糖尿病治療藥物的新進(jìn)展培訓(xùn)講義課件

糖尿病治療藥物的新進(jìn)展糖尿病治療藥物的新進(jìn)展1（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-1012007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個(gè)地區(qū)49家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪7各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1雙胍類二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)雙胍類二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)?缺點(diǎn)●加速脂肪細(xì)胞分化DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)2型糖尿病患者（N=10）口服糖負(fù)荷（50g/400ml）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值參與分析的患者2702例由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效餐前服用0.AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱IRInsulin,mU/L●TNFa表達(dá)減少NEngljMed.腸促胰島激素:GLP1和GIP中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006“Gutderivedfactorsthatincrease通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性GIPt1/2=5-7分鐘血漿葡萄糖（mmol/l）有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)參與分析的患者2248例健康對(duì)照

(n=8)GLP-1和GIP釋放DKA(酮癥酸中毒)在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活腸促胰島激素:GLP1和GIP內(nèi)源性的GLP1水平隨進(jìn)食短暫增加IntestineSecretionInsulin20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.DPP4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2●加速脂肪細(xì)胞分化“Gutderivedfactor胰島素增敏劑通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性改善?細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類胰島素增敏劑噻唑烷二酮增敏劑類PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活糖尿病治療藥物的新進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.促分泌劑與SUR1/Kir6.Diabetologia1986;29:46–52.調(diào)整劑量由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)GLP-1和GIP釋放生活方式干預(yù)+二甲雙胍基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值A(chǔ)daptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.Diabetologia.2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.54mg,每日2、3次噻唑烷二酮類生物效應(yīng)●加速脂肪細(xì)胞分化●增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNFa表達(dá)減少●不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑AdaptedfromDruckerDJDiabet可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用水鈉潴留水腫胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)5胰島素促泌劑

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%2%用量磺脲類1—2次/天格列奈類、苯丙氨酸衍生物3次/天體重增加、過(guò)敏、低血糖胰島素促泌劑

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加磺脲類藥物禁忌癥已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng)DKA(酮癥酸中毒)1型糖尿病推薦的劑量范圍格列美脲14mgQD格列吡嗪控釋片520mgQD格列苯脲1.2510mgQD或分次給藥調(diào)整劑量如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)磺脲類藥物禁忌癥不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動(dòng)力滲透系統(tǒng)由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長(zhǎng)

效制劑半衰期長(zhǎng)；有活性

代謝產(chǎn)物有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型表殼劑型動(dòng)力滲透系促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲D8磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KAT瑞格列奈適應(yīng)癥單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格0.5、1、2mg餐前服用0.54mg,每日2、3次起始劑量未使用過(guò)口服藥每餐前0.5mg使用過(guò)口服藥物每餐前30分鐘12mg12周可見最大藥效瑞格列奈適應(yīng)癥那格列奈D苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素迅速持續(xù)時(shí)間短依賴葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)那格列奈D苯丙氨酸衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gutderivedfactorsthatincreaseglucosestimulatedinsulinsecretion”In●cre●tin

IntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰島激素“Gutderivedfactorsthatincre腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetolo腸促胰島激素:GLP1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.腸促胰島激素:GLP1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回減少糖化血紅蛋白1%2%由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱血漿葡萄糖（mmol/l）54mg,每日2、3次單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小Diabetologia.基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值控制餐后高血糖及改善血糖控制DiabetesCare2008,31(12)依賴葡萄糖水平促分泌劑與SUR1/Kir6.由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)Diabetologia1986;29:46–52.藥片規(guī)格0.CurMedResOpin.GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取減少糖化血紅蛋白1%2%GLP1(DPP4抑制劑)的作GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時(shí)間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性Ca2+

通道KIRVm胰腺?細(xì)胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制Na+NaTime,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱Time,minIRInsulin,mU/L80604GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipDPP4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)DPP4酶抑制劑的特性口服治療1.1%基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

對(duì)照H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

對(duì)照使用西格列汀

處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常增加胰島素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽腸促胰島激素:GLP1和GIP以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放-惡心/嘔吐腸促胰島激素:GLP1和GIP通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性DPP4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用GLP-1激動(dòng)劑bAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.DPP4酶抑制劑的特性H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/GDPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006正常的腸促胰島激素效應(yīng)生活方式干預(yù)+二甲雙胍潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004Diabetologia.心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2促分泌劑與SUR1/Kir6.血漿葡萄糖（mmol/l）Creutzfeldt.磺脲類藥物的藥理作用——共性中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查20062006;355;2427-2443UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效JamesMuetal.“Gutderivedfactorsthatincrease血漿葡萄糖（mmol/l）當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。格列苯脲1.減少糖化血紅蛋白1%2%NauckMAetal.西格列汀

處理的糖尿病小鼠調(diào)整劑量單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常餐前服用0.?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降CurMedResOpin.空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.NauckMAetal.（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展正常的腸促胰島激素效應(yīng)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)促分泌劑與SUR1/Kir6.內(nèi)源性的GLP1水平隨進(jìn)食短暫增加GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制血漿葡萄糖（mmol/l）●加速脂肪細(xì)胞分化（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍ADA/EASD2008共識(shí)2型糖尿病治療流程圖+IRInsulin,mU/LH&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G20世紀(jì)50年代開始用于臨床Diabetologia.WenyingYang,NEJM2010;362:1090-101生活方式干預(yù)+二甲雙胍心衰需要藥物治療心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)西格列汀

處理的糖尿病小鼠GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制●TNFa表達(dá)減少GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽IntestineSecretionInsulin2型糖尿病患者

(n=14)腎功能不全患者禁用二甲雙胍DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常糖尿病治療藥物的新進(jìn)展Diabetologia.與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放健康對(duì)照

(n=8)54mg,每日2、3次Diabetologia1986;29:46–52.新的治療方法Incretin潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004腎功能不全患者禁用二甲雙胍促分泌劑與SUR1/Kir6.新的治療方法Incretin“Gutderivedfactorsthatincrease格列奈類、苯丙氨酸衍生物3次/天增加胰島素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)格列吡嗪控釋片520mgQDCurMedResOpin.口服糖負(fù)荷（50g/400ml）由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)胰島素和胰淀素分泌減少H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/GADA/EASD2008共識(shí)2型糖尿病治療流程圖

DiabetesCare2008,31(12)第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

-無(wú)低血糖 -水腫/CHF-骨丟失生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動(dòng)劑b-無(wú)低血糖-體重減輕-惡心/嘔吐生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素糖尿病治療藥物的新進(jìn)展糖尿病治療藥物的新進(jìn)展40（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展（優(yōu)選）糖尿病治療藥物的新進(jìn)展2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.7%!患病率（%）WenyingYang,NEJM2010;362:1090-1012007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)慢性并發(fā)癥調(diào)查組.1991~2000年全國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.2型糖尿病1型糖尿病中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高患病率（％）中華醫(yī)學(xué)會(huì)中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2004華北、華南、華東、華西和東北5個(gè)地區(qū)49家市級(jí)中心醫(yī)院參與分析的患者2248例中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006中國(guó)18個(gè)城市60家醫(yī)院登記治療超過(guò)12個(gè)月的糖尿病患者參與分析的患者2702例PanCY.CurMedResOpin.2009;25:39-45潘長(zhǎng)玉等《中華內(nèi)分泌代謝雜志》20:420-424,2004達(dá)標(biāo)率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%<6.5%6.5-7.5%>7.5%達(dá)標(biāo)率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%<6.5%<7.0%>8%41.1%平均HbA1c：7.6%平均HbA1c：7.7%中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%危險(xiǎn)降低

(P<.0001)1%糖尿病相關(guān)死亡心肌梗死微血管并發(fā)癥截肢或因?yàn)橥庵軇?dòng)脈疾病死亡21%14%37%43%相對(duì)危險(xiǎn)N=3642UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.Dataadjustedforage,sex,andethnicgroup,expressedforwhitemenaged50–54yearsatdiagnosisandwithmeandurationofdiabetesof10years.StrattonIMetal.UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.UKPDS：糖尿病相關(guān)并發(fā)癥與HbA1cHbA1c每降低1%2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素（a細(xì)胞）肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪攝取葡萄糖胰島素抵抗高血糖肝臟胰腺脂肪肌肉肝臟胰島素（β細(xì)胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝臟中葡萄糖產(chǎn)生肌肉、脂肪46各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1.0-2.0雙胍類藥物1.0-2.0格列酮類藥物0.5-1.4格列奈類藥物0.5-1.5α-糖苷酶抑制劑0.5-0.8胰島素不等GLP-10.5-1.0DPP40.5-0.8NathanD,BuseJ,DavidsonM,FerraniniE,HolmanR,SherwinR,andZinmanB.最新ADA/EASD2型糖尿病管理共識(shí)OnlineinDiabetesCare2008;31(12)andDiabetologiaOctober2008各類藥物降糖療效干預(yù)措施HbA1C下降幅度(％)磺脲類藥物1雙胍類二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對(duì)血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS)?缺點(diǎn)乳酸酸中毒胃腸道反應(yīng)達(dá)到50%不耐受達(dá)到4%禁忌癥：

腎功能損害心衰需要藥物治療缺氧狀態(tài)雙胍類二甲雙胍?優(yōu)點(diǎn)?缺點(diǎn)●加速脂肪細(xì)胞分化DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)2型糖尿病患者（N=10）口服糖負(fù)荷（50g/400ml）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值參與分析的患者2702例由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效餐前服用0.AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱IRInsulin,mU/L●TNFa表達(dá)減少NEngljMed.腸促胰島激素:GLP1和GIP中國(guó)糖尿病健康管理調(diào)查2006“Gutderivedfactorsthatincrease通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性GIPt1/2=5-7分鐘血漿葡萄糖（mmol/l）有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)中國(guó)2型糖尿病患者HbA1c達(dá)標(biāo)率中國(guó)住院糖尿病患者慢性并發(fā)癥患病率高?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)參與分析的患者2248例健康對(duì)照

(n=8)GLP-1和GIP釋放DKA(酮癥酸中毒)在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活腸促胰島激素:GLP1和GIP內(nèi)源性的GLP1水平隨進(jìn)食短暫增加IntestineSecretionInsulin20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床UKPDS=UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy.DPP4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒腎功能不全患者禁用二甲雙胍二甲雙胍血清肌酐水平

男性≥1.5mg/dL(132.6umol/L)

女性≥1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率<60ml/min2●加速脂肪細(xì)胞分化“Gutderivedfactor胰島素增敏劑通過(guò)激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來(lái)提高胰島素的敏感性改善?細(xì)胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小對(duì)高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏劑類胰島素增敏劑噻唑烷二酮增敏劑類PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑烷二酮類(TZD)的作用機(jī)制增加對(duì)胰島素的反應(yīng)增加葡萄糖攝取降低脂肪酸釋放屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄以調(diào)控脂代謝；與脂肪細(xì)胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān)PPAR激動(dòng)劑基因轉(zhuǎn)錄PPARRXR蛋白合成mRNA噻唑AdaptedfromDruckerDJDiabetesCare2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活糖尿病治療藥物的新進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:447-51.GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedwithpermissionfromNauckMetal.促分泌劑與SUR1/Kir6.Diabetologia1986;29:46–52.調(diào)整劑量由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)GLP-1和GIP釋放生活方式干預(yù)+二甲雙胍基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值A(chǔ)daptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.Diabetologia.2007年6月~2008年5月中國(guó)20歲以上成年人糖尿病患病率已達(dá)到9.54mg,每日2、3次噻唑烷二酮類生物效應(yīng)●加速脂肪細(xì)胞分化●增加游離脂肪酸的攝取及儲(chǔ)存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪●降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導(dǎo)致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）●TNFa表達(dá)減少●不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑AdaptedfromDruckerDJDiabet可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn)與胰島素聯(lián)合應(yīng)用可能加重水鈉潴留！血管擴(kuò)張機(jī)制不明直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運(yùn)轉(zhuǎn)通道可能原因TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留水腫患者慎用水鈉潴留水腫胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)50年代開始用于臨床20世紀(jì)60年代開始用于臨床20世紀(jì)90年代初期用于臨床20世紀(jì)90年代后期開始用于臨床甲苯磺丁脲氯磺丙脲

格列本脲、格列齊特格列吡嗪、格列喹酮格列美脲非SU胰島素促泌劑

瑞格列奈那格列奈胰島素促泌劑發(fā)展歷程第一代SU第二代SU第三代SU20世紀(jì)5胰島素促泌劑

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依靠?細(xì)胞功能減少糖化血紅蛋白1%2%用量磺脲類1—2次/天格列奈類、苯丙氨酸衍生物3次/天體重增加、過(guò)敏、低血糖胰島素促泌劑

磺脲類、格列奈類、苯丙氨酸衍生物增加磺脲類藥物禁忌癥已知對(duì)該藥物有低血糖反應(yīng)DKA(酮癥酸中毒)1型糖尿病推薦的劑量范圍格列美脲14mgQD格列吡嗪控釋片520mgQD格列苯脲1.2510mgQD或分次給藥調(diào)整劑量如有需要每周一次(取決于作用機(jī)制)磺脲類藥物禁忌癥不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì)表殼劑型不溶解表層可滲透表層動(dòng)力滲透系統(tǒng)由動(dòng)力泵控制的釋放系統(tǒng)藥物恒定釋放藥物可調(diào)節(jié)釋放藥物延遲釋放普通長(zhǎng)

效制劑半衰期長(zhǎng)；有活性

代謝產(chǎn)物有效血藥濃度

維持時(shí)間延長(zhǎng)持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）不同長(zhǎng)效制劑（一天一次）的劑型特點(diǎn)基質(zhì)劑型表殼劑型動(dòng)力滲透系促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲格列美脲D860格列齊特那格列奈格列吡脲米格列奈BT促分泌劑與SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本脲D8磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KATP

通道關(guān)閉通道打開K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲類Ca2+

內(nèi)流

Ca2+葡萄糖磺脲類藥物的藥理作用——共性通過(guò)胞吐

分泌胰島素去極化KAT瑞格列奈適應(yīng)癥單一療法聯(lián)合其他口服藥治療用法用量藥片規(guī)格0.5、1、2mg餐前服用0.54mg,每日2、3次起始劑量未使用過(guò)口服藥每餐前0.5mg使用過(guò)口服藥物每餐前30分鐘12mg12周可見最大藥效瑞格列奈適應(yīng)癥那格列奈D苯丙氨酸衍生物刺激?細(xì)胞分泌胰島素迅速持續(xù)時(shí)間短依賴葡萄糖水平餐時(shí)服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)那格列奈D苯丙氨酸衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙葡萄糖淀粉酶多a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收餐時(shí)碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍a糖苷酶抑制劑延遲CHO消化、吸收口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)估（HOMA-B）基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值KahnSEetal.NEngljMed.2006;355;2427-2443口服降糖藥無(wú)法避免的繼發(fā)失效年度損失（%yr）通過(guò)體內(nèi)平衡評(píng)2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰島素抵抗受損的腸促胰島素效應(yīng)1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應(yīng)胃排空率增加胰島素和胰淀素分泌減少2型糖尿病的病理生理挑戰(zhàn)肝臟葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gutderivedfactorsthatincreaseglucosestimulatedinsulinsecretion”In●cre●tin

IntestineSecretionInsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治療方法Incretin腸促胰島激素“Gutderivedfactorsthatincre腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,

IR-胰島素（mU/l）80604020–10–5601201800******時(shí)間（分）腸促胰島激素

作用胰島素效應(yīng)血漿葡萄糖（mmol/l）–10–56012018010時(shí)間（分）5015血漿葡萄糖口服糖負(fù)荷（50g/400ml）靜脈葡萄糖輸注雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注900180270血漿葡萄糖（mg/dl）**p≤0.05。8例健康志愿者腸促胰島激素效應(yīng)Naucketal.Diabetolo腸促胰島激素:GLP1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.腸促胰島激素:GLP1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回減少糖化血紅蛋白1%2%由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱血漿葡萄糖（mmol/l）54mg,每日2、3次單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風(fēng)險(xiǎn)小Diabetologia.基于一項(xiàng)為期6個(gè)月、重復(fù)測(cè)量模型變換后的數(shù)據(jù)平均值控制餐后高血糖及改善血糖控制DiabetesCare2008,31(12)依賴葡萄糖水平促分泌劑與SUR1/Kir6.由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌(回腸和結(jié)腸)Diabetologia1986;29:46–52.藥片規(guī)格0.CurMedResOpin.GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制雖然血漿葡萄糖濃度相同，但口服葡萄糖后的胰島素分泌大于靜脈葡萄糖輸注GLP1(DPP4抑制劑)的作用機(jī)制活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放

餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃腸道DPP-4酶失活的GLP-1XDPP-4inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1&GIP)葡萄糖依賴性的葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.DPP-4inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用BetacellsAlphacells

外周組織對(duì)葡萄的攝取減少糖化血紅蛋白1%2%GLP1(DPP4抑制劑)的作GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水平的作用葡萄糖

胰高糖素當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰高糖素的分泌抑制作用即減弱當(dāng)血糖接近正常水平，GLP-1對(duì)胰島素的分泌刺激作用即減弱*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射時(shí)間pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰劑GLP-1胰島素2.500000NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744–30GLP-1:葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)糖尿病患者

胰島素和胰高糖素水Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+電壓依賴性Ca2+

通道KIRVm胰腺?細(xì)胞IP3cAMP葡萄糖激酶Km=7-9mMGLP-1Ca2+胰島素分泌顆粒葡萄糖依賴性促胰島素分泌機(jī)制Na+NaTime,minIRInsulin,mU/L806040200180601200健康對(duì)照

(n=8)2型糖尿病患者

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200口服糖負(fù)荷靜脈葡萄糖輸注正常的腸促胰島激素效應(yīng)減弱的腸促胰島激素效應(yīng)IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright?1986Springer-Verlag.Vilsb?llT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者腸促胰島激素效應(yīng)減弱Time,minIRInsulin,mU/L80604GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑制胰高血糖素分泌?減緩胃排空?改善胰島素敏感性?減少食物攝取長(zhǎng)期影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：促進(jìn)?細(xì)胞增殖和維持?細(xì)胞功能GLP-1在人體中作用當(dāng)攝取食物時(shí)。。。?刺激胰島素分泌?抑腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1GIP釋放無(wú)活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1t1/2=1-2分鐘GIPt1/2=5-7分鐘腸促胰島激素通過(guò)DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipDPP4酶抑制劑的特性口服治療內(nèi)源性的GLP1水平隨進(jìn)食短暫增加DPP4酶抑制劑在2型糖尿病的多重作用胰島素釋放具有血糖依耐性減少肝糖生成提高外周組織葡萄糖利用飽腹感?細(xì)胞的保護(hù)/再生/恢復(fù)DPP4酶抑制劑的特性口服治療1.1%基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

對(duì)照H&E胰島素（I）胰高血糖素（G）I/G糖尿病

對(duì)照使用西格列汀

處理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白載體或西格列汀處理HFD/STZ糖尿病小鼠，共11周。冷凍各組的完整胰腺，并對(duì)連續(xù)切片進(jìn)行H&E、抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色和胰島素與胰高血糖素重疊染色（I/G）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示使細(xì)胞與細(xì)胞比例正常增加胰島素陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加胰腺內(nèi)胰島素含量JamesMuetal.Diabetes.2006;55:1695-1704基于腸促胰島激素的治療

對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰島細(xì)胞量的影響非糖尿病

?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降?細(xì)胞功能隨著時(shí)間推移呈進(jìn)行性下降GLP-1=胰高糖素樣肽1;GIP=葡萄糖依賴性