腫瘤的遺傳學課件1

腫瘤的遺傳學腫瘤的遺傳學1（優(yōu)選）腫瘤的遺傳學（優(yōu)選）腫瘤的遺傳學2一.腫瘤的生物學特征與流行病學細胞類型核型生長接觸抑制錨定正常細胞小可控＋＋癌細胞大失控－－腫瘤細胞具有永生性，侵襲性，擴散性。

一.腫瘤的生物學特征與流行病學細胞類型核型3人群腫瘤分布比較中國肺癌胃癌食道癌腸癌肝癌美國前列腺癌乳腺癌肺癌腸癌淋巴癌華南地區(qū)鼻咽癌河南林縣食道癌江蘇啟東肝癌人群腫瘤分布比較中國肺癌胃癌4EstimatednumberofnewcasesanddeathsfromspecifictypesofcancerintheUnitedStatesin1997.EstimationofNewCasesandDeathsfromDifferentCancerTypesinChinaEstimatednumberofnewcases5腫瘤細胞的起源單克隆起源（monoclonaltheory）一個腫瘤的細胞群體源于一個轉化單細胞的不斷增殖而成。而這個單細胞是具有分化和增殖的干細胞（stemcell）。對細胞群的遺傳標記分析，具有高度一致性。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。腫瘤細胞的起源單克隆起源（monoclonaltheory6多克隆起源（polyclonaltheory）腫瘤細胞群是由多個腫瘤克隆發(fā)展而來。鼠腸腫瘤細胞的基因分析在腫瘤的不同區(qū)域取樣的細胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。

多克隆起源（polyclonaltheory）腫瘤細胞群是75胃癌膀胱癌宮頸癌U5:5’端序列，80－100bp影響了造血干細胞的分化。geneknockoutoncogene肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。而這個單細胞是具有分化3癌轉移獲得腫瘤小鼠，但是這些小鼠又分為以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。鼠腸腫瘤細胞的基因分析abl核質Ink家族，p15,p16,p18,p19分裂能力＋＋＋－－－R:短序列，10－80bpRous病毒雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。U5:5’端序列，80－100bp在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基因組具有更多機會的基因。能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因CCGG序列的C甲基化。單中心發(fā)源和多中心發(fā)源單中心發(fā)源（單性灶）腫瘤源于原始的一簇細胞。從原位灶到浸潤灶，轉移灶，復發(fā)灶都由第一代腫瘤細胞而來。多中心發(fā)源（多灶性）腫瘤源于不同區(qū)域的多簇細胞。原位灶，癌旁浸潤灶，對稱器官，系統(tǒng)器官腫瘤細胞有不同程度的異型型。分子生物學實驗支持單中心起源。5胃癌膀胱癌宮頸癌單中心發(fā)源和多中心發(fā)源單中心發(fā)8腫瘤的遺傳學課件19遺傳性腫瘤特征

類型關系位置位點時期遺傳性有家族性雙側多發(fā)早

散發(fā)性無家族性單側單發(fā)遲遺傳性腫瘤特征

類型關系位置10類型關系位置位點時期散發(fā)性無家族性單側單發(fā)遲自殺基因(suicidegene)抑癌基因高甲基化細胞G1期S期慢性粒細胞白血病CML正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。myc核核T(9;22)(q34.抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。Rb基因定位于13q14。CIP/KIP家族p21,p27,R:短序列，10－80bp病毒核酸結構癌基因1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞胚成纖維細胞轉化，也能使雞誘發(fā)腫瘤。腫瘤家族集聚癌家族具有較多成員發(fā)生腫瘤的家族。G家族1895年－1976年842名成員中95名患癌。特征發(fā)病率高；發(fā)病高峰40－50歲；男女比例相等；男多是胃癌，腸腺癌；女多是子宮癌。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。符合常染色體顯性遺傳方式。家族性癌在一個家族內(nèi)多個成員出現(xiàn)的同一種癌。例如結腸癌，12－15％有家族史。特征患者一級親屬發(fā)病風險比一般高3倍。若發(fā)病年齡早和雙側性腫瘤，發(fā)病風險高30倍。類型關系位置位點11常見的遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)病率1/23萬出生兒。遺傳性占35－45％。發(fā)病時期早，10－14個月發(fā)病。雙側患者后代50％發(fā)病，單側患者后代5％發(fā)病。Rb基因定位于13q14。神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病率1/10000,源于神經(jīng)嵴，原位常見有腎上腺髓質神經(jīng)母細胞結節(jié)。常見的遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤12常見的非遺傳性癌

白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒細胞白血病(AML,未分化細胞>90%)急性早幼粒細胞白血病(APL)急性粒－單核細胞白血病(AMMoL)急性單核細胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型急性T細胞白血病急性B細胞白血病慢性粒細胞白血病慢性淋巴細胞白血病慢性單核細胞白血病常見的非遺傳性癌

白血病13粒細胞分化過程

原粒早幼粒中幼粒晚幼粒帶狀核分葉核細胞體積由大變小嗜堿性++++－－－－染色顆粒－－+++++++++核形圓圓卵圓凹帶狀分葉核仁+++++－－－－分裂能力＋＋＋－－－粒細胞分化過程原粒早幼粒14腫瘤易感基因在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基因組具有更多機會的基因。肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。該基因具有MspI多態(tài)，

m2m2基因型具有肺癌易感性。腫瘤易感基因在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基15染色體畸變的原因理化因素的損傷。修復機制下降。著色性干皮?。瓙盒云つw腫瘤UV照射，DNA形成TT二聚體，光復活酶失活，不能打開二聚體。重組修復缺失。染色體畸變的原因理化因素的損傷。16Cyclin/CDK急性單核細胞白血病(AMoL)ras附近插入了啟動子，啟動癌基因表達。含有啟動序列，增強序列。病毒核酸結構癌基因CyclinDependentKinases(CDK)能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因T(9;22)(q34.p169p21肝癌，肺癌，乳腺癌DCC18q21結腸癌正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。整合素基因（integrinsgene）細胞表面粘合受體細胞基質粘附蛋白錨定細胞。原粒早幼粒中幼粒晚幼粒帶狀核分葉核正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質與脈管內(nèi)，輸送至遠端適宜的組織中克隆生長。獲得腫瘤小鼠，但是這些小鼠又分為GATC序列的A甲基化。多克隆起源（polyclonaltheory）EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。Cyclin/CDK17二.腫瘤的遺傳機制癌基因的異常表達癌基因突變癌基因低甲基化癌基因擴增染色體易位(基因重排，融合基因)抑癌基因失活抑癌基因缺失抑癌基因高甲基化二.腫瘤的遺傳機制癌基因的異常表達18癌基因能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因細胞內(nèi)的原癌基因高度保留，從酵母到人都存在，這些基因與細胞生長，增殖，分化有關，并受到精細和嚴格的控制。原癌基因具有的生物學功能生長因子；生長因子受體；參與信號傳導的蛋白激酶；核內(nèi)蛋白等。癌基因能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因19細胞周期調節(jié)基因細胞G1期S期Cyclin/CDKCyclin:細胞周期素CDK細胞周期素依賴激酶癌基因與CDK表達有關，過量則使細胞分裂失控。抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用?？刂萍毎至选８鶕?jù)CDI結構分為兩類CIP/KIP家族p21,p27,Ink家族，p15,p16,p18,p19p53基因誘導p21基因的表達。

細胞周期調節(jié)基因細胞G1期S期20腫瘤的遺傳學課件121Twomajortypesofproteinsinvolvedinthecellcycle:

Cyclins&CyclinDependentKinases(CDK)Twomajortypesofproteins22癌基因發(fā)現(xiàn)1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞胚成纖維細胞轉化，也能使雞誘發(fā)腫瘤。1976年從RVS病毒中發(fā)現(xiàn)了src癌基因。克隆了該基因，是第一個V－onc1982年從人膀胱癌細胞中分離出了細胞癌基因ras基因。是第一個Conc癌基因發(fā)現(xiàn)1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞23細胞癌基因(conc)1976年，Bishop從Rous病毒中分離出癌基因src,并在動物正常細胞中發(fā)現(xiàn)有同源序列。以后在許多病毒癌基因都在細胞中都發(fā)現(xiàn)了它的同源序列，這些序列被稱為細胞癌基因。病毒癌基因源于細胞癌基因。細胞癌基因(conc)24抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。EstimationofNewCasesandDeathsfromDifferentCancerTypesinChinainvolvedinthecellcycle:慢性粒細胞白血病CML5’bcr3’5’cabl3’嗜堿性++++－－－－myc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。rasprotooncogeneCCGG序列的C甲基化。自殺基因(suicidegene)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型單中心發(fā)源和多中心發(fā)源EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。灶，轉移灶，復發(fā)灶都由第一代腫瘤細胞而來。以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。Kras12p12.腫瘤源于原始的一簇細胞。DCC18q21結腸癌MCC5q21結腸癌癌基因致癌機制點突變原癌基因ras編碼189個氨基酸的蛋白是一個細胞信號傳導中起著開關作用的蛋白，當rasgene突變時，ras蛋白一直處于開的狀態(tài)，細胞生長。rasprotooncogene11261189glyglnarg(GC),krasoncogene抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作25癌基因ablbclerbfosmycrassissrc等100多種。癌基因abl26癌基因作用位置Geneconcproteinvoncproteinsrc膜膜ras膜膜myc核核fps質質和膜abl核質癌基因作用位置Geneconc27癌基因的腫瘤誘發(fā)機制癌基因突變ras的第12個密碼子突變，G－Targ－val,ras蛋白與GTP結合，促進了細胞的生長。ras附近插入了啟動子，啟動癌基因表達。ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因異常高表達。

癌基因的腫瘤誘發(fā)機制癌基因突變28DNA甲基化限制－修飾系統(tǒng)甲基化酶的作用細胞核酸內(nèi)切酶對外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保護。GATC序列的A甲基化。CCGG序列的C甲基化。CCGC序列的C甲基化。DNA的CpG島的甲基化，干擾了轉錄因子與啟動子識別位點的結合，降低了基因的表達。癌基因去甲基化，引起高表達致癌。抑癌基因高甲甲基化，引起低表達致癌。DNA甲基化限制－修飾系統(tǒng)甲基化酶的作用29

傳導生長信號cellGSras.GDPras.GTP失活激活傳導生長信號，細胞生長參與細胞周期調控ras表達蛋白激活cyclinD,cell分裂傳導生長信號30

31ras癌基因家族根據(jù)不同時期，不同組織的癌基因表達，將ras基因家族分為三類Hras11p15.5胃癌膀胱癌宮頸癌Nras1p13.2白血病肝癌Kras12p12.1胰腺癌肺癌結腸癌

ras癌基因家族根據(jù)不同時期，不同組織的癌基32mycBmycLmycNmycSmycmyc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。mycBmyc33致癌病毒病毒核酸結構癌基因乳多空病毒環(huán)狀雙鏈DNAT抗原基因腺病毒線狀雙鏈DNAE1A，E1B皰疹病毒線狀雙鏈DNAEB序列反轉錄病毒單鏈RNAras,src等

致癌病毒病毒核酸結構34RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。分離到的Rous病毒感染動物，數(shù)周內(nèi)導致腫瘤。病毒帶有癌基因。基因組結構RU5gagpolenvvoncU3RU3RU5gagpolenvvoncU3RU5LTRLTR插入基因組RNA致癌病毒35U33’端序列，170－1260bpU5:5’端序列，80－100bpR:短序列，10－80bpLTR:長末端重復序列,250－1400bp含有啟動序列，增強序列。具有啟動基因表達和增強作用。U33’端序列，170－1260bp36染色體易位染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原癌基因，使得細胞發(fā)生轉化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph染色體慢性粒細胞白血病CMLchr22chr95’bcr3’5’cabl3’5’bcr/cabl3’8.5kb,融合蛋白，210KD影響了造血干細胞的分化。導致白血病。染色體易位37腫瘤的遺傳學課件138腫瘤的遺傳學課件139腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細胞周期調控有關的基因，當這些基因正常表達時，具有抑制細胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會導致細胞非正常的分裂，正常細胞有可能轉化為腫瘤細胞。1968年Harris實驗癌細胞系X正常細胞

無惡性表型細胞正常癌細胞（染色體部分丟失）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一40首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)現(xiàn)Rb基因缺失呈雜合體時，細胞是正常的，缺失純合體時細胞轉化。顯示該基因是純合隱性致癌。Rb純合缺失后致癌表明Rb基因存在時對腫瘤細胞有抑制作用，因此Rb是腫瘤抑制基因。del(13)(q14)首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因41腫瘤的遺傳學課件142以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。慢性粒細胞白血病CML染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原癌基因，使得細胞發(fā)生轉化。2白血病肝癌involvedinthecellcycle:自殺基因(suicidegene)肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。腫瘤源于原始的一簇細胞。腫瘤細胞具有永生性，侵襲性，擴散性。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。CCGG序列的C甲基化。CDK細胞周期素依賴激酶RU5gagpolenvvoncU3R正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。MCC5q21結腸癌腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)T(9;22)(q34.抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。THENETWORK以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制43腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。癌基因與抑癌基因比較特點oncogeneantioncogene基因屬性cell增殖基因組織分化基因致癌方式激活，異常表達基因丟失或失活誘發(fā)機理突變或易位突變或缺失致癌機理顯性隱性腫瘤類型白血病，淋巴瘤實體瘤腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)44致癌方式激活，異常表達基因丟失或失活腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)說明轉化與轉移不是同一類基因。細胞核酸內(nèi)切酶對外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保護。1968年Harris實驗3癌轉移整合素基因（integrinsgene）細胞表面粘合受體細胞基質粘附蛋白錨定細胞。1968年Harris實驗DCC18q21結腸癌3癌轉移遺傳性占35－45％。癌基因去甲基化，引起高表達致癌。腫瘤源于原始的一簇細胞。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。急性早幼粒細胞白血病(APL)單中心發(fā)源和多中心發(fā)源CDK細胞周期素依賴激酶核仁+++++－－－－5胃癌膀胱癌宮頸癌Human’santioncogene名稱定位腫瘤Rb13q14.1視網(wǎng)膜母細胞瘤,肺癌,膀胱癌p5317p13.1肺癌，乳腺癌，肝癌p216p21.2乳腺癌，肺癌，前列腺癌p169p21肝癌，肺癌，乳腺癌NF－117q11.21神經(jīng)纖維瘤DCC18q21結腸癌MCC5q21結腸癌nm2317q21.3癌轉移致癌方式激活，異常表達45雜合性丟失當?shù)任换蛱幱陔s合時，會出現(xiàn)丟失或突變另一個基因的趨勢，稱為雜合性丟失（LOH）。雜合性丟失當?shù)任换蛱幱陔s合時，會出現(xiàn)丟失或突變另一個基因的46腫瘤的遺傳學課件147腦膠質瘤原因染色體畸變帶有癌基因cerbB的7號染色體數(shù)目增多；EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。17p13缺失，腫瘤抑制基因p53丟失。9p24缺失，干擾素基因缺失。11p13癌基因ras第35個核苷酸G－T突變。癌基因myc,sis,fos,等過量表達。腦膠質瘤原因染色體畸變48腫瘤細胞轉移腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質與脈管內(nèi)，輸送至遠端適宜的組織中克隆生長。浸潤轉移是惡性腫瘤的重要特征，也是腫瘤病人死亡的主要原因。用myc等癌基因染小鼠，可以使小鼠產(chǎn)生癌細胞，但是不轉移。說明轉化與轉移不是同一類基因。腫瘤細胞轉移腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質與49腫瘤浸潤機制整合素基因（integrinsgene）細胞表面粘合受體細胞基質粘附蛋白錨定細胞。腫瘤細胞表達金屬蛋白酶降解粘附蛋白，使得細胞失去固著作用。正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。腫瘤細胞該基因表達受阻。腫瘤浸潤機制整合素基因（integrinsgene）細胞50Metastaticgeneandmetastaticsuppressorgene轉移和抑制轉移基因浸潤轉移腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤中脫落，進入細胞外基質和血管或淋巴管中，遷移到遠處其它組織生長的現(xiàn)象。Metastaticgeneandmetastatic51腫瘤轉移抑制基因小鼠黑色素瘤k1735細胞系中發(fā)現(xiàn)，去轉染正常小鼠，有高轉移和低轉移之分。消減雜交法尋找轉移相關基因－nm23nm23高表達，腫瘤低轉移，反之，高轉移。應用可作轉移預測；腫瘤轉移抑制。腫瘤轉移抑制基因小鼠黑色素瘤k1735細胞系中發(fā)現(xiàn)，去轉染正52小鼠黑色素瘤1735細胞系－轉染正常小鼠獲得腫瘤小鼠，但是這些小鼠又分為高轉移低轉移mRNAmRNAcDNAcDNA24個克隆nm23小鼠黑色素瘤1735細胞系－轉染正常小鼠53nm23/mts1比值nm23:細胞微管聚合，抑制轉移。mts1:細胞微管分解，促使轉移?？勺鳛槟[瘤轉移能力的檢測指標。nm23高表達，抑制腫瘤細胞表達。nm23/mts1比值54腫瘤基因診斷與治療MicmRNAgeneknockoutoncogene轉基因(antioncogene)免疫法(淋巴因子基因轉入)自殺基因DNA與蛋白質芯片腫瘤基因診斷與治療MicmRNA55自殺基因(suicidegene)能夠編碼產(chǎn)生將非活性或無毒性前體藥物轉化成活性活毒性藥物的酶的基因。HSKtk/GCV(胸腺激酶－丙氧鳥苷)系統(tǒng)細胞中存在著胸腺激酶(HSVtk),GCV是臨床上治療皰疹病毒的藥物。將HSKtk基因轉入癌細胞后給GCV藥，使得GCV在胸腺激酶作用下生成三磷酸GCV，能阻斷細胞DNA合成產(chǎn)生細胞毒作用。自殺基因(suicidegene)56Rb13q14.T(9;22)(q34.急性粒細胞白血病(AML,未分化細胞>90%)腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質與脈管內(nèi)，輸送至遠端適宜的組織中克隆生長。ras膜膜急性早幼粒細胞白血病(APL)nm23myc核核浸潤轉移腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤中脫落，進入細胞外基質和血管或淋巴管中，遷移到遠處其它組織生長的現(xiàn)象。致癌方式激活，異常表達基因丟失或失活帶有癌基因cerbB的7號染色體數(shù)目增多；cellGSras.5kb,融合蛋白，210KD腫瘤源于原始的一簇細胞。p5317p13.Metastaticgeneandmetastaticsuppressorgene轉移和抑制轉移基因CCGG序列的C甲基化。核仁+++++－－－－myc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。3癌轉移染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原癌基因，使得細胞發(fā)生轉化。arechangedatthelevelofProtein,includingtheRous病毒雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。myc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。2乳腺癌，肺癌，前列腺癌顯示該基因是純合隱性致癌。特點oncogeneantioncogeneNF－117q11.急性早幼粒細胞白血病(APL)nm23高表達，抑制腫瘤細胞表達。急性早幼粒細胞白血病(APL)p216p21.LTRLTR細胞核酸內(nèi)切酶對外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保護。腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)腫瘤類型白血病，淋巴瘤實體瘤T(9;22)(q34.用myc等癌基因染小鼠，可以使小鼠產(chǎn)生癌細胞，但是不轉移。反轉錄病毒單鏈RNAras,src等ManydiseaseprocessesmanifestthemselvesarechangedatthelevelofProtein,includingtheamountandtheactivity,notatthelevelofGene.Rb13q14.arechangeda57腫瘤的遺傳學腫瘤的遺傳學58（優(yōu)選）腫瘤的遺傳學（優(yōu)選）腫瘤的遺傳學59一.腫瘤的生物學特征與流行病學細胞類型核型生長接觸抑制錨定正常細胞小可控＋＋癌細胞大失控－－腫瘤細胞具有永生性，侵襲性，擴散性。

一.腫瘤的生物學特征與流行病學細胞類型核型60人群腫瘤分布比較中國肺癌胃癌食道癌腸癌肝癌美國前列腺癌乳腺癌肺癌腸癌淋巴癌華南地區(qū)鼻咽癌河南林縣食道癌江蘇啟東肝癌人群腫瘤分布比較中國肺癌胃癌61EstimatednumberofnewcasesanddeathsfromspecifictypesofcancerintheUnitedStatesin1997.EstimationofNewCasesandDeathsfromDifferentCancerTypesinChinaEstimatednumberofnewcases62腫瘤細胞的起源單克隆起源（monoclonaltheory）一個腫瘤的細胞群體源于一個轉化單細胞的不斷增殖而成。而這個單細胞是具有分化和增殖的干細胞（stemcell）。對細胞群的遺傳標記分析，具有高度一致性。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。腫瘤細胞的起源單克隆起源（monoclonaltheory63多克隆起源（polyclonaltheory）腫瘤細胞群是由多個腫瘤克隆發(fā)展而來。鼠腸腫瘤細胞的基因分析在腫瘤的不同區(qū)域取樣的細胞，在APC基因和Mshz基因具有不同的缺失。

多克隆起源（polyclonaltheory）腫瘤細胞群是645胃癌膀胱癌宮頸癌U5:5’端序列，80－100bp影響了造血干細胞的分化。geneknockoutoncogene肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。而這個單細胞是具有分化3癌轉移獲得腫瘤小鼠，但是這些小鼠又分為以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。鼠腸腫瘤細胞的基因分析abl核質Ink家族，p15,p16,p18,p19分裂能力＋＋＋－－－R:短序列，10－80bpRous病毒雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。U5:5’端序列，80－100bp在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基因組具有更多機會的基因。能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因CCGG序列的C甲基化。單中心發(fā)源和多中心發(fā)源單中心發(fā)源（單性灶）腫瘤源于原始的一簇細胞。從原位灶到浸潤灶，轉移灶，復發(fā)灶都由第一代腫瘤細胞而來。多中心發(fā)源（多灶性）腫瘤源于不同區(qū)域的多簇細胞。原位灶，癌旁浸潤灶，對稱器官，系統(tǒng)器官腫瘤細胞有不同程度的異型型。分子生物學實驗支持單中心起源。5胃癌膀胱癌宮頸癌單中心發(fā)源和多中心發(fā)源單中心發(fā)65腫瘤的遺傳學課件166遺傳性腫瘤特征

類型關系位置位點時期遺傳性有家族性雙側多發(fā)早

散發(fā)性無家族性單側單發(fā)遲遺傳性腫瘤特征

類型關系位置67類型關系位置位點時期散發(fā)性無家族性單側單發(fā)遲自殺基因(suicidegene)抑癌基因高甲基化細胞G1期S期慢性粒細胞白血病CML正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。myc核核T(9;22)(q34.抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。Rb基因定位于13q14。CIP/KIP家族p21,p27,R:短序列，10－80bp病毒核酸結構癌基因1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞胚成纖維細胞轉化，也能使雞誘發(fā)腫瘤。腫瘤家族集聚癌家族具有較多成員發(fā)生腫瘤的家族。G家族1895年－1976年842名成員中95名患癌。特征發(fā)病率高；發(fā)病高峰40－50歲；男女比例相等；男多是胃癌，腸腺癌；女多是子宮癌。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。符合常染色體顯性遺傳方式。家族性癌在一個家族內(nèi)多個成員出現(xiàn)的同一種癌。例如結腸癌，12－15％有家族史。特征患者一級親屬發(fā)病風險比一般高3倍。若發(fā)病年齡早和雙側性腫瘤，發(fā)病風險高30倍。類型關系位置位點68常見的遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)病率1/23萬出生兒。遺傳性占35－45％。發(fā)病時期早，10－14個月發(fā)病。雙側患者后代50％發(fā)病，單側患者后代5％發(fā)病。Rb基因定位于13q14。神經(jīng)母細胞瘤發(fā)病率1/10000,源于神經(jīng)嵴，原位常見有腎上腺髓質神經(jīng)母細胞結節(jié)。常見的遺傳性腫瘤視網(wǎng)膜母細胞瘤69常見的非遺傳性癌

白血病急性非淋巴白血病(ANLL)急性粒細胞白血病(AML,未分化細胞>90%)急性早幼粒細胞白血病(APL)急性粒－單核細胞白血病(AMMoL)急性單核細胞白血病(AMoL)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型急性T細胞白血病急性B細胞白血病慢性粒細胞白血病慢性淋巴細胞白血病慢性單核細胞白血病常見的非遺傳性癌

白血病70粒細胞分化過程

原粒早幼粒中幼粒晚幼粒帶狀核分葉核細胞體積由大變小嗜堿性++++－－－－染色顆粒－－+++++++++核形圓圓卵圓凹帶狀分葉核仁+++++－－－－分裂能力＋＋＋－－－粒細胞分化過程原粒早幼粒71腫瘤易感基因在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基因組具有更多機會的基因。肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。該基因具有MspI多態(tài)，

m2m2基因型具有肺癌易感性。腫瘤易感基因在相同環(huán)境下發(fā)生腫瘤可能性比一般基72染色體畸變的原因理化因素的損傷。修復機制下降。著色性干皮?。瓙盒云つw腫瘤UV照射，DNA形成TT二聚體，光復活酶失活，不能打開二聚體。重組修復缺失。染色體畸變的原因理化因素的損傷。73Cyclin/CDK急性單核細胞白血病(AMoL)ras附近插入了啟動子，啟動癌基因表達。含有啟動序列，增強序列。病毒核酸結構癌基因CyclinDependentKinases(CDK)能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因T(9;22)(q34.p169p21肝癌，肺癌，乳腺癌DCC18q21結腸癌正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。整合素基因（integrinsgene）細胞表面粘合受體細胞基質粘附蛋白錨定細胞。原粒早幼粒中幼粒晚幼粒帶狀核分葉核正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。腫瘤細胞從原發(fā)腫瘤脫落，進入細胞外基質與脈管內(nèi)，輸送至遠端適宜的組織中克隆生長。獲得腫瘤小鼠，但是這些小鼠又分為GATC序列的A甲基化。多克隆起源（polyclonaltheory）EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。Cyclin/CDK74二.腫瘤的遺傳機制癌基因的異常表達癌基因突變癌基因低甲基化癌基因擴增染色體易位(基因重排，融合基因)抑癌基因失活抑癌基因缺失抑癌基因高甲基化二.腫瘤的遺傳機制癌基因的異常表達75癌基因能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因細胞內(nèi)的原癌基因高度保留，從酵母到人都存在，這些基因與細胞生長，增殖，分化有關，并受到精細和嚴格的控制。原癌基因具有的生物學功能生長因子；生長因子受體；參與信號傳導的蛋白激酶；核內(nèi)蛋白等。癌基因能在體外引起細胞轉化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤的基因76細胞周期調節(jié)基因細胞G1期S期Cyclin/CDKCyclin:細胞周期素CDK細胞周期素依賴激酶癌基因與CDK表達有關，過量則使細胞分裂失控。抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用?？刂萍毎至选８鶕?jù)CDI結構分為兩類CIP/KIP家族p21,p27,Ink家族，p15,p16,p18,p19p53基因誘導p21基因的表達。

細胞周期調節(jié)基因細胞G1期S期77腫瘤的遺傳學課件178Twomajortypesofproteinsinvolvedinthecellcycle:

Cyclins&CyclinDependentKinases(CDK)Twomajortypesofproteins79癌基因發(fā)現(xiàn)1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞胚成纖維細胞轉化，也能使雞誘發(fā)腫瘤。1976年從RVS病毒中發(fā)現(xiàn)了src癌基因?？寺×嗽摶?，是第一個V－onc1982年從人膀胱癌細胞中分離出了細胞癌基因ras基因。是第一個Conc癌基因發(fā)現(xiàn)1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒（RSV）能使雞80細胞癌基因(conc)1976年，Bishop從Rous病毒中分離出癌基因src,并在動物正常細胞中發(fā)現(xiàn)有同源序列。以后在許多病毒癌基因都在細胞中都發(fā)現(xiàn)了它的同源序列，這些序列被稱為細胞癌基因。病毒癌基因源于細胞癌基因。細胞癌基因(conc)81抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。EstimationofNewCasesandDeathsfromDifferentCancerTypesinChinainvolvedinthecellcycle:慢性粒細胞白血病CML5’bcr3’5’cabl3’嗜堿性++++－－－－myc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。rasprotooncogeneCCGG序列的C甲基化。自殺基因(suicidegene)急性淋巴白血病(ALL)－一型，二型，三型單中心發(fā)源和多中心發(fā)源EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。灶，轉移灶，復發(fā)灶都由第一代腫瘤細胞而來。以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。Kras12p12.腫瘤源于原始的一簇細胞。DCC18q21結腸癌MCC5q21結腸癌癌基因致癌機制點突變原癌基因ras編碼189個氨基酸的蛋白是一個細胞信號傳導中起著開關作用的蛋白，當rasgene突變時，ras蛋白一直處于開的狀態(tài)，細胞生長。rasprotooncogene11261189glyglnarg(GC),krasoncogene抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作82癌基因ablbclerbfosmycrassissrc等100多種。癌基因abl83癌基因作用位置Geneconcproteinvoncproteinsrc膜膜ras膜膜myc核核fps質質和膜abl核質癌基因作用位置Geneconc84癌基因的腫瘤誘發(fā)機制癌基因突變ras的第12個密碼子突變，G－Targ－val,ras蛋白與GTP結合，促進了細胞的生長。ras附近插入了啟動子，啟動癌基因表達。ras的CCGG甲基化程度降低，癌基因異常高表達。

癌基因的腫瘤誘發(fā)機制癌基因突變85DNA甲基化限制－修飾系統(tǒng)甲基化酶的作用細胞核酸內(nèi)切酶對外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保護。GATC序列的A甲基化。CCGG序列的C甲基化。CCGC序列的C甲基化。DNA的CpG島的甲基化，干擾了轉錄因子與啟動子識別位點的結合，降低了基因的表達。癌基因去甲基化，引起高表達致癌。抑癌基因高甲甲基化，引起低表達致癌。DNA甲基化限制－修飾系統(tǒng)甲基化酶的作用86

傳導生長信號cellGSras.GDPras.GTP失活激活傳導生長信號，細胞生長參與細胞周期調控ras表達蛋白激活cyclinD,cell分裂傳導生長信號87

88ras癌基因家族根據(jù)不同時期，不同組織的癌基因表達，將ras基因家族分為三類Hras11p15.5胃癌膀胱癌宮頸癌Nras1p13.2白血病肝癌Kras12p12.1胰腺癌肺癌結腸癌

ras癌基因家族根據(jù)不同時期，不同組織的癌基89mycBmycLmycNmycSmycmyc易位到14q32(IgH基因位點)，引起白血病。mycBmyc90致癌病毒病毒核酸結構癌基因乳多空病毒環(huán)狀雙鏈DNAT抗原基因腺病毒線狀雙鏈DNAE1A，E1B皰疹病毒線狀雙鏈DNAEB序列反轉錄病毒單鏈RNAras,src等

致癌病毒病毒核酸結構91RNA致癌病毒快速致癌病毒Rous病毒雞肉瘤病毒，1911年Rous發(fā)現(xiàn)。分離到的Rous病毒感染動物，數(shù)周內(nèi)導致腫瘤。病毒帶有癌基因。基因組結構RU5gagpolenvvoncU3RU3RU5gagpolenvvoncU3RU5LTRLTR插入基因組RNA致癌病毒92U33’端序列，170－1260bpU5:5’端序列，80－100bpR:短序列，10－80bpLTR:長末端重復序列,250－1400bp含有啟動序列，增強序列。具有啟動基因表達和增強作用。U33’端序列，170－1260bp93染色體易位染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原癌基因，使得細胞發(fā)生轉化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph染色體慢性粒細胞白血病CMLchr22chr95’bcr3’5’cabl3’5’bcr/cabl3’8.5kb,融合蛋白，210KD影響了造血干細胞的分化。導致白血病。染色體易位94腫瘤的遺傳學課件195腫瘤的遺傳學課件196腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一類與細胞周期調控有關的基因，當這些基因正常表達時，具有抑制細胞分裂的功能。這些基因的失活或缺失，會導致細胞非正常的分裂，正常細胞有可能轉化為腫瘤細胞。1968年Harris實驗癌細胞系X正常細胞

無惡性表型細胞正常癌細胞（染色體部分丟失）腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）一97首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因視網(wǎng)膜母細胞瘤發(fā)現(xiàn)Rb基因缺失呈雜合體時，細胞是正常的，缺失純合體時細胞轉化。顯示該基因是純合隱性致癌。Rb純合缺失后致癌表明Rb基因存在時對腫瘤細胞有抑制作用，因此Rb是腫瘤抑制基因。del(13)(q14)首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因98腫瘤的遺傳學課件199以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。慢性粒細胞白血病CML染色體易位產(chǎn)生融合基因，或啟動了原癌基因，使得細胞發(fā)生轉化。2白血病肝癌involvedinthecellcycle:自殺基因(suicidegene)肺癌易感基因CYP1A1酶在肺中表達，參與煙草中多環(huán)芳烴類物質代謝。腫瘤源于原始的一簇細胞。腫瘤細胞具有永生性，侵襲性，擴散性。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。垂直傳遞，72％患者雙親之一患癌。CCGG序列的C甲基化。CDK細胞周期素依賴激酶RU5gagpolenvvoncU3R正常細胞含有金屬蛋白酶抑制因子基因（TIMPgene）,表達的蛋白能與蛋白酶結合，抑制它的水解功能，從而錨定細胞。MCC5q21結腸癌腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)T(9;22)(q34.抑癌基因與Cylink/CDK復合物磷酸化有關，抑制復合物作用。THENETWORK以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制100腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)以參與細胞周期調控的形式，對正常細胞的增殖起負調控作用，抑制細胞的惡性轉化。癌基因與抑癌基因比較特點oncogeneantioncogene基因屬性cell增殖基因組織分化基因致癌方式激活，異常表達基因丟失或失活誘發(fā)機理突變或易位突變或缺失致癌機理顯性隱性腫瘤類型白血病，淋巴瘤實體瘤腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)101致癌方式激活，異常表達基因丟失或失活腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)

抑癌基因(antioncogene)說明轉化與轉移不是同一類基因。細胞核酸內(nèi)切酶對外源DNA切割，而本身DNA甲基化得以保護。1968年Harris實驗3癌轉移整合素基因（integrinsgene）細胞表面粘合受體細胞基質粘附蛋白錨定細胞。1968年Harris實驗DCC18q21結腸癌3癌轉移遺傳性占35－45％。癌基因去甲基化，引起高表達致癌。腫瘤源于原始的一簇細胞。例如多灶性細支氣管肺泡癌（BAC），原發(fā)灶，衛(wèi)星灶，轉移灶中的不同區(qū)域的癌細胞kras具有相同的突變。急性早幼粒細胞白血病(APL)單中心發(fā)源和多中心發(fā)源CDK細胞周期素依賴激酶核仁+++++－－－－5胃癌膀胱癌宮頸癌Human’santioncogene名稱定位腫瘤Rb13q14.1視網(wǎng)膜母細胞瘤,肺癌,膀胱癌p5317p13.1肺癌，乳腺癌，肝癌p216p21.2乳腺癌，肺癌，前列腺癌p169p21肝癌，肺癌，乳腺癌NF－117q11.21神經(jīng)纖維瘤DCC18q21結腸癌MCC5q21結腸癌nm2317q21.3癌轉移致癌方式激活，異常表達102雜合性丟失當?shù)任换蛱幱陔s合時，會出現(xiàn)丟失或突變另一個基因的趨勢，稱為雜合性丟失（LOH）。雜合性丟失當?shù)任换蛱幱陔s合時，會出現(xiàn)丟失或突變另一個基因的103腫瘤的遺傳學課件1104腦膠質瘤原因染色體畸變帶有癌基因cerbB的7號染色體數(shù)目增多；EGFR(表皮生長因子)過量表達，導致細胞轉化。17p13缺失，腫瘤抑制基因