新藥申報注冊管理

第四講藥品注冊管理回顧

1、藥品的概念；2、藥品標準的概念及分類；3、藥品的特殊性與藥品質(zhì)量特性；4、藥品不良反應(yīng)的概念與分類；5、處方藥與非處方藥縮寫及管理規(guī)定；6、國家基本藥物的特點及遴選原則；7、藥品召回的概念與分類。本講內(nèi)容新藥注冊管理藥品注冊概述藥品注冊檢驗及標準、批準文號補充申請及再注冊本堂課知識目標掌握藥品注冊的概念與分類、新藥與藥品注冊標準的概念及藥品批準文號的識別熟悉藥品注冊標準的管理、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、《進口藥品注冊證》、《醫(yī)療產(chǎn)品注冊證》、新藥證書號格式了解新藥的申報與審批程序與操作步驟、藥物研究的分類一、藥品注冊概述

1、藥品注冊的概念

2、藥品注冊的分類

3、藥品注冊申請的分類

一、藥品注冊概述無相關(guān)制度時期全球性藥害事件１９５９年，西德各地出生過手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對這種怪胎進行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)?！?，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了１２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒

反應(yīng)停事件的受害者

◆

短肢畸形

◆藥品注冊制度發(fā)展期藥品注冊制度立法國際化標準化經(jīng)濟學美國Hatch-Waxman法案

國際化Hatch-Waxman法案又叫做《藥品價格競爭與專利期補償法》，英文：DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct，由于是美國的眾議員Waxman和參議員Hatch聯(lián)合與1984年提出，并被國會批準新藥專利保護由USPTO（美國專利商標署，1836年成立）進行審批，新藥上市要由FDA（聯(lián)邦食品藥品署，1927年成立）進行藥品審批。2008年年，，國國家家藥藥監(jiān)監(jiān)局局共共受受理理藥藥品品注注冊冊申申請請3413件件，，與與06年年和和07年年同同期期相相比比分分別別下下降降75％％和和18％％，，其其中中仿仿制制藥藥申申請請分分別別同同比比下下降降了了85％％和和46％％。。國國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局注注冊冊司司司司長長張張偉偉表表示示，，仿仿制制藥藥申申請請和和簡簡單單改改劑劑型型等等申申請請數(shù)數(shù)量量呈呈大大幅幅下下降降趨趨勢勢，，這這在在一一定定程程度度上上反反映映出出注注冊冊申申報報數(shù)數(shù)量量開開始始趨趨于于正正常常，，注注冊冊申申請請人人更更加加趨趨于于理理性性，，藥藥品品研研發(fā)發(fā)秩秩序序逐逐步步好好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。。標準準化化SFDA注注冊冊司司司司長長經(jīng)濟濟學學意意義義《藥藥品品注注冊冊辦辦法法》》重重構(gòu)構(gòu)知知識識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)與與藥藥品品文文號號關(guān)關(guān)系系醫(yī)醫(yī)藥藥企企業(yè)業(yè)應(yīng)應(yīng)周周密密部部署署產(chǎn)產(chǎn)品品專專利利網(wǎng)網(wǎng)因?qū)＠麊枂栴}題引引起起知知識識產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)糾糾紛紛很很多多，，如如：：萬萬艾艾可可、、阿阿德德福福韋韋酯酯等等。。代代丁丁TM是是由由天天津津藥藥物物研研究究院院泰泰普普藥藥品品科科技技發(fā)發(fā)展展有有限限公公司司采采用用新新的的工工藝藝和和結(jié)結(jié)晶晶方方法法,研研制制開開發(fā)發(fā)的的無無水水新新晶晶型型阿阿德德福福韋韋酯酯,于于2005年年4月月獲獲得得國國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局批批準準生生產(chǎn)產(chǎn)該該國國家家一一類類新新藥藥““阿阿德德福福韋韋酯酯””（（商商品品名名““代代丁丁TM””））。。并并申申請請了了阿阿德德福福韋韋酯酯無無水水新新晶晶型型（（V型型））形形態(tài)態(tài)及及制制備備方方法法的的專專利利。。代丁丁TM新新一一代代慢慢性性乙型型肝肝炎炎一線線治治療療藥藥物物代丁丁TMSFDA批批準準的的一一類類新新藥藥1、、藥藥品品注注冊冊的的概概念念藥品品注注冊冊證證是是指指國國家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局根根據(jù)據(jù)藥藥品品注注冊冊申申請請人人的的申申請請，，依照照法法定定程程序序，對對擬擬上上市市銷銷售售的的藥藥品品的的安安全全性性、、有有效效性性、、質(zhì)質(zhì)量量可可控控性性等等進進行行系統(tǒng)統(tǒng)評評價價，并并決決定定同同意意其其申申請請后后頒頒發(fā)發(fā)的的批批準準證證明明文文件件。。時效為五年。2、藥品注冊冊的分類新藥注冊仿制藥品注冊冊進口藥品注冊冊補充申請和再再注冊申請。。新藥注冊（臨臨床）新藥注冊（生生產(chǎn)）仿制藥品注冊冊3、藥品注冊申請請的分類新藥申請進口藥品申請請仿制藥申請補充申請藥品的再注冊冊藥品注冊主管管機關(guān)國家藥品監(jiān)督督管理局主管管注冊和受理理進口藥品注注冊申請；省級藥監(jiān)局負負責對藥品的的三性（真實實性、完整性性、規(guī)范性））和受理仿制制藥、新藥申申請。邵明立局長考考察人感染甲甲型H1N1流感疫苗檢檢驗工作二、新藥注冊冊管理1、新藥定義義及分類2、新藥申報報資料項目3、藥物臨床床前研究4、臨床研究究5、新藥監(jiān)測測期管理6、新藥技術(shù)術(shù)轉(zhuǎn)讓三、新藥注冊冊管理新藥定義：截止到2006年10月月1日，舒尼尼替尼的銷售售額為1．15億美元，，所以這種僅僅上市一年的的新藥被業(yè)界界廣泛看好。。該藥在2008年上半半年進入中國國市場。未曾在中國境境內(nèi)上市銷售售的藥品。同同時強調(diào)已上上市藥品改變變劑型、改變變給藥途徑、、增加新適應(yīng)應(yīng)證的藥品注注冊按照新藥藥申請程序申申報新藥分類中藥、天然藥藥物注冊分9類化學藥品注冊冊分6類生物制品注冊冊分15類?；樱航滩腜74改變上市產(chǎn)品品-復方氨酚酚烷胺顆粒的的劑型為泡騰騰片，該品處處方中所含主主藥成分及規(guī)規(guī)格與上市產(chǎn)產(chǎn)品相同，復復方氨酚烷胺胺泡騰片屬注注冊分類的哪哪種？依達拉奉注射射劑日本上市市，目前尚未未進口，國內(nèi)內(nèi)申報應(yīng)屬注注冊分類的哪哪種？2、新藥申報報資料項目例子：復方氨氨酚烷胺泡騰騰片資料項目1藥品名稱：包括通用名名、化學名、、英文名、漢漢語拼音，并并注明其化學學結(jié)構(gòu)式、分分子量、分子子式等。新制制定的名稱，，應(yīng)當說明命命名依據(jù)。資料項目2證明性文件：（1）申請人人機構(gòu)合法登登記證明文件件（營業(yè)執(zhí)照照等）、《藥藥品生產(chǎn)許可可證》及變更更記錄頁、《《藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)范范》認證證書書復印件，申申請生產(chǎn)時應(yīng)應(yīng)當提供樣品品制備車間的的《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范》認證證證書復印件；；（2）申請的的藥物或者使使用的處方、、工藝、用途途等專利情況況及其權(quán)屬狀狀態(tài)說明，以以及對他人的的專利不構(gòu)成成侵權(quán)的聲明明；（3）麻醉藥藥品、精神藥藥品和放射性性藥品需提供供研制立項批批復文件復印印件；（4）完成臨臨床試驗后申申報生產(chǎn)時應(yīng)應(yīng)當提供《藥藥物臨床試驗驗批件》復印印件及臨床試試驗用藥的質(zhì)質(zhì)量標準；（5）申請制制劑的，應(yīng)提提供原料藥的的合法來源證證明文件，包包括原料藥的的批準證明文文件、藥品標標準、檢驗報報告、原料藥藥生產(chǎn)企業(yè)的的營業(yè)執(zhí)照、、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)許可證》、、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范》認證證證書、銷售發(fā)發(fā)票、供貨協(xié)協(xié)議等的復印印件;（6）直接接接觸藥品的包包裝材料和容容器的《藥品品包裝材料和和容器注冊證證》或者《進進口包裝材料料和容器注冊冊證》復印件件。資料項目3立題目的與依依據(jù)：包括國內(nèi)外外有關(guān)該品研研發(fā)、上市銷銷售現(xiàn)狀及相相關(guān)文獻資料料或者生產(chǎn)、、使用情況，，制劑研究合合理性和臨床床使用必需性性的綜述。資料項目4對研究結(jié)果的的總結(jié)及評價價：包括申請人人對主要研究究結(jié)果進行的的總結(jié)，并從從安全性、有有效性、質(zhì)量量可控性等方方面對所申報報品種進行綜綜合評價。資料項目5藥品說明書、、起草說明及及相關(guān)參考文文獻：包括按有關(guān)規(guī)規(guī)定起草的藥藥品說明書、、說明書各項項內(nèi)容的起草草說明、相關(guān)關(guān)文獻。資料項目7藥學研究資料料綜述：是指所申請請藥物的藥學學研究（合成成工藝、劑型型選擇、處方方篩選、結(jié)構(gòu)構(gòu)確證、質(zhì)量量研究和質(zhì)量量標準制定、、穩(wěn)定性研究究等）的試驗驗和國內(nèi)外文文獻資料的綜綜述。資料項目8原料藥生產(chǎn)工工藝的研究資資料：包括工藝流流程和化學反反應(yīng)式、起始始原料和有機機溶媒、反應(yīng)應(yīng)條件（溫度度、壓力、時時間、催化劑劑等）和操作作步驟、精制制方法、主要要理化常數(shù)及及階段性的數(shù)數(shù)據(jù)積累結(jié)果果等，并注明明投料量和收收得率以及工工藝過程中可可能產(chǎn)生或引引入的雜質(zhì)或或其他中間產(chǎn)產(chǎn)物，尚應(yīng)包包括對工藝驗驗證的資料。。制劑處方及工工藝研究資料料：應(yīng)包括起始始物料、處方方篩選、生產(chǎn)產(chǎn)工藝及驗證證資料。資料項目10質(zhì)量研究工作作的試驗資料料及文獻資料料：包括理化性性質(zhì)、純度檢檢查、溶出度度、含量測定定及方法學驗驗證及階段性性的數(shù)據(jù)積累累結(jié)果等。資料項目11藥品標準及起起草說明，并并提供標準品品或者對照品品：質(zhì)量標準應(yīng)應(yīng)當符合《中中國藥典》現(xiàn)現(xiàn)行版的格式式，并使用其其術(shù)語和計量量單位。所用用試藥、試液液、緩沖液、、滴定液等，，應(yīng)當采用現(xiàn)現(xiàn)行版《中國國藥典》收載載的品種及濃濃度，有不同同的，應(yīng)詳細細說明。提供供的標準品或或?qū)φ掌窇?yīng)另另附資料，說說明其來源、、理化常數(shù)、、純度、含量量及其測定方方法和數(shù)據(jù)。。藥品標準起草草說明應(yīng)當包包括標準中控控制項目的選選定、方法選選擇、檢查及及純度和限度度范圍等的制制定依據(jù)。.資料項目12樣品的檢驗報報告書：指申報樣品品的自檢報告告。臨床試驗驗前報送資料料時提供至少少1批樣品的的自檢報告，，完成臨床試試驗后報送資資料時提供連連續(xù)3批樣品品的自檢報告告。資料項目14藥物穩(wěn)定性研研究的試驗資資料：包括影響因因素試驗、采采用直接接觸觸藥物的包裝裝材料和容器器共同進行的的穩(wěn)定性試驗驗。資料項目16藥理毒理研究究資料綜述：是指所申請請藥物的藥理理毒理研究（（包括藥效學學、作用機制制、一般藥理理、毒理、藥藥代動力學等等）的試驗和和國內(nèi)外文獻獻資料的綜述述。.資料項目27非臨床藥代動動力學試驗資資料及文獻資資料：是指所申請請藥物的體外外和體內(nèi)（動動物）藥代動動力學（吸收收、代謝、分分布、排泄））試驗資料和和文獻資料。。資料項目28國內(nèi)外相關(guān)的的臨床試驗資資料綜述：是指國內(nèi)外有有關(guān)該品種臨臨床試驗的文文獻、摘要及及近期追蹤報報道的綜述。。資料項目29臨床試驗計劃劃及研究方案案：臨床試驗計計劃及研究方方案應(yīng)對擬定定的適應(yīng)癥、、用法用量等等臨床試驗的的重要內(nèi)容進進行詳細描述述，并有所報報送的研究資資料支持。臨臨床試驗計劃劃及研究方案案應(yīng)科學、完完整，并有對對與擬定試驗驗的潛在風險險和收益相關(guān)關(guān)的非臨床和和臨床資料進進行的重要分分析的綜合性性摘要。3、藥物臨床床前研究文獻研究藥學研究藥理和毒理研研究藥品命名化學藥品、中中成藥和中藥藥材、生物制制品通用名稱：法法定名稱商品名稱：專專利名命名原則命名實踐4、臨床研究究臨床試驗及最最低例數(shù)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期惠氏與協(xié)和醫(yī)醫(yī)院聯(lián)合宣布布，由雙方合合作建立的早早期臨床藥物物研究中心Ⅰ期在開發(fā)新藥過過程中，經(jīng)過過（多次）動動物實驗證明明該藥的安全全性和可靠性性后，開始在在少量目標人人群進行實驗驗，進一步確確認該藥在目目標人群中的的安全性和可可靠性的過程程。(20-30例)Ⅱ期在選定的適應(yīng)應(yīng)癥患者，主主要觀察新藥藥的治療效果果和不良反應(yīng)應(yīng)。在二期臨臨床試驗，除除了使用受試試新藥外，通通常還應(yīng)有已已知活性藥物物（陽性對照照）和無藥理理活性的安慰慰劑（placebo））進行對比試試驗。其病例例數(shù)一般在100人。為艾滋病病毒毒進入細胞的的模式云南治療艾滋滋病中藥新藥藥完成臨床試試驗Ⅲ期III期臨床床試驗是獲得得更多的藥物物安全性和療療效方面的資資料，對藥物物的益處/風風險進行評估估。一般需要要幾百甚至上上千人，且大大多為世界范范圍的多中心心試驗。溫醫(yī)附二院藥藥物臨床試驗驗機構(gòu)接受現(xiàn)現(xiàn)場檢查（圖）Ⅳ期第四階段試驗驗即上市后監(jiān)監(jiān)視，繼續(xù)進進行大規(guī)模與與長期的追蹤蹤評估監(jiān)測藥藥物的副作用用（2000例）5、新藥監(jiān)測測期管理為什么不給首首家在中國注注冊上市進口口藥品監(jiān)測期期？是否違背背了國民待遇遇原則？答：監(jiān)測期是是針對國內(nèi)藥藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)生產(chǎn)首次批批準生產(chǎn)的新新藥而設(shè)立的的技術(shù)性監(jiān)測測制度，目的的是根據(jù)維護護公眾健康的的要求，對新新藥的安全性性和質(zhì)量可控控性繼續(xù)進行行監(jiān)測?！笆资准以谥袊⒆陨鲜羞M口口藥品”實際際上在國外已已經(jīng)上市了，，因此不再設(shè)設(shè)立監(jiān)測期。。6、新藥的技技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓讓：新藥證書持有者將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)并由該該企業(yè)申請生產(chǎn)該新藥的行為