非酒精性肝病課件

非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科劉近春1?非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

定義非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，包括單純性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（nonalcoholicsteaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三種類(lèi)型。NASH是指病理上與酒精性肝炎相類(lèi)似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，患者通常存在胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂。

2?定流行病學(xué)研究

歐美等國(guó)的普通成人NAFLD患病率為：20～33％，肥胖人群NAFL患病率為60～90％、NASH為20～25%、我國(guó)發(fā)病率明顯升高，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，上海、廣州等地區(qū)NAFLD患病率在15%左右原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例3?流行病學(xué)研究歐美等國(guó)的普通成人中國(guó)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查818名北京市職員：18.3%4009名上海市職員：12.8%1050名北京市職工：11.0％1119名南京市干部：10.2%11372名紹興市職工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大慶油田工人：5.15%四川10個(gè)寺廟和尚：0.27%6553名連云港職工：離退休干部10.1%,公安干警9.0%,職員5.7%,工人3.6%4?中國(guó)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查818名北京市職員：18.3%4?脂肪肝的基本概念狹義的定義肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂變＞30%.廣義的定義脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致、病變主體在肝小葉、以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征等5?脂肪肝的基本概念狹義的定義5?脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌代謝、營(yíng)養(yǎng)、心血管等學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題以病因分為酒精性和非酒精性脂肪肝兩類(lèi)6?6?脂肪性肝炎的基本概念NASH是指酒精、藥物、感染或其它可識(shí)別的外源性因素以外的原因所致的明顯的脂肪性肝炎。多數(shù)是從單純性脂肪肝發(fā)展而來(lái)，不能把NASH看為獨(dú)立疾病，是疾病發(fā)展的拐點(diǎn)也是治療的重點(diǎn)。病理組織學(xué)是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn),可見(jiàn)肝細(xì)胞脂變的基礎(chǔ)上的肝細(xì)胞損害，有多種炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，常伴小葉中央和葉間纖維化。

7?脂肪性肝炎的基本概念病因分類(lèi)原發(fā)性：IR、遺傳易感性繼發(fā)性：某些全身疾病或特殊病因所致一般NAFLD常指原發(fā)性?xún)和?、體重、血糖、血脂均正常者也可發(fā)生脂肪肝患脂肪肝的危險(xiǎn)因素：BMI、年齡、服糖后2小時(shí)血糖水平、服糖后1小時(shí)胰島素水平、腰圍、血清LDL-C水平

BMI與患者脂肪肝的嚴(yán)重程度相關(guān)8?病因分類(lèi)原發(fā)性：IR、遺傳易感性8?

發(fā)病機(jī)理

NAFLD的發(fā)病機(jī)制因其病因及其病理階段不同而不同，但“二次打擊”學(xué)說(shuō)可解釋其復(fù)雜的病理機(jī)制。

目前主張多重打擊學(xué)說(shuō)9?發(fā)病機(jī)理NAFLD

初次打擊主要為胰島素抵抗（insulinresistance，IR）。該病通常原發(fā)于與IR相關(guān)的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂，是胰島素抵抗綜合征（insulin-resistantsyndrome，IRS）或代謝綜合征（metabolicsyndrome，MS）的組成部分，各種病因所致NAFLD幾乎普遍存在IR現(xiàn)象。IR通過(guò)促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪儲(chǔ)積，并誘致肝臟對(duì)內(nèi)、外源性損害因子敏感性增高。

10?初次打擊主要為胰島素抵抗（insulinre

二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化伴細(xì)胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白（為T(mén)NFα的調(diào)節(jié)基因）以及Fas（膜受體，TNFα受體家族）配體被活化，進(jìn)而引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死，甚至并發(fā)進(jìn)展性肝纖維化。乙醇、缺氧、肝毒藥物、內(nèi)毒素、細(xì)胞色素P4502E1表達(dá)增強(qiáng)、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體表達(dá)下調(diào)、以及肝組織鐵負(fù)荷過(guò)重和遺傳易感性等因素，均可作為第二次打擊因素。

11?二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥－壞死循環(huán)），多次打擊引起ECM合成＞降解，誘發(fā)進(jìn)展性肝纖維化，肝硬化12?持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥－壞死循環(huán)），多甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積食物中脂肪供應(yīng)過(guò)多血漿游離脂肪酸過(guò)多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用肝細(xì)胞脂肪變性肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機(jī)制13?甘油三脂在食物中脂肪供應(yīng)過(guò)多肝細(xì)胞肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機(jī)制1誘發(fā)NAFLD的危險(xiǎn)因素不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量）IR多坐少動(dòng)的生活方式代謝綜合癥及其組分(肥胖、高血壓、血脂紊亂、和2型糖尿?。┮约胺逝旨易迨?4?誘發(fā)NAFLD的危險(xiǎn)因素不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量）14診斷

對(duì)于中心型肥胖、糖耐量異常、血脂紊亂、高血壓、血管內(nèi)皮功能異常、高凝狀態(tài)、高瘦素血癥、高尿酸血癥等IRS患者，特別是在伴有無(wú)癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶升高或無(wú)法解釋的持續(xù)性肝腫大時(shí)，應(yīng)高度懷疑患有NAFLD，可通過(guò)相關(guān)檢查排除其他疾病以明確診斷。

15?診斷診斷策略存在基礎(chǔ)疾病或病因：肥胖癥：＞50％；腰圍比BMI與脂肪肝的關(guān)系更密切體重變化：短期內(nèi)體重波動(dòng)大＞5Kg/Ｍ2糖尿?。篘IDDM80%、IDDM4.5％高脂血癥：主要是高TG血癥（２０～８１％）慢性肝損：血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)輕至中度升高接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機(jī)溶劑、胺碘酮、皮質(zhì)激素、有絲分裂藥多種因素并存者發(fā)生脂肪性肝病概率增高16?診斷策略存在基礎(chǔ)疾病或病因：16?非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（NAFLD）（2010年診斷策略）

非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征。包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類(lèi)型。患者常伴有體重過(guò)重或肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病、以及血脂紊亂等易患因素。17?非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（NAFLD）（2010年診斷

臨床診斷：

明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件：

（1）無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖卟〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。唬?）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

18?臨床診斷：（1）無(wú)鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：

（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋?zhuān)缓停ɑ颍?）有代謝綜合癥相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)性增高半年以上?！鶞p肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。19?鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：

（1）肝臟

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

符合非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床分型如下

20?

臨非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）肝生物化學(xué)檢查基本正常

；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。

21?非酒精性單純性脂肪肝21?非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1-3項(xiàng)或第1和第4項(xiàng)者即可診斷（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上;（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)

；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

22?非酒精性脂肪性肝炎22?

NAFLD病理學(xué)診斷病理特征：※肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變※伴或不伴有肝細(xì)胞汽球樣變※小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化

23?NAFLD病理學(xué)診正常肝組織鏡下結(jié)構(gòu)24?正常肝組織鏡下結(jié)構(gòu)24?:脂肪肝病理改變

25?:脂肪肝病理改變

25?組織學(xué)診斷依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，NAFLD可分為：?jiǎn)渭冃灾靖?、NASH、NASH相關(guān)性肝硬化。

26?組織學(xué)診斷2

NAS積分（0~8分）:（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（<5％);1分（5%~33%）；2分（34%~66%）；3分（﹥66%）（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶）：0分，無(wú)；1分（<2個(gè)）；2分（2~4個(gè)）；3分（﹥4個(gè)）（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無(wú)；1分，少見(jiàn)；2分，多見(jiàn)。NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS<3分可排除NASH，NAS﹥4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變﹥33%者為NAFL,脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱(chēng)為肝細(xì)胞脂肪變。NAFLD活動(dòng)度積分（NAFLDactivityscore,NAS)27?NAS積分（0~8分）:（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（<5

依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期(0-4)：0：無(wú)纖維化；1a:肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b:肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c:僅有門(mén)脈周?chē)w維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門(mén)脈周?chē)w維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并纖維化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。NASH組織病理學(xué)診斷報(bào)告NASH—F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎癥分級(jí)；S：纖維化分期·兒童NASH組織學(xué)特點(diǎn)，小葉內(nèi)炎癥輕微，門(mén)管區(qū)炎癥重于小葉內(nèi)炎癥，很少氣球樣變，小葉內(nèi)窶周纖維化不明顯，門(mén)管區(qū)及其周?chē)w維化明顯，可能為隱原性肝硬化的重要原因?！ぁじ渭?xì)胞核糖原化是“靜態(tài)性NASH”的組織學(xué)特點(diǎn)。28?依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期非酒精性脂肪性肝硬化凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷

（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史

；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(4)肝組織學(xué)改變符合脂肪性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn),包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化.29?非酒精性脂肪性肝硬化29?

影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類(lèi)型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且難以檢出<33％的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及密度降低也可見(jiàn)于肝硬化等慢性肝病。30?影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查用于反映B超診斷（1）肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(明亮肝),強(qiáng)于腎臟和脾臟，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；（4）彩色多普勒血流顯象提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2-4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2-4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及2-4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。31?B超診斷31?2.

CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1．0但大于0.7者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。32?2.CT診斷32?代謝綜合癥的診斷符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合癥：(1）肥胖癥：腰圍﹥90cm（男性），﹥80cm（女性），和（或）BMI﹥25kg/m2

(2)甘油三脂（TG)增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已診斷為高 TG血癥（3）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)降低：HDL-C＜1.03mmol/L（男性）＜1.29mmol/L（女性）（4）血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130/85mmHg或已診斷為高血壓?。?）空腹血糖（FPG)增高：FPG≥5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病33?代謝綜合癥的診斷符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合癥：3

實(shí)驗(yàn)室診斷

協(xié)助病因判斷GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染標(biāo)志，血糖、血脂、尿酸、尿常規(guī)、鐵蛋白營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩營(yíng)養(yǎng)不良鑒別NAFL與NASH以及評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)傷檢查措施：血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性成像（FibroScan)超聲檢查34?實(shí)驗(yàn)室診斷協(xié)助病因判斷34?判斷NASH、肝纖維化、肝硬化肝功能損害血清ALT和AST持續(xù)升高２－３倍，ALT/AST＞1、GGT、ALP、HA等輕至中度升高，血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、膽紅素一般正常，低蛋白血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)提示病情嚴(yán)重。血清纖維化指標(biāo)

多數(shù)NAFLD患者病情不重，不推薦肝活檢，活檢適應(yīng)癥為常規(guī)檢查未能明確診斷而療效不佳者，懷疑進(jìn)展性肝纖維化但缺乏臨床和影像學(xué)證據(jù)者35?判斷NASH、肝纖維化、肝硬化35?排除標(biāo)準(zhǔn)1在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝??；除外藥物、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合癥（脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合癥）等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。2在將血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類(lèi)型肝?。怀飧闻K惡性腫瘤、感染和膽道疾病。以及正在服用或近期內(nèi)曾服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。36?排除標(biāo)準(zhǔn)1在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需3對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性異常的HBsAg陽(yáng)性患者，若其血清HBVDNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險(xiǎn)因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致4每周飲用乙醇介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和過(guò)量（男性﹥280g/周，女性﹥140g/周）之間的患者，需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。37?3對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患急性脂肪肝的表現(xiàn)主要見(jiàn)于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中毒、應(yīng)用某些核苷酸類(lèi)似物或針對(duì)有絲分裂的抗腫瘤藥物疲勞、惡心、嘔吐、黃疸等急性肝炎的表現(xiàn)38?急性脂肪肝的表現(xiàn)主要見(jiàn)于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中慢性脂肪肝的表現(xiàn)48-100%NAFLD癥狀輕微無(wú)特異性偶有肝區(qū)脹痛、肝腫大等

39?慢性脂肪肝的表現(xiàn)48-100%NAFLD癥狀輕微無(wú)體征

NAFLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，表面光滑、質(zhì)地柔軟；NASH或肝硬化病例可有脾腫大以不適就診的NAFLD患者中，肝腫大75%，脾大4-25%40?體征NAFLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，40?五、治療

治療原則去除病因和誘因如高脂飲食和肥胖控制糖尿病和高脂血癥等阻止慢性肝病進(jìn)展肝移植治療終末期肝病行為治療健康宣教和行為干預(yù)41?五、治療治療對(duì)策※首要目標(biāo):改善IR,防治代謝綜合癥及其相關(guān)終末期器官病變※次要目標(biāo):減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償42?治療對(duì)策42?治療措施（一）去除病因及誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病

研究證實(shí)NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征有密切關(guān)系。由于代謝綜合征極易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病，而這些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治療更為重要，應(yīng)從整體出發(fā)，加強(qiáng)原發(fā)基礎(chǔ)疾病及其合并癥的治療，以維持理想體重和血糖、血脂水平，而隨著原發(fā)疾病的控制，脂肪肝可自行緩解。43?治療措施研究證實(shí)NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等1健康宣傳教育，改變生活方式※糾正不良生活方式和行為※改變飲食成分，建議低糖低脂的平衡飲食※中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150min44?1健康宣傳教育，改變生活方式※糾正不良生活方式和行為442.控制體重，減少腰圍：

肥胖是NAFLD最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，合并重度肥胖的NAFLD患者發(fā)展至NASH及肝纖維化的機(jī)率分別為25%和10%，且肥胖可加重內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損傷、降低胰島素敏感性而誘發(fā)胰島素抵抗。體重降至標(biāo)準(zhǔn)體重或僅超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的20％以?xún)?nèi)較為適宜，飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ)。減少7700kcal攝入可減少1Kg脂肪按每天熱能需要（約30～40kcal/kg）推算出每天減少多少熱能，才能有一定的減重速率

45?2.控制體重，減少腰圍：45?

減肥是防治體重過(guò)重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。

節(jié)制飲食是減肥的基本方法

增加運(yùn)動(dòng)預(yù)防和控制NAFLD進(jìn)展的重要措施

修正不良行為對(duì)于大多數(shù)病情較輕的肥胖性NAFLD患者經(jīng)上述治療后，在體重減輕的同時(shí)，胰島素敏感性改善，血清轉(zhuǎn)氨酶下降，肝脂肪變程度減輕,有的甚至可逆轉(zhuǎn)。

46?減肥是防治體重過(guò)重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。46?過(guò)快的體重下降易引起反跳，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解過(guò)快，誘發(fā)或加劇肝臟的炎癥浸潤(rùn)或纖維化，故對(duì)中重度肥胖癥患者需根據(jù)其具體情況制定切實(shí)可行的減肥計(jì)劃。

對(duì)空-回腸旁路手術(shù)治療肥胖癥后體重顯著下降的個(gè)體，給予營(yíng)養(yǎng)支持治療可阻止NAFLD快速進(jìn)展。47?過(guò)快的體重下降易引起反跳，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解過(guò)快，誘發(fā)或加3.改善胰島素抵抗,糾正代謝紊亂

胰島素抵抗時(shí)，胰島素分泌增多而敏感性下降，導(dǎo)致脂肪大量分解，游離脂肪酸生成增多，促使NAFLD的發(fā)展；反之NAFLD也可加劇胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。因此提高胰島素敏感性理論上可阻止NASH進(jìn)展。下面介紹一下幾種胰島素增敏劑：48?3.改善胰島素抵抗,糾正代謝紊亂48?

二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNFα表達(dá)，減少肝臟脂肪蓄積及ATP消耗。噻唑烷二酮類(lèi)藥物是一類(lèi)新型降糖藥，可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）調(diào)控與葡萄糖產(chǎn)生、運(yùn)轉(zhuǎn)、利用及脂代謝的某些通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高胰島素敏感性、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及TNFα活性、調(diào)節(jié)血糖及游離脂肪酸水平。49?二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體

臨床應(yīng)用文迪雅，發(fā)現(xiàn)該藥不僅可降低血糖、提高胰島素敏感性、糾正血脂異常，還可提高血漿脂聯(lián)素水平，后者是對(duì)胰島素抵抗和代謝綜合征的重要激素。而該類(lèi)藥對(duì)NAFLD的治療的安全性如何，有待于進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

50?臨床應(yīng)用文迪雅，發(fā)現(xiàn)該藥不僅可降低血糖、提高胰島素敏感性4.減少附加打擊以免加重肝臟損害

NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥和保健品，嚴(yán)禁過(guò)量飲酒。51?4.減少附加打擊以免加重肝臟損害51?5保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化

目前尚缺乏有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的護(hù)肝抗炎藥物，應(yīng)根據(jù)患者的情況，選用1~2種，不宜同時(shí)應(yīng)用多種藥物，療程3個(gè)月以上，以鞏固療效52?5保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化

目前尚缺乏有（二）、阻止慢性肝病進(jìn)展

減少肝臟脂質(zhì)沉積：

熊去氧膽酸穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，保護(hù)肝細(xì)胞功能，抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)，增加膽汁中脂質(zhì)的分泌，降低血脂，減少肝臟脂質(zhì)含量可能有助于NAFLD的防治53?（二）、阻止慢性肝病進(jìn)展減少肝臟脂質(zhì)沉積：53?2.抗氧化劑（1）維生素E

為抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、參與肝脂肪代謝、保護(hù)肝細(xì)胞、抑制單核細(xì)胞和/或庫(kù)普弗細(xì)胞過(guò)度表達(dá)TNFα、IL-1、IL-6、IL-8及肝膠原蛋白α1基因。維生素E為脂溶性維生素，大劑量補(bǔ)充易產(chǎn)生蓄積中毒而加重肝損害。因此對(duì)其療效及安全性，尚需進(jìn)一步觀察。54?2.抗（2）還原性谷胱甘肽及其前體物質(zhì)

還原性谷胱甘肽（GSH）是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽對(duì)抗自由基的攻擊、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜；恢復(fù)肝內(nèi)各種酶的活性；保護(hù)機(jī)體免受外源性有毒物質(zhì)的損害；促進(jìn)肝臟的合成功能；激活膽酸活性，促進(jìn)膽酸的排泄?？捎糜诟鞣N原因所致的肝損害，包括脂肪性肝炎的治療。55?（2）還原性谷胱甘肽及其前體物質(zhì)55?（3）牛黃酸：具有維持滲透壓、穩(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣平衡、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多種生物學(xué)效應(yīng)。（4）水飛薊素：具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、對(duì)抗自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化、刺激蛋白質(zhì)合成以及促進(jìn)損傷后肝細(xì)胞再生等作用。（5）趨鐵療法：對(duì)于合并肝內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)度者可作為一項(xiàng)治療選擇。56?（3）牛黃酸：具有維持滲透壓、穩(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)56?（6）多烯磷脂酰膽堿為大豆中提取的一種磷脂精、B族維生素及維生素E等由于它能主動(dòng)地與肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器結(jié)合成生物膜的一部分，從而增加膜的流動(dòng)性和穩(wěn)定性，起到保護(hù)肝細(xì)胞的作用。還可提高各種磷脂依賴(lài)性酶活性，促進(jìn)肝內(nèi)三酰甘油和膽固醇的氧化代謝。（7）前列腺素E抑制單核巨噬細(xì)胞活性，改善肝臟血流量，提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平等作用。（8）中藥

57?（6）多烯磷脂酰膽堿為大豆中提取的一種磷脂精、B族維生57?3.防治脂肪性肝炎：

研究表明，50%的NASH患者存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，血清TNFα水平也明顯增高。因此，應(yīng)用抗生素、乳酸桿菌或乳果糖以及抗TNFα抗體、TNFα受體拮抗劑等有可能改善腸道微環(huán)境，促進(jìn)NASH逆轉(zhuǎn)。58?3.防治脂肪性肝炎：58?（三）、肝移植治療終末期肝病

當(dāng)NASH發(fā)展至晚期肝硬化時(shí)，進(jìn)行原位肝移植是唯一可行的方法。至今尚無(wú)安全有效的治療脂肪性肝炎和逆轉(zhuǎn)肝硬化的中西藥物，沒(méi)有任何一種藥物被美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于NAFLD的常規(guī)藥物。因此預(yù)防勝于治療59?（三）、肝移植治療終末期肝病59?自然轉(zhuǎn)歸※NAFL進(jìn)展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低0.6～3%※NASH患者10～15年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達(dá)15～25%，且NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段?！鵑ASH和進(jìn)展性肝纖維化的危險(xiǎn)因素：年齡﹥50歲肥胖（尤其內(nèi)臟性肥胖）、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值﹥1、血小板計(jì)數(shù)減少

60?自然轉(zhuǎn)歸※NAFL進(jìn)展很慢，隨訪10～20年肝硬化發(fā)生率低0前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者【包括不明原因血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT)增高者】預(yù)期壽命縮短，死因主要為惡性腫瘤、動(dòng)脈硬化性心血管疾病和肝硬化。61?前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者【包括不明原因血清ALT和NAFLD的預(yù)后轉(zhuǎn)歸１．NAFLD組織學(xué)類(lèi)型與預(yù)后

3型、4型脂肪肝病例肝病相關(guān)死亡顯著增高２．NASH發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素

初次肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負(fù)荷過(guò)重是預(yù)示肝硬化的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素３．影響NASH壽命的相關(guān)因素

NASH患者隨著B(niǎo)MI和血糖升高，近期死亡率增高，壽命明顯縮短，但死因主要為動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病，肝病相關(guān)死亡主要見(jiàn)于中重度NASH者。62?NAFLD的預(yù)后轉(zhuǎn)歸62?

小結(jié)

脂肪肝已成為常見(jiàn)病，并為肝硬化的重要前期病變脂肪肝能夠治愈，除非已發(fā)生肝硬化病因治療是根本，減肥是肥胖性脂肪肝唯一有效的方法整體觀點(diǎn)，個(gè)體化的治療方案，控制代謝紊亂對(duì)于改善預(yù)后尤為重要63?小結(jié)脂肪肝已成為常見(jiàn)病，謝謝！64?謝謝！64?2.非酒精性脂肪性肝炎

NASH的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致。分為4度(F0-4)；依據(jù)炎癥程度把NASH分為3級(jí)(G0-3)：Go無(wú)炎癥；G1腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死；G2腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死增多，門(mén)管區(qū)輕-中度炎癥；G3腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯，門(mén)管區(qū)輕中度炎癥伴，或門(mén)管區(qū)周?chē)装Y。65?2.非酒精性脂肪性肝炎65?3.非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化：

肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為活動(dòng)性和靜止性。

66?3.非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化：66?今天的付出，明天的回報(bào)。12月-2212月-22Saturday,December17,2022質(zhì)量求生存，認(rèn)證得市場(chǎng)。05:46:1805:46:1805:4612/17/20225:46:18AM驕傲是失敗的起點(diǎn)，麻痹是喪身的根源。12月-2205:46:1805:46Dec-2217-Dec-22安全為了生產(chǎn)生產(chǎn)必須安全。05:46:1805:46:1805:46Saturday,December17,2022禍在一時(shí)，防在平日。12月-2212月-2205:46:1805:46:18December17,2022安全是效益的乘數(shù)，事故是效益的除數(shù)。2022年12月17日5:46上午12月-2212月-22走平地，防摔跤，順?biāo)腊到浮?7十二月20225:46:18上午05:46:1812月-22塑企業(yè)形形象，創(chuàng)優(yōu)良品牌。十二月225:46上午12月-2205:46December17,2022宣傳安全知識(shí)，傳播安全文化。2022/12/175:46:1805:46:1817December2022安全要講，事故要防，安不忘危，樂(lè)不忘憂(yōu)。5:46:18上午5:46上午05:46:1812月-22不怕有患，就怕無(wú)防。12月-2212月-2205:4605:46:1805:46:18Dec-22質(zhì)量是安全基礎(chǔ)，安全為生產(chǎn)前提。2022/12/175:46:18Saturday,December17,2022品質(zhì)為本，財(cái)富為果。12月-222022/12/175:46:1812月-22謝謝大家！今天的付出，明天的回報(bào)。12月-2212月-22Wednes

非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化科劉近春68?非酒精性脂肪性肝病的研究進(jìn)展

定義非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，包括單純性脂肪肝（nonalcoholicfattyliver，NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（nonalcoholicsteaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三種類(lèi)型。NASH是指病理上與酒精性肝炎相類(lèi)似但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征，患者通常存在胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂。

69?定流行病學(xué)研究

歐美等國(guó)的普通成人NAFLD患病率為：20～33％，肥胖人群NAFL患病率為60～90％、NASH為20～25%、我國(guó)發(fā)病率明顯升高，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，上海、廣州等地區(qū)NAFLD患病率在15%左右原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例70?流行病學(xué)研究歐美等國(guó)的普通成人中國(guó)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查818名北京市職員：18.3%4009名上海市職員：12.8%1050名北京市職工：11.0％1119名南京市干部：10.2%11372名紹興市職工：9.58%3015名杭州市工人：5.2%4100名大慶油田工人：5.15%四川10個(gè)寺廟和尚：0.27%6553名連云港職工：離退休干部10.1%,公安干警9.0%,職員5.7%,工人3.6%71?中國(guó)脂肪肝的流行病學(xué)調(diào)查818名北京市職員：18.3%4?脂肪肝的基本概念狹義的定義肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積＞肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂變＞30%.廣義的定義脂肪肝是遺傳－環(huán)境－代謝應(yīng)激相關(guān)因素所致、病變主體在肝小葉、以肝細(xì)胞脂肪變性為主的臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征等72?脂肪肝的基本概念狹義的定義5?脂肪肝已成為消化、內(nèi)分泌代謝、營(yíng)養(yǎng)、心血管等學(xué)科共同關(guān)注的焦點(diǎn)脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題以病因分為酒精性和非酒精性脂肪肝兩類(lèi)73?6?脂肪性肝炎的基本概念NASH是指酒精、藥物、感染或其它可識(shí)別的外源性因素以外的原因所致的明顯的脂肪性肝炎。多數(shù)是從單純性脂肪肝發(fā)展而來(lái)，不能把NASH看為獨(dú)立疾病，是疾病發(fā)展的拐點(diǎn)也是治療的重點(diǎn)。病理組織學(xué)是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn),可見(jiàn)肝細(xì)胞脂變的基礎(chǔ)上的肝細(xì)胞損害，有多種炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，常伴小葉中央和葉間纖維化。

74?脂肪性肝炎的基本概念病因分類(lèi)原發(fā)性：IR、遺傳易感性繼發(fā)性：某些全身疾病或特殊病因所致一般NAFLD常指原發(fā)性?xún)和Ⅲw重、血糖、血脂均正常者也可發(fā)生脂肪肝患脂肪肝的危險(xiǎn)因素：BMI、年齡、服糖后2小時(shí)血糖水平、服糖后1小時(shí)胰島素水平、腰圍、血清LDL-C水平

BMI與患者脂肪肝的嚴(yán)重程度相關(guān)75?病因分類(lèi)原發(fā)性：IR、遺傳易感性8?

發(fā)病機(jī)理

NAFLD的發(fā)病機(jī)制因其病因及其病理階段不同而不同，但“二次打擊”學(xué)說(shuō)可解釋其復(fù)雜的病理機(jī)制。

目前主張多重打擊學(xué)說(shuō)76?發(fā)病機(jī)理NAFLD

初次打擊主要為胰島素抵抗（insulinresistance，IR）。該病通常原發(fā)于與IR相關(guān)的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂，是胰島素抵抗綜合征（insulin-resistantsyndrome，IRS）或代謝綜合征（metabolicsyndrome，MS）的組成部分，各種病因所致NAFLD幾乎普遍存在IR現(xiàn)象。IR通過(guò)促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪儲(chǔ)積，并誘致肝臟對(duì)內(nèi)、外源性損害因子敏感性增高。

77?初次打擊主要為胰島素抵抗（insulinre

二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化伴細(xì)胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白（為T(mén)NFα的調(diào)節(jié)基因）以及Fas（膜受體，TNFα受體家族）配體被活化，進(jìn)而引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死，甚至并發(fā)進(jìn)展性肝纖維化。乙醇、缺氧、肝毒藥物、內(nèi)毒素、細(xì)胞色素P4502E1表達(dá)增強(qiáng)、過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體表達(dá)下調(diào)、以及肝組織鐵負(fù)荷過(guò)重和遺傳易感性等因素，均可作為第二次打擊因素。

78?二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥－壞死循環(huán)），多次打擊引起ECM合成＞降解，誘發(fā)進(jìn)展性肝纖維化，肝硬化79?持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥－壞死循環(huán)），多甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積食物中脂肪供應(yīng)過(guò)多血漿游離脂肪酸過(guò)多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用肝細(xì)胞脂肪變性肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機(jī)制80?甘油三脂在食物中脂肪供應(yīng)過(guò)多肝細(xì)胞肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)病機(jī)制1誘發(fā)NAFLD的危險(xiǎn)因素不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量）IR多坐少動(dòng)的生活方式代謝綜合癥及其組分(肥胖、高血壓、血脂紊亂、和2型糖尿?。┮约胺逝旨易迨?1?誘發(fā)NAFLD的危險(xiǎn)因素不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量）14診斷

對(duì)于中心型肥胖、糖耐量異常、血脂紊亂、高血壓、血管內(nèi)皮功能異常、高凝狀態(tài)、高瘦素血癥、高尿酸血癥等IRS患者，特別是在伴有無(wú)癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶升高或無(wú)法解釋的持續(xù)性肝腫大時(shí)，應(yīng)高度懷疑患有NAFLD，可通過(guò)相關(guān)檢查排除其他疾病以明確診斷。

82?診斷診斷策略存在基礎(chǔ)疾病或病因：肥胖癥：＞50％；腰圍比BMI與脂肪肝的關(guān)系更密切體重變化：短期內(nèi)體重波動(dòng)大＞5Kg/Ｍ2糖尿?。篘IDDM80%、IDDM4.5％高脂血癥：主要是高TG血癥（２０～８１％）慢性肝損：血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)輕至中度升高接觸工業(yè)毒物及特殊藥物：有機(jī)溶劑、胺碘酮、皮質(zhì)激素、有絲分裂藥多種因素并存者發(fā)生脂肪性肝病概率增高83?診斷策略存在基礎(chǔ)疾病或病因：16?非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（NAFLD）（2010年診斷策略）

非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無(wú)過(guò)量飲酒史的臨床綜合征。包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類(lèi)型。患者常伴有體重過(guò)重或肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病、以及血脂紊亂等易患因素。84?非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)（NAFLD）（2010年診斷

臨床診斷：

明確NAFLD的診斷需符合以下3項(xiàng)條件：

（1）無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周＜140g，女性每周＜70g（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖卟〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

85?臨床診斷：（1）無(wú)鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：

（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無(wú)其他原因可供解釋?zhuān)缓停ɑ颍?）有代謝綜合癥相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)性增高半年以上?！鶞p肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷。86?鑒于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：

（1）肝臟

臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

符合非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，其臨床分型如下

87?

臨非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)任一項(xiàng)者即可診斷（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）肝生物化學(xué)檢查基本正常

；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。

88?非酒精性單純性脂肪肝21?非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1-3項(xiàng)或第1和第4項(xiàng)者即可診斷（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上;（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)

；（4）肝組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。

89?非酒精性脂肪性肝炎22?

NAFLD病理學(xué)診斷病理特征：※肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細(xì)胞脂肪變※伴或不伴有肝細(xì)胞汽球樣變※小葉內(nèi)混合性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)以及竇周纖維化

90?NAFLD病理學(xué)診正常肝組織鏡下結(jié)構(gòu)91?正常肝組織鏡下結(jié)構(gòu)24?:脂肪肝病理改變

92?:脂肪肝病理改變

25?組織學(xué)診斷依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，NAFLD可分為：?jiǎn)渭冃灾靖?、NASH、NASH相關(guān)性肝硬化。

93?組織學(xué)診斷2

NAS積分（0~8分）:（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（<5％);1分（5%~33%）；2分（34%~66%）；3分（﹥66%）（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計(jì)數(shù)壞死灶）：0分，無(wú)；1分（<2個(gè)）；2分（2~4個(gè)）；3分（﹥4個(gè)）（3）肝細(xì)胞氣球樣變：0分，無(wú)；1分，少見(jiàn)；2分，多見(jiàn)。NAS為半定量評(píng)分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS<3分可排除NASH，NAS﹥4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變﹥33%者為NAFL,脂肪變達(dá)不到此程度者僅稱(chēng)為肝細(xì)胞脂肪變。NAFLD活動(dòng)度積分（NAFLDactivityscore,NAS)94?NAS積分（0~8分）:（1）肝細(xì)胞脂肪變：0分（<5

依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期(0-4)：0：無(wú)纖維化；1a:肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b:肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c:僅有門(mén)脈周?chē)w維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門(mén)脈周?chē)w維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并纖維化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。NASH組織病理學(xué)診斷報(bào)告NASH—F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎癥分級(jí)；S：纖維化分期·兒童NASH組織學(xué)特點(diǎn)，小葉內(nèi)炎癥輕微，門(mén)管區(qū)炎癥重于小葉內(nèi)炎癥，很少氣球樣變，小葉內(nèi)窶周纖維化不明顯，門(mén)管區(qū)及其周?chē)w維化明顯，可能為隱原性肝硬化的重要原因。··肝細(xì)胞核糖原化是“靜態(tài)性NASH”的組織學(xué)特點(diǎn)。95?依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期非酒精性脂肪性肝硬化凡具備下列第1～2項(xiàng)和第3或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷

（1）具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)；（2）有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史

；（3）影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(4)肝組織學(xué)改變符合脂肪性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn),包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化.96?非酒精性脂肪性肝硬化29?

影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查用于反映肝臟脂肪浸潤(rùn)的分布類(lèi)型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且難以檢出<33％的肝細(xì)胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強(qiáng)以及密度降低也可見(jiàn)于肝硬化等慢性肝病。97?影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查用于反映B超診斷（1）肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)(明亮肝),強(qiáng)于腎臟和脾臟，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；(3)肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；（4）彩色多普勒血流顯象提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常；(5)肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2-4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)及第2-4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝；具備上述第1項(xiàng)以及2-4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。98?B超診斷31?2.

CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1．0但大于0.7者為輕度；肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者為中度；肝/脾CT比值≤0.5者為重度。99?2.CT診斷32?代謝綜合癥的診斷符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合癥：(1）肥胖癥：腰圍﹥90cm（男性），﹥80cm（女性），和（或）BMI﹥25kg/m2

(2)甘油三脂（TG)增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已診斷為高 TG血癥（3）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C)降低：HDL-C＜1.03mmol/L（男性）＜1.29mmol/L（女性）（4）血壓增高：動(dòng)脈血壓≥130/85mmHg或已診斷為高血壓?。?）空腹血糖（FPG)增高：FPG≥5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病100?代謝綜合癥的診斷符合以下5項(xiàng)條件中3項(xiàng)者診斷為代謝綜合癥：3

實(shí)驗(yàn)室診斷

協(xié)助病因判斷GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染標(biāo)志，血糖、血脂、尿酸、尿常規(guī)、鐵蛋白營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩營(yíng)養(yǎng)不良鑒別NAFL與NASH以及評(píng)估肝纖維化的無(wú)創(chuàng)傷檢查措施：血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時(shí)彈性成像（FibroScan)超聲檢查101?實(shí)驗(yàn)室診斷協(xié)助病因判斷34?判斷NASH、肝纖維化、肝硬化肝功能損害血清ALT和AST持續(xù)升高２－３倍，ALT/AST＞1、GGT、ALP、HA等輕至中度升高，血清白蛋白、凝血酶原時(shí)間、膽紅素一般正常，低蛋白血癥、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)提示病情嚴(yán)重。血清纖維化指標(biāo)

多數(shù)NAFLD患者病情不重，不推薦肝活檢，活檢適應(yīng)癥為常規(guī)檢查未能明確診斷而療效不佳者，懷疑進(jìn)展性肝纖維化但缺乏臨床和影像學(xué)證據(jù)者102?判斷NASH、肝纖維化、肝硬化35?排除標(biāo)準(zhǔn)1在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外酒精性肝病、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝病；除外藥物、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫(kù)欣綜合征、β脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合癥（脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合癥）等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況。2在將血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?、?1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類(lèi)型肝?。怀飧闻K惡性腫瘤、感染和膽道疾病。以及正在服用或近期內(nèi)曾服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者。103?排除標(biāo)準(zhǔn)1在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需3對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性異常的HBsAg陽(yáng)性患者，若其血清HBVDNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險(xiǎn)因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致4每周飲用乙醇介于少量（男性<140g/周，女性<70g/周）和過(guò)量（男性﹥280g/周，女性﹥140g/周）之間的患者，需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能。104?3對(duì)于無(wú)過(guò)量飲酒史的慢些HBV以及非基因3型HCV感染患急性脂肪肝的表現(xiàn)主要見(jiàn)于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中毒、應(yīng)用某些核苷酸類(lèi)似物或針對(duì)有絲分裂的抗腫瘤藥物疲勞、惡心、嘔吐、黃疸等急性肝炎的表現(xiàn)105?急性脂肪肝的表現(xiàn)主要見(jiàn)于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中慢性脂肪肝的表現(xiàn)48-100%NAFLD癥狀輕微無(wú)特異性偶有肝區(qū)脹痛、肝腫大等

106?慢性脂肪肝的表現(xiàn)48-100%NAFLD癥狀輕微無(wú)體征

NAFLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，表面光滑、質(zhì)地柔軟；NASH或肝硬化病例可有脾腫大以不適就診的NAFLD患者中，肝腫大75%，脾大4-25%107?體征NAFLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，40?五、治療

治療原則去除病因和誘因如高脂飲食和肥胖控制糖尿病和高脂血癥等阻止慢性肝病進(jìn)展肝移植治療終末期肝病行為治療健康宣教和行為干預(yù)108?五、治療治療對(duì)策※首要目標(biāo):改善IR,防治代謝綜合癥及其相關(guān)終末期器官病變※次要目標(biāo):減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償109?治療對(duì)策42?治療措施（一）去除病因及誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病

研究證實(shí)NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征有密切關(guān)系。由于代謝綜合征極易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病，而這些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治療更為重要，應(yīng)從整體出發(fā)，加強(qiáng)原發(fā)基礎(chǔ)疾病及其合并癥的治療，以維持理想體重和血糖、血脂水平，而隨著原發(fā)疾病的控制，脂肪肝可自行緩解。110?治療措施研究證實(shí)NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等1健康宣傳教育，改變生活方式※糾正不良生活方式和行為※改變飲食成分，建議低糖低脂的平衡飲食※中等量有氧運(yùn)動(dòng)，每周4次以上，累計(jì)鍛煉時(shí)間至少150min111?1健康宣傳教育，改變生活方式※糾正不良生活方式和行為442.控制體重，減少腰圍：

肥胖是NAFLD最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，合并重度肥胖的NAFLD患者發(fā)展至NASH及肝纖維化的機(jī)率分別為25%和10%，且肥胖可加重內(nèi)毒素對(duì)肝臟的損傷、降低胰島素敏感性而誘發(fā)胰島素抵抗。體重降至標(biāo)準(zhǔn)體重或僅超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重的20％以?xún)?nèi)較為適宜，飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ)。減少7700kcal攝入可減少1Kg脂肪按每天熱能需要（約30～40kcal/kg）推算出每天減少多少熱能，才能有一定的減重速率

112?2.控制體重，減少腰圍：45?

減肥是防治體重過(guò)重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。

節(jié)制飲食是減肥的基本方法

增加運(yùn)動(dòng)預(yù)防和控制NAFLD進(jìn)展的重要措施

修正不良行為對(duì)于大多數(shù)病情較輕的肥胖性NAFLD患者經(jīng)上述治療后，在體重減輕的同時(shí)，胰島素敏感性改善，血清轉(zhuǎn)氨酶下降，肝脂肪變程度減輕,有的甚至可逆轉(zhuǎn)。

113?減肥是防治體重過(guò)重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。46?過(guò)快的體重下降易引起反跳，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解過(guò)快，誘發(fā)或加劇肝臟的炎癥浸潤(rùn)或纖維化，故對(duì)中重度肥胖癥患者需根據(jù)其具體情況制定切實(shí)可行的減肥計(jì)劃。

對(duì)空-回腸旁路手術(shù)治療肥胖癥后體重顯著下降的個(gè)體，給予營(yíng)養(yǎng)支持治療可阻止NAFLD快速進(jìn)展。114?過(guò)快的體重下降易引起反跳，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪分解過(guò)快，誘發(fā)或加3.改善胰島素抵抗,糾正代謝紊亂

胰島素抵抗時(shí)，胰島素分泌增多而敏感性下降，導(dǎo)致脂肪大量分解，游離脂肪酸生成增多，促使NAFLD的發(fā)展；反之NAFLD也可加劇胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。因此提高胰島素敏感性理論上可阻止NASH進(jìn)展。下面介紹一下幾種胰島素增敏劑：115?3.改善胰島素抵抗,糾正代謝紊亂48?

二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNFα表達(dá)，減少肝臟脂肪蓄積及ATP消耗。噻唑烷二酮類(lèi)藥物是一類(lèi)新型降糖藥，可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）調(diào)控與葡萄糖產(chǎn)生、運(yùn)轉(zhuǎn)、利用及脂代謝的某些通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高胰島素敏感性、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及TNFα活性、調(diào)節(jié)血糖及游離脂肪酸水平。116?二甲雙胍可增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體

臨床應(yīng)用文迪雅，發(fā)現(xiàn)該藥不僅可降低血糖、提高胰島素敏感性、糾正血脂異常，還可提高血漿脂聯(lián)素水平，后者是對(duì)胰島素抵抗和代謝綜合征的重要激素。而該類(lèi)藥對(duì)NAFLD的治療的安全性如何，有待于進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

117?臨床應(yīng)用文迪雅，發(fā)現(xiàn)該藥不僅可降低血糖、提高胰島素敏感性4.減少附加打擊以免加重肝臟損害

NASH患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥和保健品，嚴(yán)禁過(guò)量飲酒。118?4.減少附加打擊以免加重肝臟損害51?5保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化

目前尚缺乏有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的護(hù)肝抗炎藥物，應(yīng)根據(jù)患者的情況，選用1~2種，不宜同時(shí)應(yīng)用多種藥物，療程3個(gè)月以上，以鞏固療效119?5保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化

目前尚缺乏有（二）、阻止慢性肝病進(jìn)展

減少肝臟脂質(zhì)沉積：

熊去氧膽酸穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，保護(hù)肝細(xì)胞功能，抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)，增加膽汁中脂質(zhì)的分泌，降低血脂，減少肝臟脂質(zhì)含量可能有助于NAFLD的防治120?（二）、阻止慢性肝病進(jìn)展減少肝臟脂質(zhì)沉積：53?2.抗氧化劑（1）維生素E

為抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、參與肝脂肪代謝、保護(hù)肝細(xì)胞、抑制單核細(xì)胞和/或庫(kù)普弗細(xì)胞過(guò)度表達(dá)TNFα、IL-1、IL-6、IL-8及肝膠原蛋白α1基因。維生素E為脂溶性維生素，大劑量補(bǔ)充易產(chǎn)生蓄積中毒而加重肝損害。因此對(duì)其療效及安全性，尚需進(jìn)一步觀察。121?2.抗（2）還原性谷胱甘肽及其前體物質(zhì)

還原性谷胱甘肽（GSH）是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽對(duì)抗自由基的攻擊、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜；恢復(fù)肝內(nèi)各種酶的活性；保護(hù)機(jī)體免受外源性有毒物質(zhì)的損害；促進(jìn)肝臟的合成功能；激活膽酸活性，促進(jìn)膽酸的排泄。可用于各種原因所致的肝損害，包括脂肪性肝炎的治療。122?（2）還原性谷胱甘肽及其前體物質(zhì)55?（3）牛黃酸：具有維持滲透壓、穩(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣平衡、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等多種生物學(xué)效應(yīng)。（4）水飛薊素：具有保護(hù)肝細(xì)胞膜、對(duì)抗自由基和脂質(zhì)過(guò)氧化、刺激蛋白質(zhì)合成以及促進(jìn)損傷后肝細(xì)胞再生等作用。（5）趨鐵療法：對(duì)于合并肝內(nèi)鐵負(fù)荷過(guò)度者可作為一項(xiàng)治療選擇。