惡性腫瘤的分子靶向治療課件_第1頁
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文檔簡介

腫瘤的分子靶向治療Moleculartargetedtherapy1精選ppt課件腫瘤的分子靶向治療Moleculartargetedth腫瘤治療發(fā)展趨勢分子靶向治療的概念及分類應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題常見靶向藥物介紹問題與展望2精選ppt課件腫瘤治療發(fā)展趨勢2精選ppt課件一、腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療生物治療成為必要的手段之一靶向治療成為生物治療的新熱點(diǎn)3精選ppt課件一、腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療3精選ppt課件腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改改變分子4精選ppt課件腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治療5精選ppt課件遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治二、分子靶向治療

(21世紀(jì)腫瘤治療的策略)“尋找與破壞”(Seek&Destroy)“靶向與控制”(Target&Control)Pro.Eschenbach(NCI)A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray6精選ppt課件二、分子靶向治療

(21世紀(jì)腫瘤治療的策略)“尋找與破壞”“分子靶向治療概念

(MolecularTargetedTherapy)定義:腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié),如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等,從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式??煞譃椋浩鞴侔邢?、細(xì)胞靶向、分子靶向。7精選ppt課件分子靶向治療概念

(MolecularTargetedT分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段。其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中重要的酶或蛋白質(zhì)。廣義的分子靶向則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。8精選ppt課件分子靶向治療

(MolecularTargetedThe腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)

抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

9精選ppt課件腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信KK

酪氨酸激酶受體抑制劑

(EGFR,c-erbB-2)信號傳導(dǎo)抑制劑新治療策略

細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的抑制劑(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信號的阻滯(bcl-2,akt)

單克隆抗體小分子抑制劑

血管生成抑制劑(VEGFR)優(yōu)勢:增強(qiáng)化療及放療的細(xì)胞毒作用.低毒.更好的選擇性.適合長期治療.口服給藥(某些藥物).10精選ppt課件KK酪氨酸激酶受體抑制劑信號傳導(dǎo)抑制劑新治療策略細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞與補(bǔ)體偶聯(lián)核素或放射源偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物影響信號通路:誘導(dǎo)凋亡單抗類藥物抑瘤示意圖11精選ppt課件免疫效應(yīng)細(xì)胞偶聯(lián)核素偶聯(lián)毒素或影響信號通路:單抗類藥物抑瘤示人類表皮生長因子受體家族

人類表皮生長因子受體(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER/erbB)HER活化的主要生物學(xué)效應(yīng)是刺激細(xì)胞增殖和分化,當(dāng)細(xì)胞惡變時HER或其配體過表達(dá),從而通過自分泌(Autocrine)或旁分泌(Paracrine)方式刺激細(xì)胞形成失控性增殖,并且啟動多種蛋白水解酶和促血管生成因子(如VEGF)的表達(dá),從而加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一般來說,HER過表達(dá)的腫瘤患者通常預(yù)后較差。

12精選ppt課件人類表皮生長因子受體家族 人類表皮生長因子受體(humanHER家族共有4個成員,包括HER1(EGFR/erbB1),HER2(neu/erbB2),HER3(erbB3)和HER(erbB4),具有高度同源性及相似的結(jié)構(gòu):能與特異性的配體結(jié)合的細(xì)胞外部分、跨膜部分、能將信號傳導(dǎo)至下游的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶部分,但在能結(jié)合的配體及酪氨酸激酶活性上有所差異,HER1/EGFR的配體包括表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforminggrowthfactor-α,TGF-α)、二性調(diào)節(jié)素(Amphiregulin)、β-細(xì)胞素(Betacelluin)、表皮調(diào)節(jié)素(Epiregulin)、結(jié)合肝素的EGF樣生長因子(Heparin-bindingEGF-likegrowthfactor)等;HER3/erbB3,HER4/erbB4的配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)素(Neuregulin)、Heregulin、Betacelluin等;HER2/neu則尚沒有已知的配體。HER家族成員通過與特定的配體的結(jié)合時可形成同源或異源二聚體,在ATP存在的條件下通過細(xì)胞內(nèi)片段的酪氨酸殘基的磷酸化,核向傳導(dǎo)增殖信號,不同的配體與不同的受體結(jié)合,其信號傳導(dǎo)通路會有明顯差異,借此形成HER受體生物學(xué)功能的多樣化。13精選ppt課件HER家族共有4個成員,包括HER1(EGFR/erbB1)

ErbB受體家族和配體HeregulinsEGF

TGF-

Amphiregulin

Betacellulin

HB-EGFNRG2

NRG3

Heregulins

BetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandesetal,1999.Moghaletal,1999.

ExtracellularLigand-bindingDomainTyrosineKinaseDomainNospecificligandsknownHer-2likeligands14精選ppt課件ErbB受體家族和配體HeregulinsEGF

TGF-靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗15精選ppt課件靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療15精選ppt課件理想的靶向治療候選藥能特異性靶向腫瘤組織,最好能主動尋求找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶;不影響正常組織及正常細(xì)胞;既進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部;無免疫障礙;16精選ppt課件理想的靶向治療候選藥能特異性靶向腫瘤組織,最好能主動尋求找到分子靶向藥物的特點(diǎn)具有非細(xì)胞毒性和靶向性;具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用;臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性(DLT)和最大耐受劑量(MTD);毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性(cytotoxic)藥物有很大的區(qū)別;與常規(guī)治療(化療、放療)合用有更好的效果等等。17精選ppt課件分子靶向藥物的特點(diǎn)具有非細(xì)胞毒性和靶向性;17精選ppt課件分子靶向治療的靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成18精選ppt課件分子靶向治療的靶點(diǎn)細(xì)胞受體18精選ppt課件腫瘤內(nèi)科治療的靶點(diǎn)傳統(tǒng)靶點(diǎn)DNA本身——烷化劑DNA合成的前體——抗代謝物細(xì)胞分類——多數(shù)植物油微管蛋白——紫杉類內(nèi)分泌——激素類ER/PR受體——三苯氧胺、依昔美坦芳香化酶——來曲唑、瑞寧得新靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——格列衛(wèi)、吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼新生血管VEGF小分子化合——索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度單克隆抗體——貝伐單抗調(diào)控基因——曲妥珠單抗EGF受體小分子化合物——吉非替尼、厄羅替尼單克隆抗體——西妥昔單抗、尼莫珠單抗表面受體——利妥昔單抗疫苗——HBV、HPV疫苗,EGF/VEGF疫苗19精選ppt課件腫瘤內(nèi)科治療的靶點(diǎn)傳統(tǒng)靶點(diǎn)新靶點(diǎn)19精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的EGFR抑制劑酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)Gefitinib(Iressa,吉非替尼,易瑞沙)Erlotinib(Tarceva,厄羅替尼,特羅凱)Sorafinib(索拉非尼,多吉美)Sutentinib(Sutent,索坦)Zactima(Vandetanib,凡德他尼)單克隆抗體(MAbs)Cetuximab(C一225,西妥昔單抗)Nimotuzumab(h—R3,尼莫珠單抗,泰新生)20精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的EGFR抑制劑酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的VEGF抑制劑TKIsSorafinib(索拉非尼,多吉美)Sutentinib(Sutent,舒尼替尼)Zactima(Vandetanib,凡德他尼)單克隆抗體Bevacizumab(Avastin,貝發(fā)單抗)血管內(nèi)皮抑素恩度(Endostar)中藥成分參一膠囊(Rg3)21精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的VEGF抑制劑TKIs21精選ppt課件三、分子靶向藥物的分類按藥物分子大小分類:1、大分子單克隆抗體作用機(jī)理:藥物作用于細(xì)胞膜外,與生長因子競爭結(jié)合受體,阻斷信號傳導(dǎo)。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotaryCampath美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯2、小分子化合物作用機(jī)理:藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi),抑制酪氨酸激酶磷酸化,阻斷信號傳導(dǎo)。ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaAvastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀比特斯22精選ppt課件三、分子靶向藥物的分類按藥物分子大小分類:22精選ppt課件分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類:1、小分子表皮生成因子受體酪氨酸激酶抑制劑:IressaTarceva2、抗EGFR的單抗:Erbitux3、抗HER-2單抗:Herceptin4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑:Glivec5、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑:Avastin6、抗CD20激酶抑制劑:Mebthera7、IGFR-1激酶抑制劑:NVP-AEW5418、mTOR激酶抑制劑:CCI-7799、泛素-蛋白酶體抑制劑:Bortezomib10、其他23精選ppt課件分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類:23精選ppt課三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用特定人群的選擇療效評價24精選ppt課件三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題單獨(dú)應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾向于單獨(dú)應(yīng)用,即吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于NSCLC,但埃羅替尼也可聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用于胰腺癌;伊馬替尼(Imatinib)、尼羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤;單克隆抗體類分子靶向藥物可與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療的聯(lián)合應(yīng)用。25精選ppt課件單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾特定人群的選擇靶點(diǎn)的確定:從蛋白表達(dá)、基因突變、基因拷貝數(shù)這3個水平了解分子靶點(diǎn),:①采用Western—blot法、ELISA法、IHC法測定蛋白表達(dá)水平;②采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突變;③采用Southern-blot法、PCR法、FISH法測定基因擴(kuò)增數(shù)。分子標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn):乳腺癌中HER一2狀態(tài)即IHC檢測(+++)或FISH檢測(+)已經(jīng)明確成為使用曲妥珠單抗治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。胃腸間質(zhì)瘤中IHC檢測CD117陽性成為伊馬替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。另有研究顯示,在NSCLC中表皮生長因子受體基因突變和基因擴(kuò)增、KRAS基因未突變即野生型基因可作為吉非替尼和埃羅替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。也有學(xué)者認(rèn)為KRAS野生型基因可作為晚期結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗有效性的分子標(biāo)準(zhǔn),而在其他分子靶向藥物中,是否存在明確的分子標(biāo)準(zhǔn)還沒有明確規(guī)定,有待臨床試驗進(jìn)一步證實探索。26精選ppt課件特定人群的選擇靶點(diǎn)的確定:從蛋白表達(dá)、基因突變、基因拷貝數(shù)這3療效評價生活質(zhì)量:大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既往的評價標(biāo)準(zhǔn)如WHO評價標(biāo)準(zhǔn)或RECIST評價標(biāo)準(zhǔn))基本都在10%左右。分子靶向藥物單藥應(yīng)用于二線、三線治療中仍可顯示無疾病生存期、總生存期的優(yōu)勢,更重要的是QOL優(yōu)于細(xì)胞毒藥物。穩(wěn)定率:穩(wěn)定率(CR+PR+SD)。功能學(xué)評價:腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝率的降低早于腫瘤體積的縮小,PET.CT最常用測定方法為標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)法,許多研究證實,SUV值的變化與治療臨床反應(yīng)顯著相關(guān),即治療后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年來發(fā)展較為迅速的技術(shù),通過磁共振波譜分析、彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像3種功能成像,分別從腫瘤細(xì)胞的代謝、水分子彌散運(yùn)動及微血管分布血流灌注這3個分子水平對腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)進(jìn)行評價。故臨床上只要瘤體不再增大,瘤體的PET-CT的SUV值降低,彌散系數(shù)升高,微血管密度下降,血管灌注減少,QOL較好且能較長時間生存者,均可以算是有效病例。27精選ppt課件3療效評價生活質(zhì)量:大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既生物化療使靶向治療藥物“無效不更方”;靶向藥物單藥治療過程出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,改為生物化療模式后仍可繼續(xù)使用原來的靶向治療藥物。生物化療中靶向治療逆轉(zhuǎn)化療耐藥;抗凋亡蛋白在腫瘤細(xì)胞的過度表達(dá)會使腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥如:吉非替尼可以逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌對化療的耐藥。28精選ppt課件生物化療使靶向治療藥物“無效不更方”;28精選ppt課件靶向治療的療效預(yù)測個體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對某種治療敏感的人群,因此,生物化療敏感性預(yù)測的研究將是腫瘤治療領(lǐng)域一個永恒的主題。K-ras----西妥昔單抗,Her-2----曲妥珠單抗,CD117---依馬替尼,EGFR突變----吉非替尼、厄羅替尼等。29精選ppt課件靶向治療的療效預(yù)測個體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對某種治療2生物化療的療效評價功能影像學(xué)在腫瘤療效評價腫瘤的體積在傳統(tǒng)的CT或MRI評價上有增大的表現(xiàn),并不能說明靶向治療和免疫治療的無效,因為這時腫瘤的中心可能已經(jīng)發(fā)生壞死,而腫瘤體積的縮小可能要經(jīng)過一定的時間后才會表現(xiàn)出來。在生物化療的治療領(lǐng)域,似乎單純腫瘤體積或直徑的縮小與患者的生存期也并不相關(guān)。所以,功能影像學(xué)如PET/CT用于腫瘤療效的評價逐漸進(jìn)入臨床研究。30精選ppt課件生物化療的療效評價功能影像學(xué)在腫瘤療效評價30精選ppt課件免疫治療與化療免疫治療與化療結(jié)合的主要原因是化療能夠減少腫瘤的負(fù)荷而免疫治療能夠解除機(jī)體對腫瘤的免疫耐受,提高機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)。免疫治療可以逆轉(zhuǎn)腫瘤對化療藥物的耐藥,提高腫瘤對化療的敏感性。31精選ppt課件免疫治療與化療免疫治療與化療結(jié)合的主要原因是化療能夠減少腫瘤四、常用的分子靶向藥物小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑抗EGFR的單抗抗HER-2的單抗Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑抗CD20的單抗泛素-蛋白酶體抑制劑32精選ppt課件四、常用的分子靶向藥物小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑通用名與商品名利妥昔單抗,Rituximab,Rituxan,Mebthera,美羅華曲妥珠單抗,Trastuzumab,Herceptin,赫塞汀甲磺酸伊馬替尼,Imatinibmesylate,Glivec,格列衛(wèi)吉非替尼,Gefitinib,Iressa,ZD1839,易瑞沙Bortezomib,Velcade西妥昔單抗,Cetuximab,Erbitux,IMC-C225Bevacizumab,AvastinErlotinib,Tarceva33精選ppt課件通用名與商品名利妥昔單抗,Rituximab,Rituxan廠商、上市時間及地點(diǎn)美羅華Genentech,

Nov26,1997,美國赫塞汀Genentech,Sep25,1998,美國格列衛(wèi)Novartis,May10,2001,美國易瑞沙AstraZeneca,Jul16,2002,日本,May5,2003,美國VelcadeMillenniumPharmaceuticalsMay13,2003,美國IMC-C225ImCloneSystems,F(xiàn)eb12,2004,美國AvastinGenentech,F(xiàn)eb26,2004,美國TarcevaOSIPharmaceuticals,Nov19,2004,美國

34精選ppt課件廠商、上市時間及地點(diǎn)美羅華Genentech,No結(jié)構(gòu)美羅華IgGl,152kD赫塞汀IgG1,145kD格列衛(wèi)化合物,苯氨嘧啶的衍生物易瑞沙化合物,C22H24ClFN4O3

Velcade化合物,modifieddipeptidylboronicacid.IMC-C225IgG1,152KdAvastinIgG1,149KdTarceva化合物,C22H23N3O4

美羅華CD20抗原,膜外,需要35精選ppt課件結(jié)構(gòu)美羅華IgGl,152kD35精選ppt靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測赫塞汀EGFR,HER-2/c-erbB-2,需要格列衛(wèi)Ph+,Kit蛋白(CD117),需要易瑞沙EGFR-TK,膜內(nèi),需要Velcadeproteasome,不需要IMC-C225EGFR,HER1/c-ErbB-1,需要AvastinVEGF,不需要TarcevaHER1/EGFR,需要36精選ppt課件靶點(diǎn)及靶點(diǎn)檢測赫塞汀EGFR,HER-2/c-e主要作用機(jī)制美羅華激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與ADCC赫塞汀抑制EGFR-TK,阻斷信號傳導(dǎo),加速HER-2受體降解格列衛(wèi)抑制酪氨酸激酶,阻斷信號傳導(dǎo)易瑞沙抑制EGFR-TK,阻斷信號傳導(dǎo)Velcade抑制蛋白體酶IMC-C225抑制EGFR,阻斷信號傳導(dǎo)Avastin抑制VEGF,阻斷信號傳導(dǎo)Tarceva抑制EGFR-TK,阻斷信號傳導(dǎo)37精選ppt課件主要作用機(jī)制美羅華激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與ADCC適應(yīng)證美羅華難治或復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL彌漫性大B細(xì)胞型NHL赫塞汀轉(zhuǎn)移性乳腺癌格列衛(wèi)慢性髓細(xì)胞白血病,惡性胃腸道間質(zhì)瘤易瑞沙鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLCVelcade復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤IMC-C225轉(zhuǎn)移性大腸癌Avastin轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療Tarceva局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC38精選ppt課件適應(yīng)證美羅華難治或復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL38精用法美羅華375mg/m2,每周1次靜滴,4次赫塞汀初次靜滴4mg/kg,>90分鐘,先于化療用。隨后每周2mg/kg,30分鐘,與化療同時。直到治療失敗。格列衛(wèi)400mg/d,口服,直至疾病進(jìn)展易瑞沙250mg/d,口服,直至疾病進(jìn)展Velcade1.3mg/m2,靜注,2次/周,連續(xù)2周,每3周一療程,直至疾病進(jìn)展IMC-C225初次靜滴400mg/m2,120min,隨后每周250mg/m2,60min,直到治療失敗。Avastin5mg/kg,每2周1次,靜滴,直至疾病進(jìn)展Tarceva150mg/d,口服,直至疾病進(jìn)展39精選ppt課件用法美羅華375mg/m2,每周1次靜滴,4次39精與化療合用美羅華CHOP方案等赫塞汀泰素帝,葸環(huán)類藥物格列衛(wèi)±化療,GIST不需要易瑞沙不需要Velcade不需要IMC-C225±化療,如irinotecan/FUAvastin單藥效果不佳,與化療合用Tarceva不需要40精選ppt課件與化療合用美羅華CHOP方案等40精選ppt課件主要副作用美羅華過敏反應(yīng)赫塞汀心臟毒性格列衛(wèi)皮疹,腹瀉易瑞沙間質(zhì)性肺病,皮疹,腹瀉Velcade疲勞,惡心,腹瀉IMC-C225過敏反應(yīng),呼吸困難,低血壓Avastin胃腸穿孔,出血,心衰Tarceva皮疹,腹瀉41精選ppt課件主要副作用美羅華過敏反應(yīng)41精選ppt課件小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作用機(jī)理:競爭性結(jié)合于細(xì)胞表面的EGFR-TK催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)上,截斷EGFR生成信號傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),從而遏制細(xì)胞的異常增生和轉(zhuǎn)移。臨床療效:Iressa:適用于鉑類、泰素帝等化療失敗的NSCLC.客觀緩解率12-18%維持有效時間3.2個月中位生存時間6.5-7.6個月Tarceva:單藥治療局部晚期、轉(zhuǎn)移性NSCLC中位生存期6.7個月副作用:Iressa---皮疹、腹瀉、間質(zhì)性肺病42精選ppt課件小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑作用機(jī)理:競爭性結(jié)合于表皮生長因子受體(EGFR)ErbB家族成員之一EGFR由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成,通過細(xì)胞外區(qū)結(jié)合配體(如EGF、TGF-a和HBEGF)而被激活。配體與EGFR結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)區(qū)的自動磷酸化,以及細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性的激活。酪氨酸激酶磷酸化常伴隨下游信號傳導(dǎo)蛋白分子(包括Scr2、GRB2、SH3和SOS)的激活。由上述受體-配體復(fù)合物介導(dǎo)的下游信號導(dǎo)致不同信號通路的激活。43精選ppt課件表皮生長因子受體(EGFR)ErbB家族成員之一43精選pp抗EGFR的單抗(Erbitux)作用機(jī)制:特異性與表皮生長因子受體(EGFR、HER1、c-ErbB-1)結(jié)合,競爭性抑制表皮生長因子與該受體的結(jié)合,阻止相應(yīng)酪氨酸激酶磷酸化后的信號傳導(dǎo)過程,從而抑制細(xì)胞生長,誘導(dǎo)凋亡。抑制基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的激活。臨床療效:適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌。1、與伊立替康合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌,腫瘤緩解率22.9%,腫瘤進(jìn)展延遲4.1個月。2、伊立替康已治療失敗,可單獨(dú)使用,腫瘤反應(yīng)率10.8%,腫瘤進(jìn)展延遲1.5個月。副作用:過敏反應(yīng)、呼吸困難、低血壓。44精選ppt課件抗EGFR的單抗(Erbitux)作用機(jī)制:特異性與表皮生長抗HER-2單抗(Herceptin)作用機(jī)制:與HER-2受體結(jié)合,抑制細(xì)胞生長信號傳導(dǎo)通路;加速HER-2受體降解,使HER-2受體表達(dá)下調(diào);在PBMC存在時,對腫瘤細(xì)胞株可介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用,殺傷靶細(xì)胞;抑制血管內(nèi)皮生長因子的生長,阻斷腫瘤內(nèi)血管組織的生長。臨床療效:適用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌。單藥治療化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌,腫瘤緩解率15%,中位緩解期9.1個月,中位存活期13個月,中位疾病進(jìn)展時間3.1個月,中位治療失敗時間2.4個月。副作用:心臟毒性。45精選ppt課件抗HER-2單抗(Herceptin)作用機(jī)制:與HER-2Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑(Glivec)作用機(jī)制:特異性抑制V-ab1的表達(dá)及bcr-ab1細(xì)胞的增殖;是PDGF-R和SCF受體c-Kit的強(qiáng)抑制劑,能抑制PDGF和SCF介導(dǎo)的生化反應(yīng)。臨床療效:適用于慢性髓細(xì)胞白血病,急性淋巴細(xì)胞白血病,惡性胃腸間質(zhì)瘤。副作用:皮疹、腹瀉。46精選ppt課件Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑(Glivec)作用機(jī)制:特異血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑

(Avastin)作用機(jī)制:與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合,阻斷新生血管生成。臨床療效:適用于轉(zhuǎn)移性大腸癌一線治療。與化療藥物合用,增強(qiáng)化療效果。中位生存20.3個月(與單純化療組比較提高4.7個月),中位無進(jìn)展生存期10.6個月(與單純化療組比較提高4.2個月,總反應(yīng)率45%(與單純化療組比較提高10%)。副作用:胃腸穿孔、出血、心衰。47精選ppt課件血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑

(Avastin)作用機(jī)制:與血抗CD20的單抗

(Mebthera)作用機(jī)制:激活補(bǔ)體介導(dǎo)的溶解及參與抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,有效殺滅CD20陽性的B淋巴細(xì)胞;增加化療藥物,如CDDP、VP-16的細(xì)胞毒作用并誘導(dǎo)凋亡。臨床療效:適用于難治/復(fù)發(fā)的濾泡型B細(xì)胞NHL,彌漫大B細(xì)胞型NHL.副作用:過敏反應(yīng)。48精選ppt課件抗CD20的單抗

(Mebthera)作用機(jī)制:激活補(bǔ)體介導(dǎo)泛素-蛋白體酶抑制劑

(Bortezomib)作用機(jī)制:對癌細(xì)胞有細(xì)胞毒性,延遲腫瘤生長的作用。臨床療效:適用于難治/復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。副作用:疲勞、惡心、腹瀉。49精選ppt課件泛素-蛋白體酶抑制劑

(Bortezomib)作用機(jī)制:對癌分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌EGFR家族抑制劑EGFR酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(Gefitinib,ZD-1839,商品名Iressa)厄洛替尼(Erlotinib,OSI-774,商品名Tarceva)EGFR家族單克隆抗體Cetuximab(IMC-C225,Erbitux)Transtuzumab(商品名Herceptin,赫賽?。?0精選ppt課件分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌EGFR家族抑制劑50精選ppt課分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制劑Marismatat(BB-2516,TA-2516)Prinomastat(AG-3340)VEGF抑制劑Bevacizumab(商品名Avasin)ZD-6474內(nèi)皮抑制素(Endostatin)其他抗血管生成藥物沙利度胺(Thalidomide,反應(yīng)停)51精選ppt課件分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物51精選ppt課件分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑塞來昔布(Celecoxib,商品名:西樂葆)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)Tipifarnib(R-155777,商品名:Zarnestra)反義寡核苷酸TSIS-352152精選ppt課件分子靶向藥物與非小細(xì)胞肺癌選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑1、EGFR家族抑制劑表皮生長因子受體(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)家族包括EGFR(ErbB1),HER2/neu(ErbB2),ErbB3,ErbB4。EGFR被激活后可導(dǎo)致細(xì)胞增殖和血管生成,并通過信號傳導(dǎo)使細(xì)胞生長失控。在NHCLC中,有40%~80%的患者表現(xiàn)為EGFR高表達(dá),同時還有EGFR家族其他成員和不同配體的程度不一的表達(dá)。53精選ppt課件1、EGFR家族抑制劑表皮生長因子受體(EpidermalEGFR在人類癌癥中所扮演的角色EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程、修復(fù)和存活,并與腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。特定的配體(如表皮生長因子/EGF、a轉(zhuǎn)化生長因子/TGF-a)與EGFR結(jié)合后可激活受體并觸發(fā)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)從而影響細(xì)胞增殖。許多人類癌癥的癌細(xì)胞表面表達(dá)EGFR.阻斷EGFR可能抑制EGFR表達(dá)陽性腫瘤的生長或進(jìn)展。正常細(xì)胞表面也存在EGFR的表達(dá)。54精選ppt課件EGFR在人類癌癥中所扮演的角色EGFR調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況

腫瘤高EGFR表達(dá):非小細(xì)胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%結(jié)直腸癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%頭頸癌70-90%神經(jīng)膠質(zhì)瘤40-63%膀胱癌31-48%高表達(dá)通常與以下有關(guān):

浸潤

轉(zhuǎn)移

疾病晚期

預(yù)后差

對化療放療及內(nèi)分泌治療抗拒55精選ppt課件人類腫瘤的EGFR表達(dá)情況腫瘤高EGFR表達(dá):高表達(dá)通常EGFR總結(jié)EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)、和存活、血管生成、浸潤和轉(zhuǎn)移中扮演了重要角色。EGFR在人類腫瘤中有很高的表達(dá)率,并與預(yù)后不良、生存降低和/或轉(zhuǎn)移增加有關(guān)。EGFR阻斷劑的作用原理是:阻斷磷酸化和信號傳導(dǎo)導(dǎo)致多種抗腫瘤機(jī)制增強(qiáng)放化療的抗腫瘤效應(yīng)56精選ppt課件EGFR總結(jié)EGFR在腫瘤細(xì)胞的生長、修復(fù)、和存活、血管生成

EGFR突變發(fā)現(xiàn)的意義突變似乎是一種活化性突變,使TK對IRESSA更為敏感突變的頻率與Iressa相對敏感的人群相一致:

女性>男性腺癌>其他非吸煙者>吸煙者日本人>白種人突變同客觀緩解而不是同穩(wěn)定或癥狀改善相關(guān)幫助選擇病人進(jìn)行早期肺癌的Iressa應(yīng)用研究突變狀態(tài)對其他腫瘤的影響完全不清楚57精選ppt課件EGFR突變發(fā)現(xiàn)的意義突變似乎是一種活化性突變,使TK對吉非替尼

(Gefitinib,ZD-1839,Iressa)口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TK)2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準(zhǔn)上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TK58精選ppt課件吉非替尼

(Gefitinib,ZD-1839,IressaErlotinib

(OSI-774,Tarceva)口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示Erlotinib單藥二線或三線治療晚期NSCLC,中位生存期(6.7個月)比安慰劑組(4.7個月)明顯延長,并能顯著改善癥狀,治療組的客觀應(yīng)答率為9%,而安慰劑組只有1%。基于這個試驗結(jié)果,美國FDA于2004年11月批準(zhǔn)Erlotinib用于化療失敗的晚期NSCLC患者。59精選ppt課件Erlotinib

(OSI-774,Tarceva)口服的Erlotinib

(OSI-774,Tarceva)單藥使用Erlotinib150mg/d治療鉑類化療失敗的EGFR表達(dá)陽性的57例NSCLC患者,客觀有效率12.3%,中位生存期8.4個月,1年生存率40%。兩項Erlotinib與化療藥聯(lián)合的Ⅲ期臨床試驗,分別是與卡鉑+紫杉醇合用(TALENT)和與順鉑+健擇合用(TRIBUTE),結(jié)果均顯示,Erlotinib與化療合用并沒有延長生存期。主要毒副反應(yīng)是皮疹和腹瀉,推薦劑量是150mg/d。60精選ppt課件Erlotinib

(OSI-774,Tarceva)單藥2、EGFR家族單克隆抗體61精選ppt課件2、EGFR家族單克隆抗體61精選ppt課件Cetuximab

(IMC-C225,Erbitux)EGFR的IgG1單克隆抗體直接對細(xì)胞外EGFR配體,抑制腫瘤生長耐受性好,最常見的毒副反應(yīng)是皮膚毒性、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和嘔吐建議d1的負(fù)荷量是400mg/m2,之后的每周維持量是250mg/m2.62精選ppt課件Cetuximab

(IMC-C225,Erbitux)EGTranstumab

(Herceptin,赫賽?。┤嗽椿目笻ER2/neu單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞的HER2/neu高度特異性結(jié)合,阻斷細(xì)胞內(nèi)生長信號的傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞生長,并誘導(dǎo)體內(nèi)NT細(xì)胞核巨噬細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。63精選ppt課件Transtumab

(Herceptin,赫賽?。┤嗽椿腡ranstumab

(Herceptin,赫賽?。﹥身棿笮碗S機(jī)Ⅱ期臨床試驗,比較用與不用Herceptin聯(lián)合化療治療Ⅲb/Ⅳ期HER2/neu陽性的NSCLC患者差異結(jié)果兩個試驗結(jié)論相似,Herceptin不加重化療的毒副反應(yīng),但也沒有提高化療的療效,但試驗中,HER2/neu3+的患者對Herceptin反應(yīng)較好。提示Herceptin可能對NSCLC中這一少見的類型效果更好,Herceptin對晚期NSCLC患者的作用還需要進(jìn)一步Ⅲ期試驗證實。64精選ppt課件Transtumab

(Herceptin,赫賽?。﹥身棿笮涂寡苌伤幬镅苌蓪Υ蠖鄶?shù)實體瘤的生長擴(kuò)張時至關(guān)重要的,一些特殊的細(xì)胞產(chǎn)物和因子可以促進(jìn)血管的生成,抑制血管生成時控制腫瘤生長的一種重要的靶向治療方法。抗血管生成藥物是由各種不同作用機(jī)制組成的一大類藥物,可以破壞或抑制腫瘤的新生血管生成阻止腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。65精選ppt課件抗血管生成藥物血管生成對大多數(shù)實體瘤的生長擴(kuò)張時至關(guān)重要的,腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通過阻斷腫瘤血管的生成來抑制腫瘤的生長,防止腫瘤的轉(zhuǎn)移?;谀[瘤血管生成機(jī)理,抑制腫瘤血管生成的策略包括:(1)利用小分子藥物和內(nèi)源性血管生成抑制因子直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移,抑制細(xì)胞外基質(zhì)形成,誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。(2)利用中和抗體、可溶性受體、受體拮抗劑阻斷血管生成因子傳遞。利用反義核酸或生物因子抑制血管生成促進(jìn)抑制表達(dá)。66精選ppt課件腫瘤血管生成理論1971年,Dr.Folkman等提出可通過腫瘤新生血管形成4.血管新生1.促血管生成因子3.內(nèi)皮細(xì)胞增生遷移2.對細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生蛋白降解作用毛細(xì)血管出芽67精選ppt課件腫瘤新生血管形成4.血管新生1.促血管生成因子3.內(nèi)皮新生血管生成參與腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移的全程AdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:1207–25新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色惡變前期惡性腫瘤腫瘤生長血管侵襲微轉(zhuǎn)移處于休眠狀態(tài)明顯的轉(zhuǎn)移(腫瘤無血管)(血管新生開始)(腫瘤形成血管)(腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi))(遠(yuǎn)道種植)(再次形成新生血管)68精選ppt課件新生血管生成參與腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移的全程Adaptedf腫瘤新生血管特點(diǎn)腫瘤血管由異常的血管成份構(gòu)成。竇狀血管、巨大毛細(xì)血管,排列紊亂,異常的動靜脈吻合等,無效循環(huán)增加。腫瘤血管缺乏完整血管的周邊細(xì)胞。69精選ppt課件腫瘤新生血管特點(diǎn)腫瘤血管由異常的血管成份構(gòu)成。69精選ppt新生血管對腫瘤的作用

腫瘤周圍的新生血管網(wǎng)為其供給營養(yǎng),松散的瘤細(xì)胞也不斷地脫落、通過血管和淋巴管轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)方。國內(nèi)、外多個研究報告證實,遠(yuǎn)方轉(zhuǎn)移危險與腫瘤組織中的微血管密度(MVD)有明顯正相關(guān)性、與生存時間有明顯負(fù)相關(guān)性。70精選ppt課件新生血管對腫瘤的作用腫瘤周圍的新生血管網(wǎng)為其供給營養(yǎng),松散基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMP(Matrixmetalloproteinase)是一類鋅依賴性內(nèi)肽酶,均可降低一種或幾種細(xì)胞基質(zhì)成分,在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和血管形成過程中發(fā)揮重要作用。Marismatat(BB-2516,TA-2516)和Prinomastat(AG-3340)是兩個人工合成的選擇性MMPI,在以往用于NSCLC的臨床研究中,均因療效不肯定且毒副反應(yīng)大二結(jié)束試驗。目前正在NSCLC臨床試驗的MMPI是Neovastat(AE-941),抑制MMP-2、-9、-12,能競爭性抑制VEGF與VEGFR結(jié)合。71精選ppt課件基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑MMP(MatrixmetalloprVEGF抑制劑藥物作用點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGFR),主要作用方式有兩種:一為單克隆抗體與生長因子或受體結(jié)合,競爭性得阻斷信號通路的傳導(dǎo);二是采用小分子化合物在細(xì)胞內(nèi)阻斷該關(guān)鍵通路的酪氨酸激酶,達(dá)到抑制和阻斷信號通路的目的。72精選ppt課件VEGF抑制劑藥物作用點(diǎn)為血管內(nèi)皮生長因子及受體(VEGF和VEGF抑制劑VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形成及血管滲透性等過程中最重要的分子。VEGF有5個異構(gòu)體,VEGF可與VEGFR1、2結(jié)合而啟動血管生成。肺癌中VEGF的表達(dá)率約40%~50%,其表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。VEGFR的表達(dá)也于腫瘤預(yù)后相關(guān)。73精選ppt課件VEGF抑制劑VEGF和VEGFR是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、新生血管形Bevacizumab

(貝伐單抗,商品名Avastin)人源化的鼠抗體VEGF單克隆抗體其常見的毒副反應(yīng)是高血壓、血栓形成、蛋白尿(偶見腎病綜合征)和鼻出血。Ⅱ期試驗中,用bevacizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇的化療治療99例轉(zhuǎn)移性NSCLC,比單用化療顯著延長了疾病進(jìn)展時間(TTP)(分別是7.4和4.2個月)提高了有效率(31.5%和18.8%),并適當(dāng)延長了生存期(17.7個月和14.9個月),尤其在非鱗癌的病理類型中效果更好。目前關(guān)于bevacizumab用于NSCLC的進(jìn)一步研究仍在進(jìn)行中。74精選ppt課件Bevacizumab

(貝伐單抗,商品名Avastin)人ZD6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR-TK同樣有抑制作用。臨床研究顯示口服ZD-6474可明顯抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長,包括NSCLC.I期臨床試驗顯示,ZD-6474的耐受性好,MTD為300mg/d。目前正在進(jìn)行NSCLC,SCLC和骨髓瘤的Ⅱ期臨床試驗。75精選ppt課件ZD6474口服的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,對EGFR內(nèi)皮抑制素(Endostatin)能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,抑制腫瘤生長。重組人Endostatin的臨床研究顯示了其在人體中的安全性,且對晚期實體瘤有一定的療效。國產(chǎn)的rh-Endostatin商品名為YH-16(恩度)76精選ppt課件內(nèi)皮抑制素(Endostatin)能特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖,恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用,明顯延長患者腫瘤緩解及生存時間。恩度不增加化療的不良反應(yīng)。在獲得臨床受益的患者中大多數(shù)能伴隨腫瘤緩解提高生活質(zhì)量,例如:緩解腫瘤引起的咳嗽、咯血、疼痛等?;颊呱媾c恩度使用周期相關(guān),臨床可推薦患者盡早使用,且在能耐受的情況下盡可能延長使用時間。77精選ppt課件恩度與NP方案聯(lián)合具有協(xié)同作用,明顯延長患者腫瘤緩解及生存時沙利度胺

(thalidomide,反應(yīng)停)能抑制血管內(nèi)皮生長因子bFGF和VEGF的表達(dá),具有抗血管生成的作用,I、Ⅱ期臨床研究證實其在多種腫瘤中有抗腫瘤的作用而且毒副反應(yīng)小。沙利度胺用于晚期NSCLC的初步數(shù)據(jù)證實了其用于NSCLC的可能性。正在進(jìn)行一項臨床試驗(ECOG3598),研究Ⅲb期NSCLC患者,使用或不用沙利度胺聯(lián)合紫杉醇+卡鉑的化療及放療。78精選ppt課件沙利度胺

(thalidomide,反應(yīng)停)能抑制血管內(nèi)皮生舒尼替尼(sunitinib,素坦)

79精選ppt課件舒尼替尼(sunitinib,素坦)79精選ppt課件索拉非尼(Sorafenib,多吉美)多吉美在RAF激酶水平通過作用于RAF/MEK/ERK抑制腫瘤細(xì)胞的增殖多吉美通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞表面受體酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR,抑制相關(guān)的信號級聯(lián)反應(yīng),抑制腫瘤血管生成WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞80索拉非尼(Sorafenib,多吉美)多吉美在RAF激選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑環(huán)氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素過程的限速酶目前發(fā)現(xiàn)其有兩種同工酶:結(jié)構(gòu)型COX-1和誘發(fā)型COX-2正常情況下,COX-1在大多數(shù)組織中表達(dá),以維持機(jī)體生理功能,而COX-2則不表達(dá),在一些病理狀態(tài)下,如炎癥或腫瘤中COX-2的表達(dá)量迅速上升。81精選ppt課件選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑環(huán)氧化酶是催化花生四烯選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑文獻(xiàn)報道90%的侵襲性肺癌COX-2表達(dá)上調(diào)。COX-2的主要作用包括刺激血管生成、促侵襲、促炎癥、抑制免疫反應(yīng)、抑制凋亡等。COX-2抑制劑包括celecoxib、rofecoxib、valdecoxib、etoricoxib等。臨床前研究顯示celecoxib與化療藥物、放療有協(xié)同作用。82精選ppt課件選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑文獻(xiàn)報道90%的侵襲性塞來昔(celecoxib)

(商品名:西樂葆)選擇性的COX-2抑制劑在動物實驗中,已觀察到其可以抑制肺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移。一項塞來昔布聯(lián)合多西他賽和伊立替康治療晚期NSCLC的試驗表明,口服塞來昔布(400mg,bid)可以增強(qiáng)化療藥物的抗癌活性并減輕其毒副反應(yīng)。最近因發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑增加心血管事件的發(fā)生率,國內(nèi)外專家建議,應(yīng)限制COX-2抑制劑的劑量和/或療程。83精選ppt課件塞來昔(celecoxib)

(商品名:西樂葆)選擇性的CO法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制

(Farnesyltransferasinhibitors,FTIs)癌基因產(chǎn)物ras蛋白在活化前需要法尼基轉(zhuǎn)移酶使其法尼基化,才具有促細(xì)胞增殖和血管生成的作用。有研究表明,K-ras突變在約40%的NSCLC中存在,并與其預(yù)后有關(guān)。FTIs被設(shè)計來抑制ras蛋白表達(dá),但它同時可以抑制rhoB蛋白,阻斷PI3-kinase/Akt2介導(dǎo)的細(xì)胞生存通路。84精選ppt課件法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制

(FarnesyltransferasiTipifarnib

(R-155777,商品名:Zarnestra)第一個被批準(zhǔn)用于臨床試驗的FTI體外試驗中Tipifarnib被證實對75%的包括NSCLC在內(nèi)的人類腫瘤有效。在I期試驗中,推薦劑量為300mg,bid.主要毒副反應(yīng)是惡心、嘔吐、乏力、骨髓抑制和神經(jīng)毒性。在單藥治療晚期NSCLCⅡ期試驗中,共有44例患者接受Tipifarnib300mg,bid,連服21d,28d為一周期,結(jié)果:沒有客觀臨床有效率,但有7例(16%)穩(wěn)定大于6個月,中位生存期7.7個月,疾病進(jìn)展時間2.7個月。85精選ppt課件Tipifarnib

(R-155777,商品名:Zarne反義寡核苷酸反義寡核苷酸技術(shù)是一項新的分子靶向治療方法。這類藥物的作用靶點(diǎn)在腫瘤發(fā)生的重要通路上,以影響腫瘤細(xì)胞的形成。該通路包括蛋白激酶C(PKC)-a,蛋白激酶A(PKA)-1,H-Ras和C-Raf.86精選ppt課件反義寡核苷酸反義寡核苷酸技術(shù)是一項新的分子靶向治療方法。86ISIS-3521直接抑制PKC-A的藥物在動物腫瘤移植模型的臨床前研究中,ISIS-3521能抑制PKC-A蛋白的表達(dá),并抑制腫瘤細(xì)胞的生長。I期的臨床研究采用連續(xù)靜脈給藥,劑量限制毒性是乏力和血小板減少。Ⅱ期試驗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇的化療一線治療NSCLC患者,療效不肯定。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期研究室比較上述方案與單用化療用于晚期NSCLCD的療效。87精選ppt課件ISIS-3521直接抑制PKC-A的藥物87精選ppt課件評價分子新靶點(diǎn)研究誕生了諾貝爾獎治療個體化成為現(xiàn)實傳統(tǒng)化療無效或化療后復(fù)發(fā)的腫瘤患者中仍能表現(xiàn)出一定的療效有些藥物改善癥狀明顯,幾乎沒有CR一般沒有劑量依賴性沒有傳統(tǒng)化療的副作用,依從性和耐受性好,過敏反應(yīng)突出88精選ppt課件評價分子新靶點(diǎn)研究誕生了諾貝爾獎88精選ppt課件評價不全部要求與化療合用有些單藥應(yīng)用并不比傳統(tǒng)化療藥明顯,有些明顯優(yōu)越于化療,有些與化療聯(lián)合明顯提高療效。同為EGFR,不全部要求抗原表達(dá),療效不全部與受體表達(dá)正相關(guān)89精選ppt課件評價不全部要求與化療合用89精選ppt課件五、問題與展望同一靶點(diǎn)藥物,治療有效的腫瘤卻不同。(EGFR:Iressa、Tarceva、Erbitux)同一靶點(diǎn)藥物,治療同一腫瘤的療效卻不同。(EGFR:Iressa、Tarceva)同一種藥物,治療同一腫瘤,有效的人群卻不同。(Iressa)EGFR在頭頸部腫瘤表達(dá)高,為何沒有批準(zhǔn)治療此類腫瘤的EGFR的靶向藥物。EGFR在皮膚、毛囊中表達(dá)高,為何皮膚過敏常見,而脫發(fā)罕見?同樣作用于EGFR,如何解釋Herceptin的療效與受體表達(dá)強(qiáng)度有關(guān),而Tarceva、Iressa則無關(guān)。耐藥性問題。90精選ppt課件五、問題與展望同一靶點(diǎn)藥物,治療有效的腫瘤卻不同。(EGFR分子靶向治療本身的問題

如何尋找新的特異性分子靶點(diǎn)并建立有效分子靶向藥物篩選模型,如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能,如何建立精確的分子靶向治療方案和療效評價標(biāo)準(zhǔn),是近期分子靶向治療亟需解決的問題。分子靶向治療對腫瘤診斷提出新的要求

由于腫瘤分子特征的復(fù)雜性,生物靶向治療需要根據(jù)每位病人腫瘤的分子學(xué)特征進(jìn)行分類,制定出個性化的治療方案。因此,分子靶向治療要求逐步建立相應(yīng)的腫瘤分類學(xué)方法,即腫瘤的分子診斷學(xué)。腫瘤的診斷必將由現(xiàn)在的以病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷,逐漸向形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子基因?qū)W的綜合方向發(fā)展。91精選ppt課件分子靶向治療本身的問題91精選ppt課件分子靶向治療還有待進(jìn)一步完善

大多數(shù)實體瘤形成的機(jī)制很復(fù)雜,靶向治療難度很大。腫瘤組織一開始可能源于單一基因突變,但隨著腫瘤生長,可能帶來新的基因突變。而單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖,最有效的方法是同時去除多種關(guān)鍵的異?;?。目前,針對多基因突變開發(fā)不同的靶向藥物是腫瘤治療所面臨的最大挑戰(zhàn),需要完全了解腫瘤靶點(diǎn)的特性、腫瘤相關(guān)基因及其蛋白產(chǎn)物的功能,因此分子靶向治療還有很長的路要走。腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效,是面臨更多的是挑戰(zhàn)。只有與手術(shù)、放療、化療以及生物治療的其它手段結(jié)合,取長補(bǔ)短,正確認(rèn)識分子靶向治療的地位和作用,才可能在未來的腫瘤治療領(lǐng)域大放異彩。92精選ppt課件分子靶向治療還有待進(jìn)一步完善92精選ppt課件精確作用靶點(diǎn)及信號傳導(dǎo)途徑?最佳劑量和用藥次序?最佳聯(lián)合應(yīng)用模式?抗血管生成效果的最佳評價方法?如何選擇特定的標(biāo)靶人群?如何有效判斷靶病灶被抑制的程度?如何更準(zhǔn)確地評價臨床治療效果?如何更合理地使用分子靶向藥物?如何解決腫瘤細(xì)胞對分子靶向藥物耐藥性?93精選ppt課件精確作用靶點(diǎn)及信號傳導(dǎo)途徑?93精選ppt課件展望了解靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ);了解多數(shù)實體腫瘤的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控過程的特點(diǎn);了解目前未能解釋的一切臨床現(xiàn)象;深入了解人類支配腫瘤的基因。腫瘤治療必然跨入一個全新的時代94精選ppt課件展望了解靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ);94精選ppt課Thankyouall!

95精選ppt課件Thankyouall!95精選ppt課件腫瘤的分子靶向治療Moleculartargetedtherapy96精選ppt課件腫瘤的分子靶向治療Moleculartargetedth腫瘤治療發(fā)展趨勢分子靶向治療的概念及分類應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題常見靶向藥物介紹問題與展望97精選ppt課件腫瘤治療發(fā)展趨勢2精選ppt課件一、腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療生物治療成為必要的手段之一靶向治療成為生物治療的新熱點(diǎn)98精選ppt課件一、腫瘤治療發(fā)展趨勢多學(xué)科綜合治療3精選ppt課件腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳學(xué)表型的改改變分子99精選ppt課件腫瘤生物學(xué)特征侵襲性生長與轉(zhuǎn)移宏觀惡性增殖與無控生長細(xì)胞遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治療100精選ppt課件遺傳表型的改變惡性增殖無控生長微環(huán)境改變侵襲與轉(zhuǎn)移分子靶向治二、分子靶向治療

(21世紀(jì)腫瘤治療的策略)“尋找與破壞”(Seek&Destroy)“靶向與控制”(Target&Control)Pro.Eschenbach(NCI)A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray101精選ppt課件二、分子靶向治療

(21世紀(jì)腫瘤治療的策略)“尋找與破壞”“分子靶向治療概念

(MolecularTargetedTherapy)定義:腫瘤分子靶向治療是針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié),如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等,從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長,甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式??煞譃椋浩鞴侔邢颉⒓?xì)胞靶向、分子靶向。102精選ppt課件分子靶向治療概念

(MolecularTargetedT分子靶向治療

(MolecularTargetedTherapy)是指針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程的細(xì)胞信號傳導(dǎo)和其他生物學(xué)途徑的治療手段。其作用靶點(diǎn)可以是細(xì)胞表面的生長因子受體或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)中重要的酶或蛋白質(zhì)。廣義的分子靶向則包括參與腫瘤細(xì)胞分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、淋巴轉(zhuǎn)移等過程的、從DNA到蛋白/酶水平的任何亞細(xì)胞分子。103精選ppt課件分子靶向治療

(MolecularTargetedThe腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)

抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng)抑癌基因的功能阻斷過表達(dá)的原癌基因直接作用于腫瘤細(xì)胞抗原或者激活針對腫瘤抗原的機(jī)體免疫抑制腫瘤新生血管的生成

104精選ppt課件腫瘤靶向治療的典型靶點(diǎn)抑制或改變控制腫瘤細(xì)胞生長與存活的信KK

酪氨酸激酶受體抑制劑

(EGFR,c-erbB-2)信號傳導(dǎo)抑制劑新治療策略

細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的抑制劑(PKA,Ras,MAPK,PKC,COX-2)抗凋亡信號的阻滯(bcl-2,akt)

單克隆抗體小分子抑制劑

血管生成抑制劑(VEGFR)優(yōu)勢:增強(qiáng)化療及放療的細(xì)胞毒作用.低毒.更好的選擇性.適合長期治療.口服給藥(某些藥物).105精選ppt課件KK酪氨酸激酶受體抑制劑信號傳導(dǎo)抑制劑新治療策略細(xì)胞免疫效應(yīng)細(xì)胞與補(bǔ)體偶聯(lián)核素或放射源偶聯(lián)毒素或細(xì)胞毒藥物影響信號通路:誘導(dǎo)凋亡單抗類藥物抑瘤示意圖106精選ppt課件免疫效應(yīng)細(xì)胞偶聯(lián)核素偶聯(lián)毒素或影響信號通路:單抗類藥物抑瘤示人類表皮生長因子受體家族

人類表皮生長因子受體(humanepidermalgrowthfactorreceptor,HER/erbB)HER活化的主要生物學(xué)效應(yīng)是刺激細(xì)胞增殖和分化,當(dāng)細(xì)胞惡變時HER或其配體過表達(dá),從而通過自分泌(Autocrine)或旁分泌(Paracrine)方式刺激細(xì)胞形成失控性增殖,并且啟動多種蛋白水解酶和促血管生成因子(如VEGF)的表達(dá),從而加速癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。一般來說,HER過表達(dá)的腫瘤患者通常預(yù)后較差。

107精選ppt課件人類表皮生長因子受體家族 人類表皮生長因子受體(humanHER家族共有4個成員,包括HER1(EGFR/erbB1),HER2(neu/erbB2),HER3(erbB3)和HER(erbB4),具有高度同源性及相似的結(jié)構(gòu):能與特異性的配體結(jié)合的細(xì)胞外部分、跨膜部分、能將信號傳導(dǎo)至下游的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶部分,但在能結(jié)合的配體及酪氨酸激酶活性上有所差異,HER1/EGFR的配體包括表皮生長因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforminggrowthfactor-α,TGF-α)、二性調(diào)節(jié)素(Amphiregulin)、β-細(xì)胞素(Betacelluin)、表皮調(diào)節(jié)素(Epiregulin)、結(jié)合肝素的EGF樣生長因子(Heparin-bindingEGF-likegrowthfactor)等;HER3/erbB3,HER4/erbB4的配體包括神經(jīng)調(diào)節(jié)素(Neuregulin)、Heregulin、Betacelluin等;HER2/neu則尚沒有已知的配體。HER家族成員通過與特定的配體的結(jié)合時可形成同源或異源二聚體,在ATP存在的條件下通過細(xì)胞內(nèi)片段的酪氨酸殘基的磷酸化,核向傳導(dǎo)增殖信號,不同的配體與不同的受體結(jié)合,其信號傳導(dǎo)通路會有明顯差異,借此形成HER受體生物學(xué)功能的多樣化。108精選ppt課件HER家族共有4個成員,包括HER1(EGFR/erbB1)

ErbB受體家族和配體HeregulinsEGF

TGF-

Amphiregulin

Betacellulin

HB-EGFNRG2

NRG3

Heregulins

BetacellulinErbB-1(EGFR)ErbB-2(HER2/neu)ErbB-3(HER3)ErbB-4(HER4)Fernandesetal,1999.Moghaletal,1999.

ExtracellularLigand-bindingDomainTyrosineKinaseDomainNospecificligandsknownHer-2likeligands109精選ppt課件ErbB受體家族和配體HeregulinsEGF

TGF-靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療單克隆抗體與單抗偶聯(lián)物小分子激酶抑制劑基因治療肽疫苗與核酸疫苗110精選ppt課件靶向治療的主要方式內(nèi)分泌治療15精選ppt課件理想的靶向治療候選藥能特異性靶向腫瘤組織,最好能主動尋求找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶;不影響正常組織及正常細(xì)胞;既進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部;無免疫障礙;111精選ppt課件理想的靶向治療候選藥能特異性靶向腫瘤組織,最好能主動尋求找到分子靶向藥物的特點(diǎn)具有非細(xì)胞毒性和靶向性;具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定性作用;臨床研究中不一定非達(dá)到劑量限制性毒性(DLT)和最大耐受劑量(MTD);毒性的作用范圍和臨床表現(xiàn)與細(xì)胞毒性(cytotoxic)藥物有很大的區(qū)別;與常規(guī)治療(化療、放療)合用有更好的效果等等。112精選ppt課件分子靶向藥物的特點(diǎn)具有非細(xì)胞毒性和靶向性;17精選ppt課件分子靶向治療的靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成113精選ppt課件分子靶向治療的靶點(diǎn)細(xì)胞受體18精選ppt課件腫瘤內(nèi)科治療的靶點(diǎn)傳統(tǒng)靶點(diǎn)DNA本身——烷化劑DNA合成的前體——抗代謝物細(xì)胞分類——多數(shù)植物油微管蛋白——紫杉類內(nèi)分泌——激素類ER/PR受體——三苯氧胺、依昔美坦芳香化酶——來曲唑、瑞寧得新靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)——格列衛(wèi)、吉非替尼、厄羅替尼、索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼新生血管VEGF小分子化合——索拉非尼、舒尼替尼、范得他尼、恩度單克隆抗體——貝伐單抗調(diào)控基因——曲妥珠單抗EGF受體小分子化合物——吉非替尼、厄羅替尼單克隆抗體——西妥昔單抗、尼莫珠單抗表面受體——利妥昔單抗疫苗——HBV、HPV疫苗,EGF/VEGF疫苗114精選ppt課件腫瘤內(nèi)科治療的靶點(diǎn)傳統(tǒng)靶點(diǎn)新靶點(diǎn)19精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的EGFR抑制劑酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)Gefitinib(Iressa,吉非替尼,易瑞沙)Erlotinib(Tarceva,厄羅替尼,特羅凱)Sorafinib(索拉非尼,多吉美)Sutentinib(Sutent,索坦)Zactima(Vandetanib,凡德他尼)單克隆抗體(MAbs)Cetuximab(C一225,西妥昔單抗)Nimotuzumab(h—R3,尼莫珠單抗,泰新生)115精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的EGFR抑制劑酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的VEGF抑制劑TKIsSorafinib(索拉非尼,多吉美)Sutentinib(Sutent,舒尼替尼)Zactima(Vandetanib,凡德他尼)單克隆抗體Bevacizumab(Avastin,貝發(fā)單抗)血管內(nèi)皮抑素恩度(Endostar)中藥成分參一膠囊(Rg3)116精選ppt課件已經(jīng)進(jìn)入我國臨床的VEGF抑制劑TKIs21精選ppt課件三、分子靶向藥物的分類按藥物分子大小分類:1、大分子單克隆抗體作用機(jī)理:藥物作用于細(xì)胞膜外,與生長因子競爭結(jié)合受體,阻斷信號傳導(dǎo)。RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotaryCampath美羅華赫賽汀麥羅塔坎帕斯2、小分子化合物作用機(jī)理:藥物作用于細(xì)胞膜內(nèi),抑制酪氨酸激酶磷酸化,阻斷信號傳導(dǎo)。ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaAvastinErbitux格列衛(wèi)易瑞沙阿瓦斯汀比特斯117精選ppt課件三、分子靶向藥物的分類按藥物分子大小分類:22精選ppt課件分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類:1、小分子表皮生成因子受體酪氨酸激酶抑制劑:IressaTarceva2、抗EGFR的單抗:Erbitux3、抗HER-2單抗:Herceptin4、Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制劑:Glivec5、血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑:Avastin6、抗CD20激酶抑制劑:Mebthera7、IGFR-1激酶抑制劑:NVP-AEW5418、mTOR激酶抑制劑:CCI-7799、泛素-蛋白酶體抑制劑:Bortezomib10、其他118精選ppt課件分子靶向藥物的分類按藥物作用靶點(diǎn)和性質(zhì)分類:23精選ppt課三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用特定人群的選擇療效評價119精選ppt課件三、臨床應(yīng)用分子靶向藥物應(yīng)注意的問題單獨(dú)應(yīng)單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾向于單獨(dú)應(yīng)用,即吉非替尼(Gefitinib)、埃羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于NSCLC,但埃羅替尼也可聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用于胰腺癌;伊馬替尼(Imatinib)、尼羅替尼單獨(dú)應(yīng)用于慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸間質(zhì)瘤;單克隆抗體類分子靶向藥物可與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療的聯(lián)合應(yīng)用。120精選ppt課件單獨(dú)應(yīng)用或是聯(lián)合應(yīng)用在目前臨床上小分子化合物類分子靶向藥物傾特定人群的選擇靶點(diǎn)的確定:從蛋白表達(dá)、基因突變、基因拷貝數(shù)這3個水平了解分子靶點(diǎn),:①采用Western—blot法、ELISA法、IHC法測定蛋白表達(dá)水平;②采用Northern-blot法、RT-PCR法分析基因突變;③采用Southern-blot法、PCR法、FISH法測定基因擴(kuò)增數(shù)。分子標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn):乳腺癌中HER一2狀態(tài)即IHC檢測(+++)或FISH檢測(+)已經(jīng)明確成為使用曲妥珠單抗治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。胃腸間質(zhì)瘤中IHC檢測CD117陽性成為伊馬替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。另有研究顯示,在NSCLC中表皮生長因子受體基因突變和基因擴(kuò)增、KRAS基因未突變即野生型基因可作為吉非替尼和埃羅替尼治療的分子標(biāo)準(zhǔn)。也有學(xué)者認(rèn)為KRAS野生型基因可作為晚期結(jié)直腸癌患者對西妥昔單抗有效性的分子標(biāo)準(zhǔn),而在其他分子靶向藥物中,是否存在明確的分子標(biāo)準(zhǔn)還沒有明確規(guī)定,有待臨床試驗進(jìn)一步證實探索。121精選ppt課件特定人群的選擇靶點(diǎn)的確定:從蛋白表達(dá)、基因突變、基因拷貝數(shù)這3療效評價生活質(zhì)量:大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既往的評價標(biāo)準(zhǔn)如WHO評價標(biāo)準(zhǔn)或RECIST評價標(biāo)準(zhǔn))基本都在10%左右。分子靶向藥物單藥應(yīng)用于二線、三線治療中仍可顯示無疾病生存期、總生存期的優(yōu)勢,更重要的是QOL優(yōu)于細(xì)胞毒藥物。穩(wěn)定率:穩(wěn)定率(CR+PR+SD)。功能學(xué)評價:腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝率的降低早于腫瘤體積的縮小,PET.CT最常用測定方法為標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)法,許多研究證實,SUV值的變化與治療臨床反應(yīng)顯著相關(guān),即治療后SUV值下降表示I隘床有效。功能磁共振成像是近年來發(fā)展較為迅速的技術(shù),通過磁共振波譜分析、彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像3種功能成像,分別從腫瘤細(xì)胞的代謝、水分子彌散運(yùn)動及微血管分布血流灌注這3個分子水平對腫瘤細(xì)胞的狀態(tài)進(jìn)行評價。故臨床上只要瘤體不再增大,瘤體的PET-CT的SUV值降低,彌散系數(shù)升高,微血管密度下降,血管灌注減少,QOL較好且能較長時間生存者,均可以算是有效病例。122精選ppt課件3療效評價生活質(zhì)量:大部分分子靶向藥物的單藥有效率(使用既生物化療使靶向治療藥物“無效不更方”;靶向藥物單藥治療過程出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,改為生物化療模式后仍可繼續(xù)使用原來的靶向治療藥物。生物化療中靶向治療逆轉(zhuǎn)化療耐藥;抗凋亡蛋白在腫瘤細(xì)胞的過度表達(dá)會使腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥如:吉非替尼可以逆轉(zhuǎn)非小細(xì)胞肺癌對化療的耐藥。123精選ppt課件生物化療使靶向治療藥物“無效不更方”;28精選ppt課件靶向治療的療效預(yù)測個體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對某種治療敏感的人群,因此,生物化療敏感性預(yù)測的研究將是腫瘤治療領(lǐng)域一個永恒的主題。K-ras----西妥昔單抗,Her-2----曲妥珠單抗,CD117---依馬替尼,EGFR突變----吉非替尼、厄羅替尼等。124精選ppt課件靶向治療的療效預(yù)測個體化治療的基礎(chǔ)之一就是篩選出對某種治療2生物化療的療效評價功能影像學(xué)在腫

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