適應性免疫應答的特點新版課件

適應性免疫應答的特點適應性免疫應答的特點1

機體受抗原刺激后,體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。免疫應答

(immuneresponse,Ir)復習B細胞介導的體液免疫應答T細胞介導的細胞免疫應答免疫應答復習B細胞介導的體液免疫應答2免疫應答的基本過程復習免疫應答的基本過程復習3免疫應答的類型

天然免疫應答（非特異性免疫應答）長期種系發(fā)育、進化而成獲得性免疫應答（特異性免疫應答）后天接受抗原刺激產生復習免疫應答的類型天然免疫應答（非特異性免疫應答）4*免疫應答的特異性*免疫應答的獲得性*免疫應答的排他性*免疫應答的記憶性*免疫應答的多樣性*免疫應答的轉移性*免疫耐受性適應性免疫應答的特點：*免疫應答的特異性適應性免疫應答的特點：5免疫應答特異性的表現(xiàn)：免疫應答特異性的表現(xiàn)：6免疫應答特異性的本質TCR、BCR(Ig)特異性識別抗原多肽，從而導致特異性T、B細胞克隆激活，即一種TCR或BCR僅能識別一種抗原分子。因此，TCR和BCR（Ig)多樣性是保證機體對多種多樣抗原產生特異性應答的分子基礎。免疫應答特異性的本質TCR、BCR(Ig)特異性識7自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。*免疫應答的排他性H+L2.*免疫應答的排他性*免疫應答的轉移性Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)*研究免疫耐受的意義*自身抗原結構發(fā)生改變耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受3x1031.（二）TCR多樣性產生的機制*免疫應答的特異性用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。VHVH65xDH30xJH6=11700T細胞耐受B細胞耐受BCR、TCR多樣性及其分子基礎*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR8

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結構及其多樣性*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR基因結構組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（9適應性免疫應答的特點新版課件10免疫耐受克隆清除學說低帶耐受高帶耐受中樞耐受外周耐受5x1083x107輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）N序列插入5.J611322免疫正應答和免疫耐受的異同用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；BCR、TCR多樣性及其分子基礎Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；潛伏期有有*BCR、TCR基因結構*免疫應答的排他性BCR、TCR基因結構（clonaldeletiontheory）組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；BCR、TCR多樣性及其分子基礎*免疫應答的排他性前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接耐受原TD抗原TD、TI抗原3x1031.機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。（30）（50）抗體類別轉換免疫耐受克隆清除學說低帶耐受高帶耐受中樞耐受11BCR基因結構及其多樣性返回

肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號長臂V30-(J-C)7

k2號短臂V50-J5-CH14號長臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。BCR基因結構及其多樣性返回12100100221001002213適應性免疫應答的特點新版課件14TCR基因結構及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號長臂V100-J100-C

b7號長臂V57-(D-J7-C)2

g7號短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號長臂V5-D2-J6-C

上述基因的隨機排列組合，使TCR的數(shù)目達10151018TCR基因結構及其多樣性肽鏈染色體定位15*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構BCR、TCR多樣性及其分子基礎16

V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig的編碼基因，再轉錄翻譯成功能性Ig。

BCR基因重排：胚系B細胞胚系B細胞VH基因(D-JV-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成Ig（一）BCR基因重排V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig的編碼基17適應性免疫應答的特點新版課件18免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排19a（g）鏈－－－V/J基因重排b（d）鏈－－－基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接

a鏈的V/J重排

各自與C片段連接（二）

TCR基因重排a（g）鏈－－－V/J基因重排（二）TCR基因重排20TCR基因重排示意圖D－J重排V-J重排V-DJ重排TCR基因重排示意圖D－J重排V-J重排V-DJ重排21BCR、TCR多樣性及其分子基礎*免疫應答的記憶性5x1083x107a14號長臂V100-J100-CTCR基因重排示意圖*BCR、TCR基因重排用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受?？贵w類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;指Ig基因產生于眾多V、D、J、C基因片段的排列組合。*免疫耐受的概念及特性免疫正應答和免疫耐受的異同人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖H14號長臂V65-D30-J6-C9*免疫耐受的誘導條件和形成機制*免疫應答的多樣性天然免疫應答（非特異性免疫應答）長期種系發(fā)育、進化而成BCR基因結構及其多樣性更易激活，所需抗原濃度較低；*免疫應答的記憶性連接多樣性2x10111013免疫應答特異性的表現(xiàn)：免疫應答特異性的表現(xiàn)：*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構22BCR多樣性的機制1、組合多樣性：2、連接多樣性3、體細胞高頻突變BCR多樣性的機制1、組合多樣性：23肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計10141、組合多樣性：指Ig基因產生于眾多V、D、J、C基因片段的排列組合。肽鏈組合多樣性242.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因Ig基因在V-D-J重排過程中可出現(xiàn)不同的連接點以及同一連接點上可發(fā)生核苷酸缺失、插入和倒轉。2.連接多樣性：253.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。此過程稱抗體親和力成熟。3.體細胞高突變造成的多樣性：26（二）TCR多樣性產生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。（二）TCR多樣性產生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J27多樣性機制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產生機制多樣性機制a28動畫片:BCR和TCR的產生動畫片:BCR和TCR的產生29*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內容*免疫應答的特異性主要內容30免疫應答的記憶性

概念：機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。生物學意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。免疫記憶的物質基礎：記憶T/B細胞免疫應答的記憶性概念：31記憶T/B細胞的產生記憶T/B細胞的產生32

T記憶細胞特征更易激活，所需抗原濃度較低；對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助。T記憶細胞特征更易激活，所需抗原濃度較低；33人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖*免疫系統(tǒng)的成熟程度機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；*自身抗原結構發(fā)生改變4、簡述影響免疫耐受形成的主要因素免疫正應答和免疫耐受的異同*動物的種屬和品系（遺傳）前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接免疫正應答和免疫耐受的異同*研究免疫耐受的意義誘導時間較短(24h)較長(1-2周)Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。潛伏期有有大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類d14號長臂V5-D2-J6-CActivation-inducedcelldeath*免疫應答的排他性誘導時間較短(24h)較長(1-2周)人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖34適應性免疫應答的特點新版課件35B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：

Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎。B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的1036GerminalcenterreactionGerminalcenterreaction37*免疫應答的特異性*免疫應答的獲得性*免疫應答的排他性*免疫應答的記憶性*免疫應答的多樣性*免疫應答的轉移性*免疫耐受性特異性免疫應答的特點：*免疫應答的特異性特異性免疫應答的特點：38*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性39免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)40對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；機體受抗原刺激后,體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。VHVH65xDH30xJH6=11700*耐受原的持續(xù)存在是最重要的因素D0202胚系B細胞VH基因(D-JV-DJ)重排*免疫應答的排他性*BCR、TCR基因重排*免疫應答的排他性N序列插入5.*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排(Immunetolerance)Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；*免疫應答的記憶性D02024、簡述影響免疫耐受形成的主要因素H+L2.肽鏈染色體定位基因片段及排列*BCR、TCR基因重排*自身抗原結構發(fā)生改變Ig基因在V-D-J重排過程中可出現(xiàn)不同的連接點以及同一連接點上可發(fā)生核苷酸缺失、插入和倒轉。對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；41Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)42免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。免疫抑制、免疫缺陷——無抗原特異性，對所有抗原均呈無應答或低應答。免疫耐受43免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應答免疫負應答免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-644免疫正應答和免疫耐受的異同

免疫正應答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應強無或弱效應排斥異己保護自身

免疫正應答和免疫耐受的異同免疫正應答45*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性46（一）抗原方面1.抗原的性質耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）（一）抗原方面1.抗原的性質47不同劑量抗原誘生免疫耐受示意圖抗體水平100％合適劑量BSA初次免疫小鼠之抗體水平再次BSA刺激劑量不同劑量抗原誘生免疫耐受示意圖100％再次BSA刺激劑量48適應性免疫應答的特點新版課件493.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等（一）抗原方面3.抗原免疫途徑（一）抗原方面50*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。（二）機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）（二）機體方面51*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性52BCR基因結構及其多樣性自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。*免疫系統(tǒng)的成熟程度分泌的CK更多，且對CK更敏感；*免疫應答的記憶性潛伏期有有*免疫應答的獲得性*自身反應性淋巴細胞克隆忽視l22號長臂V30-(J-C)7BCR、TCR基因結構*免疫應答的記憶性*TCR基因結構及其多樣性*研究免疫耐受的意義H+L2.特異性抗體（或TCR、BCR）可變區(qū)具有不同于其他抗體（或TCR、BCR）的獨特型表位，可刺激機體產生抗獨特型抗體。5x1083x107Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；*TCR基因結構及其多樣性誘導時間較短(24h)較長(1-2周)動畫演示T細胞的選擇過程*自身反應性淋巴細胞克隆清除輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制BCR基因結構及其多樣性*中樞性免疫耐受自身免疫耐受的機制53

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產生應答。中樞免疫耐受：克隆清除學說（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆54中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）55適應性免疫應答的特點新版課件56動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境陽性選擇陰性選擇動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境57外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟后表達的抗原；自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因胸腺及骨髓58外周免疫耐受機制*自身反應性淋巴細胞克隆清除*自身反應性淋巴細胞克隆失能*自身反應性淋巴細胞克隆忽視*自身反應性淋巴細胞克隆抑制外周免疫耐受機制*自身反應性淋巴細胞克隆清除59Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath返回Clonaldeletion:返回60適應性免疫應答的特點新版課件61H+L2.l22號長臂V30-(J-C)7機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。*免疫耐受的誘導條件誘導時間較短(24h)較長(1-2周)*免疫應答的多樣性免疫抑制、免疫缺陷——b7號長臂V57-(D-J7-C)2靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射*免疫耐受的建立、維持和終止*免疫耐受的建立、維持和終止*免疫耐受的概念及特性*TCR基因結構及其多樣性T記憶細胞特征*BCR、TCR多樣性的機制對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。H14號長臂V65-D30-J6-C9*研究免疫耐受的意義動畫演示T細胞的選擇過程自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。T細胞耐受B細胞耐受BCR基因結構及其多樣性TcellanergyH+L2.Tcellan62缺乏Th細胞的輔助返回B細胞耐受缺乏Th細胞的輔助返回B細胞耐受63T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD抗原

TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導時間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受64獨特型和抗獨特型網絡1.特異性抗體（或TCR、BCR）可變區(qū)具有不同于其他抗體（或TCR、BCR）的獨特型表位，可刺激機體產生抗獨特型抗體。2.獨特型及抗獨特型抗體在體內形成復雜的網絡系統(tǒng)，其在免疫調節(jié)中發(fā)揮重要作用。3.獨特型/抗獨特型網絡啟動耐受的機制：*封閉TCR和BCR獨特型決定簇；*激活Ts細胞，抑制體液免疫應答。獨特型和抗獨特型網絡1.特異性抗體（或TCR、BCR）可變區(qū)65獨特型和抗獨特型抗體獨特型和抗獨特型抗體66抗獨特型抗體誘導的免疫耐受抗獨特型抗體誘導的免疫耐受67*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件和形成機制*免疫耐受的建立、維持和終止*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性68適應性免疫應答的特點新版課件69*耐受原的持續(xù)存在是最重要的因素*免疫系統(tǒng)的成熟程度*免疫抑制劑的應用免疫耐受的維持*耐受原的持續(xù)存在是最重要的因素免疫耐受的維持70*耐受原的清除*自身抗原結構發(fā)生改變*隱蔽抗原的釋放*交叉抗原的侵入免疫耐受的終止*耐受原的清除免疫耐受的終止71免疫正應答和免疫耐受的異同4、簡述影響免疫耐受形成的主要因素*BCR、TCR基因重排Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)BCR基因結構及其多樣性*免疫應答的排他性*免疫系統(tǒng)的成熟程度Activation-inducedcelldeath*自身反應性淋巴細胞克隆清除TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）d14號長臂V5-D2-J6-C*自身抗原結構發(fā)生改變5x1083x107輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）免疫應答特異性的表現(xiàn)：BCR、TCR多樣性及其分子基礎N序列插入5.*研究免疫耐受的意義上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。TCR基因重排示意圖用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。特異性免疫應答的特點：免疫耐受的生物學意義

免疫耐受是機體免疫系統(tǒng)識別自己與非己的基礎，即免疫系統(tǒng)在建立對自身抗原耐受的基礎上，才能識別并排斥異己抗原，從而維持自身環(huán)境的穩(wěn)定。免疫正應答和免疫耐受的異同免疫耐受的生物學意義 免疫耐受是機72免疫耐受超敏反應自身免疫病移植排斥反應某些感染腫瘤免疫耐受的臨床意義+-免疫耐受超敏反應移植排斥某些感染腫瘤免疫耐受的73思考題：1、名詞解釋：免疫耐受克隆清除學說低帶耐受高帶耐受中樞耐受外周耐受2、試述免疫耐受維持與終止的條件3、T、B細胞形成耐受有何特點4、簡述影響免疫耐受形成的主要因素思考題：1、名詞解釋：74人TCR胚系基因結構示意圖人TCR胚系基因結構示意圖75人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖76返幻燈片5

回返幻燈片5回77更易激活，所需抗原濃度較低；持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)*BCR、TCR基因結構BCR、TCR多樣性及其分子基礎耐受原：小分子、可溶性、單體、自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。*動物的種屬和品系（遺傳）多樣性機制abgd*自身反應性淋巴細胞克隆清除*自身反應性淋巴細胞克隆失能轉錄為初始RNAd14號長臂V5-D2-J6-C中樞免疫耐受：克隆清除學說T細胞耐受B細胞耐受*免疫應答的記憶性總計10181015d14號長臂V5-D2-J6-C特異性免疫應答的特點：以二硫鍵組合成Ig抗體類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；天然免疫應答（非特異性免疫應答）長期種系發(fā)育、進化而成謝謝觀看！更易激活，所需抗原濃度較低；謝謝觀看！78適應性免疫應答的特點適應性免疫應答的特點79

機體受抗原刺激后,體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。免疫應答

(immuneresponse,Ir)復習B細胞介導的體液免疫應答T細胞介導的細胞免疫應答免疫應答復習B細胞介導的體液免疫應答80免疫應答的基本過程復習免疫應答的基本過程復習81免疫應答的類型

天然免疫應答（非特異性免疫應答）長期種系發(fā)育、進化而成獲得性免疫應答（特異性免疫應答）后天接受抗原刺激產生復習免疫應答的類型天然免疫應答（非特異性免疫應答）82*免疫應答的特異性*免疫應答的獲得性*免疫應答的排他性*免疫應答的記憶性*免疫應答的多樣性*免疫應答的轉移性*免疫耐受性適應性免疫應答的特點：*免疫應答的特異性適應性免疫應答的特點：83免疫應答特異性的表現(xiàn)：免疫應答特異性的表現(xiàn)：84免疫應答特異性的本質TCR、BCR(Ig)特異性識別抗原多肽，從而導致特異性T、B細胞克隆激活，即一種TCR或BCR僅能識別一種抗原分子。因此，TCR和BCR（Ig)多樣性是保證機體對多種多樣抗原產生特異性應答的分子基礎。免疫應答特異性的本質TCR、BCR(Ig)特異性識85自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。*免疫應答的排他性H+L2.*免疫應答的排他性*免疫應答的轉移性Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)*研究免疫耐受的意義*自身抗原結構發(fā)生改變耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受3x1031.（二）TCR多樣性產生的機制*免疫應答的特異性用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。VHVH65xDH30xJH6=11700T細胞耐受B細胞耐受BCR、TCR多樣性及其分子基礎*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR86

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結構及其多樣性*TCR基因結構及其多樣性BCR、TCR基因結構組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（87適應性免疫應答的特點新版課件88免疫耐受克隆清除學說低帶耐受高帶耐受中樞耐受外周耐受5x1083x107輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）N序列插入5.J611322免疫正應答和免疫耐受的異同用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；BCR、TCR多樣性及其分子基礎Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；潛伏期有有*BCR、TCR基因結構*免疫應答的排他性BCR、TCR基因結構（clonaldeletiontheory）組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；BCR、TCR多樣性及其分子基礎*免疫應答的排他性前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接耐受原TD抗原TD、TI抗原3x1031.機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。（30）（50）抗體類別轉換免疫耐受克隆清除學說低帶耐受高帶耐受中樞耐受89BCR基因結構及其多樣性返回

肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號長臂V30-(J-C)7

k2號短臂V50-J5-CH14號長臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。BCR基因結構及其多樣性返回90100100221001002291適應性免疫應答的特點新版課件92TCR基因結構及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號長臂V100-J100-C

b7號長臂V57-(D-J7-C)2

g7號短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號長臂V5-D2-J6-C

上述基因的隨機排列組合，使TCR的數(shù)目達10151018TCR基因結構及其多樣性肽鏈染色體定位93*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構BCR、TCR多樣性及其分子基礎94

V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig的編碼基因，再轉錄翻譯成功能性Ig。

BCR基因重排：胚系B細胞胚系B細胞VH基因(D-JV-DJ)重排

輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）

轉錄為初始RNA

RNA剪接

VDJ或VJ基因與C基因連接，形成mRNA

翻譯為重鏈和輕鏈

以二硫鍵組合成Ig（一）BCR基因重排V/D/J/C基因群中各選擇一個片段，組成單個Ig的編碼基95適應性免疫應答的特點新版課件96免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排97a（g）鏈－－－V/J基因重排b（d）鏈－－－基因V/D/J(/Cb)重排；C基因編碼TCR的C區(qū)、胞外區(qū)和跨膜區(qū)重排順序：前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接

a鏈的V/J重排

各自與C片段連接（二）

TCR基因重排a（g）鏈－－－V/J基因重排（二）TCR基因重排98TCR基因重排示意圖D－J重排V-J重排V-DJ重排TCR基因重排示意圖D－J重排V-J重排V-DJ重排99BCR、TCR多樣性及其分子基礎*免疫應答的記憶性5x1083x107a14號長臂V100-J100-CTCR基因重排示意圖*BCR、TCR基因重排用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。抗體類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;指Ig基因產生于眾多V、D、J、C基因片段的排列組合。*免疫耐受的概念及特性免疫正應答和免疫耐受的異同人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖H14號長臂V65-D30-J6-C9*免疫耐受的誘導條件和形成機制*免疫應答的多樣性天然免疫應答（非特異性免疫應答）長期種系發(fā)育、進化而成BCR基因結構及其多樣性更易激活，所需抗原濃度較低；*免疫應答的記憶性連接多樣性2x10111013免疫應答特異性的表現(xiàn)：免疫應答特異性的表現(xiàn)：*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制BCR、TCR多樣性及其分子基礎BCR、TCR多樣性及其分子基礎*BCR、TCR基因結構100BCR多樣性的機制1、組合多樣性：2、連接多樣性3、體細胞高頻突變BCR多樣性的機制1、組合多樣性：101肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計10141、組合多樣性：指Ig基因產生于眾多V、D、J、C基因片段的排列組合。肽鏈組合多樣性1022.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因Ig基因在V-D-J重排過程中可出現(xiàn)不同的連接點以及同一連接點上可發(fā)生核苷酸缺失、插入和倒轉。2.連接多樣性：1033.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。此過程稱抗體親和力成熟。3.體細胞高突變造成的多樣性：104（二）TCR多樣性產生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。（二）TCR多樣性產生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J105多樣性機制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產生機制多樣性機制a106動畫片:BCR和TCR的產生動畫片:BCR和TCR的產生107*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內容*免疫應答的特異性主要內容108免疫應答的記憶性

概念：機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。生物學意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。免疫記憶的物質基礎：記憶T/B細胞免疫應答的記憶性概念：109記憶T/B細胞的產生記憶T/B細胞的產生110

T記憶細胞特征更易激活，所需抗原濃度較低；對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助。T記憶細胞特征更易激活，所需抗原濃度較低；111人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖*免疫系統(tǒng)的成熟程度機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；*自身抗原結構發(fā)生改變4、簡述影響免疫耐受形成的主要因素免疫正應答和免疫耐受的異同*動物的種屬和品系（遺傳）前T細胞TCRb鏈的D-J連接DJ-Vb連接免疫正應答和免疫耐受的異同*研究免疫耐受的意義誘導時間較短(24h)較長(1-2周)Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。潛伏期有有大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類d14號長臂V5-D2-J6-CActivation-inducedcelldeath*免疫應答的排他性誘導時間較短(24h)較長(1-2周)人免疫球蛋白重鏈和輕鏈胚系基因結構示意圖112適應性免疫應答的特點新版課件113B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：

Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎。B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10114GerminalcenterreactionGerminalcenterreaction115*免疫應答的特異性*免疫應答的獲得性*免疫應答的排他性*免疫應答的記憶性*免疫應答的多樣性*免疫應答的轉移性*免疫耐受性特異性免疫應答的特點：*免疫應答的特異性特異性免疫應答的特點：116*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性117免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)免疫耐受現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)118對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；機體受抗原刺激后,體內抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。VHVH65xDH30xJH6=11700*耐受原的持續(xù)存在是最重要的因素D0202胚系B細胞VH基因(D-JV-DJ)重排*免疫應答的排他性*BCR、TCR基因重排*免疫應答的排他性N序列插入5.*BCR、TCR基因結構*BCR、TCR基因重排(Immunetolerance)Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；*免疫應答的記憶性D02024、簡述影響免疫耐受形成的主要因素H+L2.肽鏈染色體定位基因片段及排列*BCR、TCR基因重排*自身抗原結構發(fā)生改變Ig基因在V-D-J重排過程中可出現(xiàn)不同的連接點以及同一連接點上可發(fā)生核苷酸缺失、插入和倒轉。對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；119Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)120免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。免疫抑制、免疫缺陷——無抗原特異性，對所有抗原均呈無應答或低應答。免疫耐受121免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應答免疫負應答免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-6122免疫正應答和免疫耐受的異同

免疫正應答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應強無或弱效應排斥異己保護自身

免疫正應答和免疫耐受的異同免疫正應答123*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性124（一）抗原方面1.抗原的性質耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）（一）抗原方面1.抗原的性質125不同劑量抗原誘生免疫耐受示意圖抗體水平100％合適劑量BSA初次免疫小鼠之抗體水平再次BSA刺激劑量不同劑量抗原誘生免疫耐受示意圖100％再次BSA刺激劑量126適應性免疫應答的特點新版課件1273.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等（一）抗原方面3.抗原免疫途徑（一）抗原方面128*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。（二）機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）（二）機體方面129*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性*免疫耐受的概念及特性免疫應答的耐受性130BCR基因結構及其多樣性自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。*免疫系統(tǒng)的成熟程度分泌的CK更多，且對CK更敏感；*免疫應答的記憶性潛伏期有有*免疫應答的獲得性*自身反應性淋巴細胞克隆忽視l22號長臂V30-(J-C)7BCR、TCR基因結構*免疫應答的記憶性*TCR基因結構及其多樣性*研究免疫耐受的意義H+L2.特異性抗體（或TCR、BCR）可變區(qū)具有不同于其他抗體（或TCR、BCR）的獨特型表位，可刺激機體產生抗獨特型抗體。5x1083x107Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的CK(IL-15)維持其生存；*TCR基因結構及其多樣性誘導時間較短(24h)較長(1-2周)動畫演示T細胞的選擇過程*自身反應性淋巴細胞克隆清除輕鏈基因(V/J)重排（先是k，重組失敗，l基因重排）*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制BCR基因結構及其多樣性*中樞性免疫耐受自身免疫耐受的機制131

胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產生應答。中樞免疫耐受：克隆清除學說（clonaldeletiontheory）胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆132中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）133適應性免疫應答的特點新版課件134動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境陽性選擇陰性選擇動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境135外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟后表達的抗原；自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因胸腺及骨髓136外周免疫耐受機制*自身反應性淋巴細胞克隆清除*自身反應性淋巴細胞克隆失能*自身反應性淋巴細胞克隆忽視*自身反應性淋巴細胞克隆抑制外周免疫耐受機制*自身反應性淋巴細胞克隆清除137Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath返回Clonaldeletion:返回138適應性免疫應答的特點新版課件139H+L2.l22號長臂V30-(J-C)7機體對抗原產生初次應答后，所接受的活化信息及產生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。*免疫耐受的誘導條件誘導時間較短(24h)較長(1-2周)*免疫應答的多樣性免疫抑制、免疫缺陷——b7號長臂V57-(D-J7-C)2靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射*免疫耐受的建立、維持和終止*免疫耐受的建立、維持和終止*免疫耐受的概念及特性*TCR基因結構及其多樣性T記憶細胞特征*BCR、TCR多樣性的機制對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。H14號長臂