新藥申報(bào)注冊(cè)管理

第四講藥品注冊(cè)管理回顧

1、藥品的概念；2、藥品標(biāo)準(zhǔn)的概念及分類(lèi)；3、藥品的特殊性與藥品質(zhì)量特性；4、藥品不良反應(yīng)的概念與分類(lèi)；5、處方藥與非處方藥縮寫(xiě)及管理規(guī)定；6、國(guó)家基本藥物的特點(diǎn)及遴選原則；7、藥品召回的概念與分類(lèi)。本講內(nèi)容新藥注冊(cè)管理藥品注冊(cè)概述藥品注冊(cè)檢驗(yàn)及標(biāo)準(zhǔn)、批準(zhǔn)文號(hào)補(bǔ)充申請(qǐng)及再注冊(cè)本堂課知識(shí)目標(biāo)掌握藥品注冊(cè)的概念與分類(lèi)、新藥與藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的概念及藥品批準(zhǔn)文號(hào)的識(shí)別熟悉藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理、新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》、《醫(yī)療產(chǎn)品注冊(cè)證》、新藥證書(shū)號(hào)格式了解新藥的申報(bào)與審批程序與操作步驟、藥物研究的分類(lèi)一、藥品注冊(cè)概述

1、藥品注冊(cè)的概念

2、藥品注冊(cè)的分類(lèi)

3、藥品注冊(cè)申請(qǐng)的分類(lèi)

一、藥品注冊(cè)概述無(wú)相關(guān)制度時(shí)期全球性藥害事件１９５９年，西德各地出生過(guò)手腳異常的畸形嬰兒。倫茲博士對(duì)這種怪胎進(jìn)行了調(diào)查，于１９６１年發(fā)表了“畸形的原因是催眠劑反應(yīng)停”，使人們大為震驚。反應(yīng)停是妊娠的母親為治療阻止女性懷孕早期的嘔吐服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。由于服用該藥物而誕生了１２０００多名這種形狀如海豹一樣的可憐的嬰兒

反應(yīng)停事件的受害者

◆

短肢畸形

◆藥品注冊(cè)制度發(fā)展期藥品注冊(cè)制度立法國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)化經(jīng)濟(jì)學(xué)美國(guó)Hatch-Waxman法案

國(guó)際化Hatch-Waxman法案又叫做《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專(zhuān)利期補(bǔ)償法》，英文：DrugPriceCompetitionandPatentTermRestorationAct，由于是美國(guó)的眾議員Waxman和參議員Hatch聯(lián)合與1984年提出，并被國(guó)會(huì)批準(zhǔn)新藥專(zhuān)利保護(hù)由USPTO（美國(guó)專(zhuān)利商標(biāo)署，1836年成立）進(jìn)行審批，新藥上市要由FDA（聯(lián)邦食品藥品署，1927年成立）進(jìn)行藥品審批。2008年年，，國(guó)國(guó)家家藥藥監(jiān)監(jiān)局局共共受受理理藥藥品品注注冊(cè)冊(cè)申申請(qǐng)請(qǐng)3413件件，，與與06年年和和07年年同同期期相相比比分分別別下下降降75％％和和18％％，，其其中中仿仿制制藥藥申申請(qǐng)請(qǐng)分分別別同同比比下下降降了了85％％和和46％％。。國(guó)國(guó)家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局注注冊(cè)冊(cè)司司司司長(zhǎng)長(zhǎng)張張偉偉表表示示，，仿仿制制藥藥申申請(qǐng)請(qǐng)和和簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單改改劑劑型型等等申申請(qǐng)請(qǐng)數(shù)數(shù)量量呈呈大大幅幅下下降降趨趨勢(shì)勢(shì)，，這這在在一一定定程程度度上上反反映映出出注注冊(cè)冊(cè)申申報(bào)報(bào)數(shù)數(shù)量量開(kāi)開(kāi)始始趨趨于于正正常常，，注注冊(cè)冊(cè)申申請(qǐng)請(qǐng)人人更更加加趨趨于于理理性性，，藥藥品品研研發(fā)發(fā)秩秩序序逐逐步步好好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)。。標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化化SFDA注注冊(cè)冊(cè)司司司司長(zhǎng)長(zhǎng)經(jīng)濟(jì)濟(jì)學(xué)學(xué)意意義義《藥藥品品注注冊(cè)冊(cè)辦辦法法》》重重構(gòu)構(gòu)知知識(shí)識(shí)產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)與與藥藥品品文文號(hào)號(hào)關(guān)關(guān)系系醫(yī)醫(yī)藥藥企企業(yè)業(yè)應(yīng)應(yīng)周周密密部部署署產(chǎn)產(chǎn)品品專(zhuān)專(zhuān)利利網(wǎng)網(wǎng)因?qū)?zhuān)利利問(wèn)問(wèn)題題引引起起知知識(shí)識(shí)產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)糾糾紛紛很很多多，，如如：：萬(wàn)萬(wàn)艾艾可可、、阿阿德德福福韋韋酯酯等等。。代代丁丁TM是是由由天天津津藥藥物物研研究究院院泰泰普普藥藥品品科科技技發(fā)發(fā)展展有有限限公公司司采采用用新新的的工工藝藝和和結(jié)結(jié)晶晶方方法法,研研制制開(kāi)開(kāi)發(fā)發(fā)的的無(wú)無(wú)水水新新晶晶型型阿阿德德福福韋韋酯酯,于于2005年年4月月獲獲得得國(guó)國(guó)家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局批批準(zhǔn)準(zhǔn)生生產(chǎn)產(chǎn)該該國(guó)國(guó)家家一一類(lèi)類(lèi)新新藥藥““阿阿德德福福韋韋酯酯””（（商商品品名名““代代丁丁TM””））。。并并申申請(qǐng)請(qǐng)了了阿阿德德福福韋韋酯酯無(wú)無(wú)水水新新晶晶型型（（V型型））形形態(tài)態(tài)及及制制備備方方法法的的專(zhuān)專(zhuān)利利。。代丁丁TM新新一一代代慢慢性性乙型型肝肝炎炎一線線治治療療藥藥物物代丁丁TMSFDA批批準(zhǔn)準(zhǔn)的的一一類(lèi)類(lèi)新新藥藥1、、藥藥品品注注冊(cè)冊(cè)的的概概念念藥品品注注冊(cè)冊(cè)證證是是指指國(guó)國(guó)家家食食品品藥藥品品監(jiān)監(jiān)督督管管理理局局根根據(jù)據(jù)藥藥品品注注冊(cè)冊(cè)申申請(qǐng)請(qǐng)人人的的申申請(qǐng)請(qǐng)，，依照照法法定定程程序序，對(duì)對(duì)擬擬上上市市銷(xiāo)銷(xiāo)售售的的藥藥品品的的安安全全性性、、有有效效性性、、質(zhì)質(zhì)量量可可控控性性等等進(jìn)進(jìn)行行系統(tǒng)統(tǒng)評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)，并并決決定定同同意意其其申申請(qǐng)請(qǐng)后后頒頒發(fā)發(fā)的的批批準(zhǔn)準(zhǔn)證證明明文文件件。。時(shí)效為五年。2、藥品注冊(cè)冊(cè)的分類(lèi)新藥注冊(cè)仿制藥品注冊(cè)冊(cè)進(jìn)口藥品注冊(cè)冊(cè)補(bǔ)充申請(qǐng)和再再注冊(cè)申請(qǐng)。。新藥注冊(cè)（臨臨床）新藥注冊(cè)（生生產(chǎn)）仿制藥品注冊(cè)冊(cè)3、藥品注冊(cè)申請(qǐng)請(qǐng)的分類(lèi)新藥申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng)請(qǐng)仿制藥申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)藥品的再注冊(cè)冊(cè)藥品注冊(cè)主管管機(jī)關(guān)國(guó)家藥品監(jiān)督督管理局主管管注冊(cè)和受理理進(jìn)口藥品注注冊(cè)申請(qǐng)；省級(jí)藥監(jiān)局負(fù)負(fù)責(zé)對(duì)藥品的的三性（真實(shí)實(shí)性、完整性性、規(guī)范性））和受理仿制制藥、新藥申申請(qǐng)。邵明立局長(zhǎng)考考察人感染甲甲型H1N1流感疫苗檢檢驗(yàn)工作二、新藥注冊(cè)冊(cè)管理1、新藥定義義及分類(lèi)2、新藥申報(bào)報(bào)資料項(xiàng)目3、藥物臨床床前研究4、臨床研究究5、新藥監(jiān)測(cè)測(cè)期管理6、新藥技術(shù)術(shù)轉(zhuǎn)讓三、新藥注冊(cè)冊(cè)管理新藥定義：截止到2006年10月月1日，舒尼尼替尼的銷(xiāo)售售額為1．15億美元，，所以這種僅僅上市一年的的新藥被業(yè)界界廣泛看好。。該藥在2008年上半半年進(jìn)入中國(guó)國(guó)市場(chǎng)。未曾在中國(guó)境境內(nèi)上市銷(xiāo)售售的藥品。同同時(shí)強(qiáng)調(diào)已上上市藥品改變變劑型、改變變給藥途徑、、增加新適應(yīng)應(yīng)證的藥品注注冊(cè)按照新藥藥申請(qǐng)程序申申報(bào)新藥分類(lèi)中藥、天然藥藥物注冊(cè)分9類(lèi)化學(xué)藥品注冊(cè)冊(cè)分6類(lèi)生物制品注冊(cè)冊(cè)分15類(lèi)?；?dòng)：教材P74改變上市產(chǎn)品品-復(fù)方氨酚酚烷胺顆粒的的劑型為泡騰騰片，該品處處方中所含主主藥成分及規(guī)規(guī)格與上市產(chǎn)產(chǎn)品相同，復(fù)復(fù)方氨酚烷胺胺泡騰片屬注注冊(cè)分類(lèi)的哪哪種？依達(dá)拉奉注射射劑日本上市市，目前尚未未進(jìn)口，國(guó)內(nèi)內(nèi)申報(bào)應(yīng)屬注注冊(cè)分類(lèi)的哪哪種？2、新藥申報(bào)報(bào)資料項(xiàng)目例子：復(fù)方氨氨酚烷胺泡騰騰片資料項(xiàng)目1藥品名稱：包括通用名名、化學(xué)名、、英文名、漢漢語(yǔ)拼音，并并注明其化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)式、分分子量、分子子式等。新制制定的名稱，，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明命命名依據(jù)。資料項(xiàng)目2證明性文件：（1）申請(qǐng)人人機(jī)構(gòu)合法登登記證明文件件（營(yíng)業(yè)執(zhí)照照等）、《藥藥品生產(chǎn)許可可證》及變更更記錄頁(yè)、《《藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)范范》認(rèn)證證書(shū)書(shū)復(fù)印件，申申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)應(yīng)當(dāng)提供樣品品制備車(chē)間的的《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范》認(rèn)證證證書(shū)復(fù)印件；；（2）申請(qǐng)的的藥物或者使使用的處方、、工藝、用途途等專(zhuān)利情況況及其權(quán)屬狀狀態(tài)說(shuō)明，以以及對(duì)他人的的專(zhuān)利不構(gòu)成成侵權(quán)的聲明明；（3）麻醉藥藥品、精神藥藥品和放射性性藥品需提供供研制立項(xiàng)批批復(fù)文件復(fù)印印件；（4）完成臨臨床試驗(yàn)后申申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)應(yīng)當(dāng)提供《藥藥物臨床試驗(yàn)驗(yàn)批件》復(fù)印印件及臨床試試驗(yàn)用藥的質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（5）申請(qǐng)制制劑的，應(yīng)提提供原料藥的的合法來(lái)源證證明文件，包包括原料藥的的批準(zhǔn)證明文文件、藥品標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告、原料藥藥生產(chǎn)企業(yè)的的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)許可證》、、《藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)規(guī)范》認(rèn)證證證書(shū)、銷(xiāo)售發(fā)發(fā)票、供貨協(xié)協(xié)議等的復(fù)印印件;（6）直接接接觸藥品的包包裝材料和容容器的《藥品品包裝材料和和容器注冊(cè)證證》或者《進(jìn)進(jìn)口包裝材料料和容器注冊(cè)冊(cè)證》復(fù)印件件。資料項(xiàng)目3立題目的與依依據(jù)：包括國(guó)內(nèi)外外有關(guān)該品研研發(fā)、上市銷(xiāo)銷(xiāo)售現(xiàn)狀及相相關(guān)文獻(xiàn)資料料或者生產(chǎn)、、使用情況，，制劑研究合合理性和臨床床使用必需性性的綜述。資料項(xiàng)目4對(duì)研究結(jié)果的的總結(jié)及評(píng)價(jià)價(jià)：包括申請(qǐng)人人對(duì)主要研究究結(jié)果進(jìn)行的的總結(jié)，并從從安全性、有有效性、質(zhì)量量可控性等方方面對(duì)所申報(bào)報(bào)品種進(jìn)行綜綜合評(píng)價(jià)。資料項(xiàng)目5藥品說(shuō)明書(shū)、、起草說(shuō)明及及相關(guān)參考文文獻(xiàn)：包括按有關(guān)規(guī)規(guī)定起草的藥藥品說(shuō)明書(shū)、、說(shuō)明書(shū)各項(xiàng)項(xiàng)內(nèi)容的起草草說(shuō)明、相關(guān)關(guān)文獻(xiàn)。資料項(xiàng)目7藥學(xué)研究資料料綜述：是指所申請(qǐng)請(qǐng)藥物的藥學(xué)學(xué)研究（合成成工藝、劑型型選擇、處方方篩選、結(jié)構(gòu)構(gòu)確證、質(zhì)量量研究和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)制定、、穩(wěn)定性研究究等）的試驗(yàn)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外文文獻(xiàn)資料的綜綜述。資料項(xiàng)目8原料藥生產(chǎn)工工藝的研究資資料：包括工藝流流程和化學(xué)反反應(yīng)式、起始始原料和有機(jī)機(jī)溶媒、反應(yīng)應(yīng)條件（溫度度、壓力、時(shí)時(shí)間、催化劑劑等）和操作作步驟、精制制方法、主要要理化常數(shù)及及階段性的數(shù)數(shù)據(jù)積累結(jié)果果等，并注明明投料量和收收得率以及工工藝過(guò)程中可可能產(chǎn)生或引引入的雜質(zhì)或或其他中間產(chǎn)產(chǎn)物，尚應(yīng)包包括對(duì)工藝驗(yàn)驗(yàn)證的資料。。制劑處方及工工藝研究資料料：應(yīng)包括起始始物料、處方方篩選、生產(chǎn)產(chǎn)工藝及驗(yàn)證證資料。資料項(xiàng)目10質(zhì)量研究工作作的試驗(yàn)資料料及文獻(xiàn)資料料：包括理化性性質(zhì)、純度檢檢查、溶出度度、含量測(cè)定定及方法學(xué)驗(yàn)驗(yàn)證及階段性性的數(shù)據(jù)積累累結(jié)果等。資料項(xiàng)目11藥品標(biāo)準(zhǔn)及起起草說(shuō)明，并并提供標(biāo)準(zhǔn)品品或者對(duì)照品品：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)應(yīng)當(dāng)符合《中中國(guó)藥典》現(xiàn)現(xiàn)行版的格式式，并使用其其術(shù)語(yǔ)和計(jì)量量單位。所用用試藥、試液液、緩沖液、、滴定液等，，應(yīng)當(dāng)采用現(xiàn)現(xiàn)行版《中國(guó)國(guó)藥典》收載載的品種及濃濃度，有不同同的，應(yīng)詳細(xì)細(xì)說(shuō)明。提供供的標(biāo)準(zhǔn)品或或?qū)φ掌窇?yīng)另另附資料，說(shuō)說(shuō)明其來(lái)源、、理化常數(shù)、、純度、含量量及其測(cè)定方方法和數(shù)據(jù)。。藥品標(biāo)準(zhǔn)起草草說(shuō)明應(yīng)當(dāng)包包括標(biāo)準(zhǔn)中控控制項(xiàng)目的選選定、方法選選擇、檢查及及純度和限度度范圍等的制制定依據(jù)。.資料項(xiàng)目12樣品的檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告書(shū)：指申報(bào)樣品品的自檢報(bào)告告。臨床試驗(yàn)驗(yàn)前報(bào)送資料料時(shí)提供至少少1批樣品的的自檢報(bào)告，，完成臨床試試驗(yàn)后報(bào)送資資料時(shí)提供連連續(xù)3批樣品品的自檢報(bào)告告。資料項(xiàng)目14藥物穩(wěn)定性研研究的試驗(yàn)資資料：包括影響因因素試驗(yàn)、采采用直接接觸觸藥物的包裝裝材料和容器器共同進(jìn)行的的穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)。資料項(xiàng)目16藥理毒理研究究資料綜述：是指所申請(qǐng)請(qǐng)藥物的藥理理毒理研究（（包括藥效學(xué)學(xué)、作用機(jī)制制、一般藥理理、毒理、藥藥代動(dòng)力學(xué)等等）的試驗(yàn)和和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)獻(xiàn)資料的綜述述。.資料項(xiàng)目27非臨床藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資資料及文獻(xiàn)資資料：是指所申請(qǐng)請(qǐng)藥物的體外外和體內(nèi)（動(dòng)動(dòng)物）藥代動(dòng)動(dòng)力學(xué)（吸收收、代謝、分分布、排泄））試驗(yàn)資料和和文獻(xiàn)資料。。資料項(xiàng)目28國(guó)內(nèi)外相關(guān)的的臨床試驗(yàn)資資料綜述：是指國(guó)內(nèi)外有有關(guān)該品種臨臨床試驗(yàn)的文文獻(xiàn)、摘要及及近期追蹤報(bào)報(bào)道的綜述。。資料項(xiàng)目29臨床試驗(yàn)計(jì)劃劃及研究方案案：臨床試驗(yàn)計(jì)計(jì)劃及研究方方案應(yīng)對(duì)擬定定的適應(yīng)癥、、用法用量等等臨床試驗(yàn)的的重要內(nèi)容進(jìn)進(jìn)行詳細(xì)描述述，并有所報(bào)報(bào)送的研究資資料支持。臨臨床試驗(yàn)計(jì)劃劃及研究方案案應(yīng)科學(xué)、完完整，并有對(duì)對(duì)與擬定試驗(yàn)驗(yàn)的潛在風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)和收益相關(guān)關(guān)的非臨床和和臨床資料進(jìn)進(jìn)行的重要分分析的綜合性性摘要。3、藥物臨床床前研究文獻(xiàn)研究藥學(xué)研究藥理和毒理研研究藥品命名化學(xué)藥品、中中成藥和中藥藥材、生物制制品通用名稱：法法定名稱商品名稱：專(zhuān)專(zhuān)利名命名原則命名實(shí)踐4、臨床研究究臨床試驗(yàn)及最最低例數(shù)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期惠氏與協(xié)和醫(yī)醫(yī)院聯(lián)合宣布布，由雙方合合作建立的早早期臨床藥物物研究中心Ⅰ期在開(kāi)發(fā)新藥過(guò)過(guò)程中，經(jīng)過(guò)過(guò)（多次）動(dòng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明明該藥的安全全性和可靠性性后，開(kāi)始在在少量目標(biāo)人人群進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)，進(jìn)一步確確認(rèn)該藥在目目標(biāo)人群中的的安全性和可可靠性的過(guò)程程。(20-30例)Ⅱ期在選定的適應(yīng)應(yīng)癥患者，主主要觀察新藥藥的治療效果果和不良反應(yīng)應(yīng)。在二期臨臨床試驗(yàn)，除除了使用受試試新藥外，通通常還應(yīng)有已已知活性藥物物（陽(yáng)性對(duì)照照）和無(wú)藥理理活性的安慰慰劑（placebo））進(jìn)行對(duì)比試試驗(yàn)。其病例例數(shù)一般在100人。為艾滋病病毒毒進(jìn)入細(xì)胞的的模式云南治療艾滋滋病中藥新藥藥完成臨床試試驗(yàn)Ⅲ期III期臨床床試驗(yàn)是獲得得更多的藥物物安全性和療療效方面的資資料，對(duì)藥物物的益處/風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估估。一般需要要幾百甚至上上千人，且大大多為世界范范圍的多中心心試驗(yàn)。溫醫(yī)附二院藥藥物臨床試驗(yàn)驗(yàn)機(jī)構(gòu)接受現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查（圖）Ⅳ期第四階段試驗(yàn)驗(yàn)即上市后監(jiān)監(jiān)視，繼續(xù)進(jìn)進(jìn)行大規(guī)模與與長(zhǎng)期的追蹤蹤評(píng)估監(jiān)測(cè)藥藥物的副作用用（2000例）5、新藥監(jiān)測(cè)測(cè)期管理為什么不給首首家在中國(guó)注注冊(cè)上市進(jìn)口口藥品監(jiān)測(cè)期期？是否違背背了國(guó)民待遇遇原則？答：監(jiān)測(cè)期是是針對(duì)國(guó)內(nèi)藥藥品生產(chǎn)企業(yè)業(yè)生產(chǎn)首次批批準(zhǔn)生產(chǎn)的新新藥而設(shè)立的的技術(shù)性監(jiān)測(cè)測(cè)制度，目的的是根據(jù)維護(hù)護(hù)公眾健康的的要求，對(duì)新新藥的安全性性和質(zhì)量可控控性繼續(xù)進(jìn)行行監(jiān)測(cè)。“首首家在中國(guó)注注冊(cè)上市進(jìn)口口藥品”實(shí)際際上在國(guó)外已已經(jīng)上市了，，因此不再設(shè)設(shè)立監(jiān)測(cè)期。。6、新藥的技技術(shù)轉(zhuǎn)讓新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓讓?zhuān)盒滤幾C書(shū)持有者將新藥生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)給藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)并由該該企業(yè)申請(qǐng)生產(chǎn)該新藥的行為