媒及中間體回收使用方法。

第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

266.物料衡算

當(dāng)各步反應(yīng)條件和操作方法確定后，就應(yīng)該就一些收率低，副產(chǎn)物多和三廢較多的反應(yīng)進(jìn)行物料衡算。反應(yīng)產(chǎn)品和其他產(chǎn)物的重量總和等于反應(yīng)前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達(dá)到的精確程度。以便為解決薄弱環(huán)節(jié),挖掘潛能，提高效率。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

277.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測定。2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

288.后處理方法——精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定原則：設(shè)備能滿足工藝實(shí)施要求，得到的中間體、產(chǎn)品能符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這部分設(shè)備選擇將在收率、晶型、有機(jī)溶媒殘留等方面對質(zhì)量產(chǎn)生較多影響。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

298.后處理方法——精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定1）晶型

凡在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對晶型有要求的產(chǎn)品，對中試時產(chǎn)品精制結(jié)晶工序的攪拌型號、溫控方式、結(jié)晶速率，乃至結(jié)晶釜底部的幾何形狀等都應(yīng)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品的晶型與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品----中試樣品在晶型上的一致性。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

308.后處理方法——精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定2）結(jié)晶水和溶劑化物凡含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的化學(xué)原料藥，對中試時產(chǎn)品的干燥方式及與干燥相關(guān)的工藝參數(shù)進(jìn)行研究與驗(yàn)證，以確保中試產(chǎn)品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相一致。確保小試樣品----中試樣品所含結(jié)晶水或結(jié)晶溶媒的一致性。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

318.后處理方法——精制、結(jié)晶、分離、干燥等單元操作設(shè)備的選擇與確定3）殘留溶媒中試過程中由于中間體、產(chǎn)品的產(chǎn)量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對干燥條件（包括干燥溫度、時間、干燥設(shè)備內(nèi)部的溫度均勻性）進(jìn)行考察是必要的。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

329.副產(chǎn)物的利用、三廢排量與三廢處理方案母液回收副產(chǎn)物的利用或處理三廢排放量及處理方案，尤其對劇毒、易燃、易爆的廢棄物應(yīng)提出具體的處理方法。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

3310、其他消耗定額，原材料成本，操作工時與生產(chǎn)周期等的確定安全、防火、防爆及勞動保護(hù)第三節(jié)中試的研究內(nèi)容

34小結(jié)中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)實(shí)踐。它不但為原料藥的生產(chǎn)報批/新藥審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，也為產(chǎn)品投產(chǎn)前的GMP認(rèn)證打下了基礎(chǔ)。第三節(jié)中試的研究內(nèi)容35生產(chǎn)工藝規(guī)程定義生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性生產(chǎn)工藝規(guī)程主要作用制定生產(chǎn)工藝規(guī)程的基本內(nèi)容生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程36生產(chǎn)工藝規(guī)程定義一個藥物可以采用幾種不同的生產(chǎn)工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經(jīng)濟(jì)又最能保證產(chǎn)品質(zhì)量的。人們把這種生產(chǎn)工藝過程的各項(xiàng)內(nèi)容寫成文件形式即為生產(chǎn)工藝規(guī)程。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程37生產(chǎn)工藝規(guī)程重要性生產(chǎn)工藝規(guī)程是指導(dǎo)生產(chǎn)的重要文件，也是組織管理生產(chǎn)的基本依據(jù)；更是工廠企業(yè)的核心機(jī)密。先進(jìn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程是工程技術(shù)人員、崗位工人和企業(yè)管理人員的集體創(chuàng)造，屬于知識產(chǎn)權(quán)的范疇，要積極組織申報專利，以保護(hù)發(fā)明者和企業(yè)的合法利益。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程38生產(chǎn)工藝規(guī)程主要作用組織工業(yè)生產(chǎn)的指導(dǎo)性文件生產(chǎn)準(zhǔn)備工作的依據(jù)新建和擴(kuò)建生產(chǎn)車間或工廠的基本技術(shù)條件。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程39原料藥工藝規(guī)程主要項(xiàng)目：

1、產(chǎn)品概述：

2、原輔料、包裝材料規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3、化學(xué)反應(yīng)過程及生產(chǎn)流程圖：包括副反應(yīng)、工藝及設(shè)備流程以及工藝操作所需的凈化級別。

4、工藝過程：工藝過程中必須的SOP名稱以及需驗(yàn)證的工藝過程和說明。

5、質(zhì)量控制：包括中間體檢查、中間體及成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

6、技術(shù)安全與防火：包括勞動保護(hù)和環(huán)境衛(wèi)生。

7、綜合利用與“三廢”處理：副產(chǎn)品的回收、回收品的處理、“三廢”排放標(biāo)準(zhǔn)。

8、操作工時與生產(chǎn)周期。

9、勞動組織與崗位定員。

10、設(shè)備一覽表及主要生產(chǎn)能力。

11、原材料、動力消耗定額和技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。

12、物料平衡：包括原料利用率的計算。13、附錄40制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程的原始資料和基本內(nèi)容1)產(chǎn)品介紹

敘述產(chǎn)品規(guī)格、藥理作用等，包括：（1）名稱（商品名、化學(xué)名、英文名）；（2）化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質(zhì))；（4）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法（鑒別方法，準(zhǔn)確的定量分析方法、雜質(zhì)檢查方法和雜質(zhì)最高限度檢驗(yàn)方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應(yīng)）、用途（適應(yīng)癥、用法）；（6）包裝與貯存。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程412)化學(xué)反應(yīng)過程

按化學(xué)合成或生物合成，分工序?qū)懗鲋鞣磻?yīng)、副反應(yīng)、輔助反應(yīng)（如催化劑的制備、副產(chǎn)物處理、回收套用等）及其反應(yīng)原理。還要包括反應(yīng)終點(diǎn)的控制方法和快速化驗(yàn)方法。3)生產(chǎn)工藝流程

以生產(chǎn)工藝過程中的化學(xué)反應(yīng)為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學(xué)過程加以描述。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程424)設(shè)備一覽表崗位名稱，設(shè)備名稱，規(guī)格，數(shù)量（容積、性能），材質(zhì)，電機(jī)容量等。5)設(shè)備流程和設(shè)備檢修設(shè)備流程圖是用設(shè)備示意圖的形式來表示生產(chǎn)過程中各設(shè)備的銜接關(guān)系。6)操作工時與生產(chǎn)周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程437)原輔材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規(guī)格項(xiàng)目瞪列表。8)生產(chǎn)工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產(chǎn)過程中的中間體及其理化性質(zhì)和反應(yīng)終點(diǎn)控制；后處理方法及收率等。

第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程449)生產(chǎn)技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)生產(chǎn)能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產(chǎn)品總收率，收率計算方法；勞動生產(chǎn)率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。10)技術(shù)安全與防火、防爆11)主要設(shè)備的使用與安全注意事項(xiàng)12)成品、中間體、原料檢驗(yàn)方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄（有關(guān)常數(shù)及計算公式等）第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程45生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定和修訂要更改生產(chǎn)工藝規(guī)程必須經(jīng)嚴(yán)格的審批手續(xù)，必須遵循“一切經(jīng)過試驗(yàn)”的原則第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程46GMP規(guī)定的藥品生產(chǎn)管理文件：1、生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

（SOP，standardoperationprocedure）2、批生產(chǎn)記錄第四節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程47思考題如何進(jìn)行中試研究？包括哪些內(nèi)容？為什么要制定生產(chǎn)工藝規(guī)程？其主要內(nèi)容是什么？48物料衡算

物料衡算是化工計算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。它也是能量衡算的基礎(chǔ)。通過物料衡算，可深入分析生產(chǎn)過程，對生產(chǎn)全過程有定量了解，就可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情況；了解產(chǎn)品收率是否達(dá)到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力；各設(shè)備生產(chǎn)能力是否匹配等。一、物料衡算的理論基礎(chǔ)物料衡算—是研究某一個體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設(shè)備或多個設(shè)備，可以是一個單元操作或整個化工過程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)律，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。49二、確定物料衡算的計算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時間1.物料衡算的基準(zhǔn)通常采用的基準(zhǔn)有：