再生障礙性貧血-課件

---再生障礙性貧血護血養(yǎng)髓

不息再生障礙性貧血的介紹再生障礙性貧血（AA）是由多種病因、多種發(fā)病機制引起的一種骨髓造血功能衰竭癥，主要表現(xiàn)為骨髓有核細胞增生低下、全血細胞減少以及由其導(dǎo)致的貧血、出血和感染。AA屬于骨髓衰竭（BMF）性疾病。BMF分為先天性及獲得性，獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。

先天性AA罕見，主要為范可尼貧血（常染色體隱性遺傳）、先天性角化不良（DKC）、Diamond-Blackfan貧血（DBA）、Shwachmann-Diamond綜合征（SDS）等。大約70%-80%被認為是原發(fā)性疾病，少數(shù)病例是由藥物或感染引起的骨髓衰竭/再生障礙性貧血。大約有15％～20％的患者表現(xiàn)為遺傳發(fā)病。其有家族性發(fā)病和／或伴隨其他遺傳性疾病史。再生障礙性貧血（AA）[1]再生障礙性貧血診斷治療專家共識（2010）[J].中華血液學(xué)雜志，2010,31（11）：790-792.血常規(guī)檢查全血細胞減少，校正后的網(wǎng)織紅細胞比例＜1%，淋巴細胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：Hb＜100g/L;BPC＜50×109/L;中性粒細胞絕對值（ANC）＜1.5×109/L。AA的分型重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)（Camitta標(biāo)準(zhǔn)）：1、骨髓細胞增生程度＜正常的25%；如≥正常的25%但＜50%，則殘存的造血細胞應(yīng)＜30%。2、血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項：ANC＜0.5×109/L;校正的網(wǎng)織紅細胞＜1%或絕對值＜20×109/L;BPC＜20×109/L。3、若ANC＜0.2×109/L為極重型AA。非重型AA診斷標(biāo)準(zhǔn)：未達到重型標(biāo)準(zhǔn)的AA。AA的血常規(guī)檢查及分型注：Hb：血紅蛋白BPC：血小板計數(shù)[1]再生障礙性貧血診斷治療專家共識（2010）[J].中華血液學(xué)雜志，2010,31（11）：790-792.AA的發(fā)病機制[2]趙琳,肖燕,金潤銘.再生障礙性貧血發(fā)病機制研究進展[J].中國實用兒科雜志,2011,07:545-548.目前認為T淋巴細胞異?；罨?、功能亢進造成骨髓損傷、造血細胞凋亡和造血功能衰竭在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制中占主要地位。獲得性再生障礙性貧血病理生理學(xué)圖中表示出造血干細胞作為免疫靶點的相關(guān)的重要的角色。一個刺激因素，如病毒或是藥物，激發(fā)異常的免疫反應(yīng)，觸發(fā)毒性T細胞的寡克隆，破壞造血干細胞。（左圖，發(fā)作）通過骨髓移植或免疫抑制治療來根除或抑制致病的T細胞克隆從而完全緩解（CR）或部分緩解（PR）疾病。（中圖，恢復(fù)）免疫反應(yīng)的復(fù)發(fā)導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)，免疫作用的和耗竭的干細胞室還可以選擇異常造血克隆，表現(xiàn)為陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿，骨髓增生異常綜合征（MDS），急性髓細胞白血?。ˋML）。（右圖，晚期疾?。3]NealS.Young,RodrigoT.Calado,Currentconceptsinthepathophysiologyandtreatmentofaplasticanemia.[J]BLOOD,2006,108(8):2509-2519.導(dǎo)致骨髓造血細胞退化的多種免疫反應(yīng)圖A：病毒感染造血細胞后，會導(dǎo)致MHC分子將病毒蛋白和細胞蛋白均呈遞在細胞表面。這些細胞蛋白可能會被T淋巴細胞識別，被認為是有害的而被清除。從而會引起骨髓造血細胞的損傷，導(dǎo)致AA。圖B：說明了細胞肽是如何被化學(xué)物質(zhì)比如藥物所改變的。這些改變的肽會被免疫系統(tǒng)識別為外來物質(zhì)，包含這些肽的細胞會被免疫系統(tǒng)作為靶標(biāo)，引起骨髓造血細胞的損傷，導(dǎo)致AA。圖C：隨機的或誘導(dǎo)的基因突變可能會引起細胞肽的改變，這些肽會被免疫系統(tǒng)認為是外來物質(zhì)，最終導(dǎo)致骨髓造血干細胞的損傷。獲得性再生障礙性貧血發(fā)病機理[4]YoungNS,MaciejewskiJ.ThePathophysiologyofAcquiredAplasticAnemia.NewEnglandJournalofMedicine1997,336(19)1365-1375.再生障礙性貧血的治療AA的支持療法治療方法[1,6]支持療法及時的免疫抑制（IST）是有效降低AA患者感染的手段有效的抗生素輔以G-CSF和粒細胞輸注能提高抗感染療效感染的治療AA患者發(fā)熱應(yīng)按“中性粒細胞減少伴發(fā)熱”的治療原則來處理成分血輸注其他保護措施祛鐵治療疫苗接種再障是骨髓造血衰竭性貧血之一，在免疫抑制的基礎(chǔ)上加用造血刺激因子可以明顯加快再障患者造血功能的恢復(fù)。目前常用的造血刺激因子包括粒細胞集落刺激因子（G-CSF）、粒巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、紅細胞生成素（EPO）、白細胞介素-11（IL-11）、血小板生長因子（TPO）等造血刺激因子[1]再生障礙性貧血診斷治療專家共識（2010）[J].中華血液學(xué)雜志，2010,31（11）：790-792.[6]BCSHGuidelinesforthediagnosisandmanagementofaplasticanaemia.2009BlackwellPublishingLtd,BritishJournalofHaematology,147,43–70藥物及主要成分機制大菟絲子飲（菟絲子、女貞子、枸杞子、何首烏、熟地、山茱萸、補骨脂等）[8]提高造血干細胞損傷后恢復(fù)的數(shù)量補腎化瘀湯（熟地、丹參、雞血藤、山茱萸、枸杞子、菟絲子、補骨脂、旱蓮草、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、牛膝）[9]使再障患者骨髓細胞低下的DNA含量增多，提高骨髓細胞質(zhì)量補腎瀉肝方（菟絲子、巴戟肉、仙靈脾、女貞子、旱蓮草、當(dāng)歸、生熟地、黨參、白術(shù)、牡丹皮、大青葉、水牛角等）[10]顯著降低了負調(diào)控因子白介素-2（IL-2），同時升高其受體sIL-2R水平，它可與細胞膜IL-2受體競爭結(jié)合，中和活化T細胞周圍的IL-2,減弱機體的自分泌效應(yīng)，發(fā)揮免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)作用當(dāng)歸補血湯（黃芪、當(dāng)歸）[11]提高紅細胞C3b水平和降低血中CIC，并有對抗免疫抑制劑的作用復(fù)方活血湯（當(dāng)歸、丹參、川穹、赤芍）[12]改善造血微環(huán)境：促進骨髓微環(huán)境的修復(fù)及供氧，加強造血細胞與基質(zhì)細胞間相互作用，從而促進骨髓細胞增殖分化中藥對再生障礙性貧血的治療[8]周靄祥，莊杰盾，鄧成珊，等.大菟絲子飲為主補益中藥治療慢性再生障礙性貧血169例的臨床觀察和實驗研究［J］中華血液學(xué)雜志，1986,8（7）：492.[9]王樹慶,李建華,張圣明,等.補腎化瘀方藥對再生障礙性貧血患者骨髓細胞DNA含量的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1996,16（7）：411.[10]黃韜,黃振翹,周永明,等.補腎瀉肝方對再生障礙性貧血造血與免疫失調(diào)治療的實驗研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1998,18(增刊）:189.[11]黎承平,楊弘,李維佳,魏彩霞.當(dāng)歸補血湯輔助治療慢性再生障礙性貧血療效觀察[J].中國中醫(yī)急癥,2008,11:1525+1536.[12]舒硯君,孫漢英,劉文勵,等.復(fù)方活血湯對免疫誘導(dǎo)再生障礙性貧血小鼠骨髓造血微環(huán)境作用的研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998,18(6):359.藥物及主要成分機制參麥注射液（紅參、麥冬）[13]人參對造血功能有保護、促進作用，人參皂苷對骨髓多能干細胞具有明顯的促進作用，促進紅系、粒系及巨核系組成的混合集落形成。黃芪注射液（黃芪）[14]通過改善T淋巴細胞比例及減少TNF-α、IL-2等造血負調(diào)控因子的釋放，解除對造血功能的抑制從而促進造血功能的恢復(fù)生白片（人參、當(dāng)歸、黃芪、熟地、女貞子、靈芝、雞血藤）[15]促進DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成，增強骨髓干細胞分裂增殖能力，提高機體的免疫功能，達到機體抗突變和突變后及時修復(fù)的目的補髓生血顆粒（熟地黃、山茱萸、枸杞子、桑椹子、黃芪、紅參、菟絲子、雞血藤、鹿茸等）[16]調(diào)節(jié)相關(guān)粘附分子表達水平促進骨髓造血功能補髓生血膠囊（生地、山萸肉、菟絲子、女貞子、黃芪、紅參、補骨脂等）或（仙靈脾、補骨脂、巴戟天、附子、鹿茸、紅參、仙茅、熟地、黃芪等）[17-18]1、提高再障患者紅系造血祖細胞、粒-單系祖細胞集落數(shù)集落產(chǎn)率；2、改善造血微環(huán)境：減少自由基產(chǎn)生，從而解除了其對骨髓組織中細胞膜系統(tǒng)的攻擊。骨髓組織結(jié)構(gòu)有不同程度的恢復(fù)：原紅細胞增多，胞漿中有豐富線粒體和條索狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；骨髓基質(zhì)中出現(xiàn)了較多的上皮樣細胞益腎生血片（熟地、補骨脂、黃芪、當(dāng)歸、旱蓮草、仙鶴草等）[19-20]1、對損傷造血干細胞、粒系祖細胞和紅系祖細胞的數(shù)量恢復(fù)有明顯的促進作用；2、調(diào)節(jié)T細胞亞群的分布、提高NK細胞活性即CD4+T細胞上升，CD8+T細胞下降，NK細胞活性增強；3、加強對微量元素血清銅的利用，促進造血中成藥對再生障礙性貧血的治療[13]孫鳳，崔永春。呂文立，等．參麥注射液輔助治療慢性再生障礙性貧血的臨床觀察[J]．中醫(yī)藥通報，2002，1(6)：52—53[14]WangMS，LiJ，DiHX，eta1．ClinicalstudyonEffectofAstragulusInjectionandItsImmunoregulationActioninTtreatingChronicAplasticAnemia[J]．ChinJIntegerMed，2007，13(2)：98—102[15]楊利麗,曹道平,孫思祿.生白片對再生障礙性貧血DNA損傷的修復(fù)作用[J].濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1999,01:13-14.[16]孫偉正,王金環(huán),馬智剛,等.補髓生血顆粒對慢性再生障礙性貧血患者骨髓造血細胞黏附作用影響的研究.中華中醫(yī)藥雜志,2005,20(2):89-91[17]趙新廣,王祥麒,朱躍嵐,等.補髓生血膠囊對再生障礙性貧血患者造血干/祖細胞作用的實驗研究［J］.中醫(yī)藥信息,1998,15(3):53.[18]朱躍嵐,孫偉正.補髓生血膠囊治療慢性再生障礙性貧血臨床研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,1998,21(5):48.[19]周靄祥,王天恩,楊經(jīng)敏,等.益腎生血片治療再生障礙性貧血的實驗研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1993,3(19):170.[20]周靄祥,于天恩,楊經(jīng)敏,等.益腎生血片為主治療再生障礙性貧血的臨床研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,1998,8(10):603.治療再生障礙性貧血的藥物比較藥物對造血干細胞/祖細胞的影響促進骨髓DNA的合成對骨髓細胞增殖周期的影響促進造血細胞的生成、分化、成熟促進IL-3/IL-6的生成促進G-CSF/GM-CSF的生成對骨髓造血微環(huán)境的影響促進Zn、Mg的吸收對骨髓造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響價格（元）中藥西藥藥物對造血干細胞/祖細胞的影響促進骨髓DNA的合成增加骨髓造血細胞調(diào)節(jié)T細胞亞群的分布提高NK細胞的活性調(diào)節(jié)細胞因子改善紅細胞免疫異常改善造血微環(huán)境加強對微量元素的利用，促進造血價格（元）生白口服液參麥注射液黃芪注射液生白片補髓生血膠囊益腎生血片G-CSFGM-CSF200/天2.8/支（10ml）1.8/支（5ml)68.8/支（75ug:1ml）224/瓶（150ug）機制詳見機制圖●●●●●●●●●●●●●———G-CSF治療再生障礙性貧血機制在IST聯(lián)合ATG后前3個月刺激早期的中性粒細胞反應(yīng)，減少早期感染死亡；減少幸存的AACD34+骨髓細胞的凋亡；體外試驗表明G-CSF聯(lián)合其他的造血生長因子（其體內(nèi)內(nèi)源性血清水平是升高的）可以糾正AACD34+細胞的克隆受損潛力[21][21]MarshJC,GanserA,StadlerM.Hematopoieticgrowthfactorsinthetreatmentofacquiredbonemarrowfailurestates.SeminHematol.2007Jul;44(3):138-47.[22]ShwarzmeierJD.Theroleofcytokinesinhaematopoiesis.EurJHaematol,1996,57(Suppl):69-74.[23]WelteK,GabriloveJ,BronchudMD,etal.Filgrastiml(rmetHuG-CSF):thefirst10years.Blood,1996,88(6):1907-1913.粒細胞集落刺激因子具有相當(dāng)嚴格的靶細胞特異性，主要功能為刺激粒系祖細胞定向分化及動員成熟粒細胞釋放并增強其功能[22-23]造血干細胞髓樣干細胞中性粒細胞淋巴樣干細胞血小板紅細胞G-CSF/GM-CSF治療再生障礙性貧血機理[24]Molecularcellbiology.Lodish,HarveyF.5.ed.:-NewYork:W.H.FreemanandCo.,2003,973s.bill.ISBN0-7167-4366-3.G-CSF的問題再生障礙性貧血患者接受G-CSF或GM-CSF后，中性粒細胞數(shù)目只有短暫的升高，升高的程度與殘余的骨髓細胞數(shù)目成正比。血紅蛋白濃度與血小板數(shù)目沒有顯著升高。一些病人在給予GM-CSF后會出現(xiàn)血小板減少。[25]多數(shù)AA患者外周血G-CSF水平升高，且血清和骨髓中G-CSF水平與外周血中性粒細胞數(shù)和骨髓中性粒比例呈負相關(guān)，對外源性G-CSF治療不敏感。G-CSF水平升高而未造成外周血白細胞數(shù)及骨髓粒系比例升高，其原因：造血祖細胞受損；G-CSF靶細胞及靶細胞受體受損。[26][25]MarshJC,SocieG,SchrezenmeierH,Haemopoieticgrowthfactorsinaplasticanaemia:acautionarynote.Lancet.1994Jul16;344(8916):172-3.[26]董愛英,孫續(xù)國,袁寶軍.G-CSF、TNF-〆的水平表達與再生障礙性貧血發(fā)病機制的相關(guān)研究[J].中國綜合臨床,2001,02:77-78.一項涉及840例使用ATG聯(lián)合環(huán)孢素治療的報道，其中有43％的患者同時接受了G-CSF治療的回顧性研究提示，加用G-CSF組MDS/AML的10年累積發(fā)生率為10.9％，而不加G-CSF組為5.8％。[27]Socie,G.,Mary,J.-Y.,Schrezenmeier,H.,Marsh,J.,Bacigalupo,A.,Locasciulli,A.,Fuhrer,M.,Bekassy,A.,Tichelli,A.&Passweg,J.(2007)Granulocytecolonystimulatingfactorforsevereaplasticanaemia:asurveybytheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation.Blood,109,2794–2796.使用G-CSF增加患克隆性疾病的風(fēng)險發(fā)生率P=0.07放、化療致使臟腑元氣虧損，機能衰退造成氣血不足，表現(xiàn)為脾腎兩虛癥候?！窬帲阂蜣健癯妓帲貉a骨脂、附子（制）、枸杞子、黃芪●佐藥：當(dāng)歸、雞血藤、茜草、麥冬、蘆根●使藥：甘草●補腎填精益氣健脾養(yǎng)血生血扶正祛邪[21]劉凱杰,李超.淫羊藿藥理研究進展(綜述)[J].亞熱帶植物科學(xué),2014,02:183-186.主要成分[21]其他成分[21]●

生物堿●

木脂素類●

蒽醌類●

花青素●

植物甾醇●

萜類化合物●

綠原酸●

必需脂肪酸●

微量元素●

其他生物活性成分淫羊藿總黃酮淫羊藿苷淫羊藿多糖[27]劉福春,李菊仙,丁光霞,張加英,周松華,胡廷華.淫羊藿?jīng)_劑治療白細胞減少癥及其對血清中鋅銅鎂的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志,1985,12:719-721+706.具有刺激機體免疫系統(tǒng)和刺激骨髓DNA合成，增加外周白細胞數(shù)量、骨髓造血干細胞中粒單系祖細胞數(shù)量等的功能[22]能促進IL-3、IL-6的產(chǎn)生，IL-3可作用于骨髓多能干細胞以促進多種血細胞（中性粒細胞、單核細胞、血小板等）的分化增殖[23]，IL-6可以協(xié)同IL-3支持多種造血干細胞的增殖[24]，表明淫羊藿苷有促進造血的功能[25]。能通過刺激機體免疫系統(tǒng)增強免疫應(yīng)答能力，刺激骨髓DNA的合成，增加外周血白細胞數(shù)目、骨髓造血干細胞中粒單系祖細胞數(shù)量[26]。促進對Zn、Mg的吸收，每一個白細胞含Zn量是紅細胞的25倍，增加白細胞需要大量Zn做“原料”。Mg是核苷酸還原酶系統(tǒng)四個組成部分之一，只有在有充足的Mg2+存在時，才能保持此酶的活性，進而促進核苷二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗鹾塑斩姿幔瑢?dǎo)致DNA生物合成，促進有核細胞分裂增殖，淫羊藿治療后血清Mg降低，說明Mg向組織內(nèi)轉(zhuǎn)移，用于滿足白細胞增殖的需要[27]。淫羊藿淫羊藿苷淫羊藿多糖淫羊藿對T細胞亞群有影響，使得反應(yīng)細胞免疫功能的重要指標(biāo)CD4+及CD4+/CD8+比值均顯著增加，增強抗感染能力。[28]宋步昌,張麗華,高新躍.枸杞子的抗腫瘤抗輻射作用研究述要[J].中醫(yī)藥學(xué)刊,2003,05:670-674.[29]邱世翠,李宗山,王運平,郭毅.枸杞對輻射損傷小鼠造血功能恢復(fù)的影響[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,05:435-436.[30]周志文,周金黃.枸杞多糖對小鼠骨髓造血干細胞、粒單系祖細胞增殖分化的影響[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,1991,5(1)：44－46.[31]周志文.枸杞多糖對正常小鼠紅系造血及集落刺激因子的影響[J].中華血液學(xué)雜志,1991,12(8)：409－411.劉彥平,毛輝青,李萍,張玉葉.枸杞多糖對小鼠T淋巴細胞亞群和淋巴細胞轉(zhuǎn)化作用的研究[J].青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2000,04:4-5+10.劉彥平,李積東.枸杞多糖對小鼠NK細胞和白細胞活性的免疫調(diào)節(jié)作用[J].青海醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2001,01:1-2.枸杞子臨床上多用于虛勞精虧、腰膝酸痛、眩暈耳鳴、內(nèi)熱消渴、血虛、萎黃、目暈不明。現(xiàn)代研究認為，枸杞子含有核黃素、煙酸等化學(xué)成分，對人體具有增強免疫、抗腫瘤的藥理作用。枸杞多糖促進G-CSF的產(chǎn)生，促進骨髓造血干細胞增殖，增加骨髓單系祖細胞（CFU-GM）數(shù)量，促進CFU-GM向粒系分化[28-31]