化學(xué)藥品注射劑工藝研究的基本技術(shù)要求

關(guān)于化學(xué)藥品注射劑工藝研究的基本技術(shù)要求第一頁，共五十五頁，2022年，8月28日注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術(shù)要求；注射劑質(zhì)量研究、標(biāo)準(zhǔn)制定及穩(wěn)定性研究的基本技術(shù)要求；第二頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性一、考慮因素藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性理化性質(zhì)：溶解度、pKa、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等；穩(wěn)定性：對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；生物學(xué)特性：吸收、分布、代謝、消除等；

例如：首過效應(yīng)明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；第三頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性臨床治療的需要需快速起效的藥物可考慮注射劑;如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產(chǎn)品，盡量不選擇靜脈給藥；臨床用藥的順應(yīng)性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本等；第四頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性長(zhǎng)期用藥的藥物，不宜首選注射劑；濃度依賴型細(xì)胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合適（療效與血藥濃度高低相關(guān)；口服吸收不規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道反應(yīng)；臨床上多為聯(lián)合用藥）第五頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性（二）注射劑具體劑型選擇原則

無菌保證水平雜質(zhì)的控制水平工業(yè)生產(chǎn)的可行性臨床使用的方便性選擇最優(yōu)劑型

第六頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性（三）無菌保證水平的具體考慮首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應(yīng)能采用終端滅菌工藝（F0≥8），并保證SAL≤10-6

小容量注射劑對(duì)于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝(F0≥8）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產(chǎn)工藝的劑型粉針劑或部分小容量注射劑第七頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性

部分止吐藥耐受終端滅菌工藝√小容量注射劑×粉針劑鹽酸伊立替康無法耐受F0≥8終端滅菌條件，采用過濾除菌+無菌灌裝×大容量注射劑第八頁，共五十五頁，2022年，8月28日劑型選擇合理性和必要性對(duì)于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應(yīng)對(duì)所改劑型與原劑型進(jìn)行安全性、有效性、質(zhì)量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)；第九頁，共五十五頁，2022年，8月28日規(guī)格的合理性和必要性（一）創(chuàng)新性藥物根據(jù)臨床研究確定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度確定，可以伴隨臨床研究進(jìn)行必要的修訂；工藝的可行性（如可能要考慮溶解性、生產(chǎn)設(shè)備等的限制）第十頁，共五十五頁，2022年，8月28日規(guī)格的合理性和必要性（二）非創(chuàng)新性藥物原則上參考已上市規(guī)格；（所仿產(chǎn)品無詳細(xì)臨床研究資料，對(duì)于規(guī)格的合理性尚不能肯定的情況除外）新增規(guī)格：

應(yīng)在說明書規(guī)定的用法用量范圍內(nèi)，一般不得小于單次最小用量，或者大于單次最大用量第十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日規(guī)格的合理性和必要性所選規(guī)格一般應(yīng)為常規(guī)規(guī)格（大容量50ml、100ml、250ml、500ml；小容量1ml、2ml、5ml、10ml、20ml所選規(guī)格應(yīng)為臨床必需，且能方便醫(yī)生、護(hù)士、病人用藥及藥劑科對(duì)藥品的管理對(duì)于新增規(guī)格特別是給藥濃度發(fā)生變化的情況，應(yīng)有充分?jǐn)?shù)據(jù)說明此規(guī)格臨床使用安全、有效。如新增規(guī)格涉及用藥人群/用法用量的改變，一般應(yīng)進(jìn)行安全有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

第十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日小結(jié)：評(píng)價(jià)原則劑型合理性評(píng)價(jià)：臨床開發(fā)的必需性權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工業(yè)生產(chǎn)的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型規(guī)格合理性評(píng)價(jià)：臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性第十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日原料藥質(zhì)量控制創(chuàng)新性藥物

符合注射用原料藥的一般要求，重點(diǎn)關(guān)注：申報(bào)臨床：關(guān)注注射給藥途經(jīng)的非臨床安全性研究所用樣品的質(zhì)量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥在有關(guān)物質(zhì)的種類和含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關(guān)指標(biāo)。第十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日原料藥質(zhì)量控制申報(bào)生產(chǎn)時(shí)應(yīng)關(guān)注臨床研究用樣品的質(zhì)量和雜質(zhì)的安全性研究結(jié)果。原料藥的上市質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——有關(guān)物質(zhì)的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評(píng)價(jià)樣品的檢測(cè)數(shù)據(jù)。相關(guān)技術(shù)要求可參考《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》用于粉末直接分裝的原料藥——工藝中應(yīng)采用可靠的方法進(jìn)行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應(yīng)在百級(jí)環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)量應(yīng)達(dá)到無菌保證的要求，無菌檢查及細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合規(guī)定。第十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日原料藥質(zhì)量控制

非創(chuàng)新性藥物：采用購(gòu)買已批準(zhǔn)上市的注射用原料藥申報(bào)注射劑者，應(yīng)提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料采用新研制的原料藥申報(bào)注射劑者與制劑同時(shí)申報(bào)原料藥按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)資料原料藥經(jīng)技術(shù)審評(píng)符合要求是其注射制劑批準(zhǔn)臨床注冊(cè)的必要條件。第十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日原料藥質(zhì)量控制若尚無注射用原料藥上市，需對(duì)原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。應(yīng)提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對(duì)比研究資料等。精制目標(biāo)——降低雜質(zhì)含量，使其符合注射用要求，雜質(zhì)研究——《化學(xué)藥品雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》第十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日輔料質(zhì)量控制輔料選用的基本原則（1）應(yīng)采用符合注射用要求的輔料；（2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應(yīng)盡可能少；（3）應(yīng)盡可能采用注射劑常用輔料。使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料第十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日輔料質(zhì)量控制使用尚未經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準(zhǔn)生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，除下述情況外，均應(yīng)按新輔料與制劑一并申報(bào)。（1）使用國(guó)外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國(guó)外上市注射劑中使用，但尚未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料，在申請(qǐng)臨床研究時(shí)可暫不要求提供《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》，但須提供該輔料的國(guó)外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告。在制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊(cè)。第十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日輔料質(zhì)量控制（2）對(duì)于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對(duì)非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。申報(bào)資料中應(yīng)提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)研究。第二十頁，共五十五頁，2022年，8月28日輔料質(zhì)量控制上市后藥品改變輔料注射劑經(jīng)批準(zhǔn)上市后，如需更改輔料的相關(guān)內(nèi)容，例如生產(chǎn)商或質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)按補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行申報(bào)。為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負(fù)荷，應(yīng)考慮對(duì)所用原輔料進(jìn)行相應(yīng)的微生物控制。第二十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究處方組成的考察原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，為處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。理化性質(zhì)：外觀色澤、pH、pKa、熔點(diǎn)、水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對(duì)光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質(zhì)情況生物學(xué)性質(zhì)（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、毒副作用及治療窗等）第二十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究輔料的理化性質(zhì)——可能影響制劑質(zhì)量已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理用量范圍——為處方設(shè)計(jì)提供科學(xué)依據(jù)相容性研究——藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇存在不良相互作用的輔料。合理、安全的用量范圍——輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻(xiàn)支持的，需進(jìn)行必要的藥理毒理試驗(yàn)，以驗(yàn)證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑——充分證明在注射途徑下的安全性第二十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究處方設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)應(yīng)在上述對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)具體劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及具體工作實(shí)踐，先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方，然后結(jié)合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素。第二十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究處方篩選和優(yōu)化——主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)制劑基本性能評(píng)價(jià)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)（如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等）對(duì)關(guān)鍵輔料的種類和用量進(jìn)行最佳選擇。考察評(píng)價(jià)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒第二十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究處方篩選和優(yōu)化——主要包括制劑基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)穩(wěn)定性評(píng)價(jià)影響因素試驗(yàn)，對(duì)于給藥時(shí)需使用附帶專用溶劑的，或使用前需要用其他溶劑稀釋、配液（如靜脈滴注用粉針和小水針）的，還需要進(jìn)行配伍穩(wěn)定性研究。另外，制劑的穩(wěn)定性是否符合要求，最終需要通過加速和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性考察來確定。第二十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日處方研究處方的確定：基本性能評(píng)價(jià)、穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

臨床研究評(píng)價(jià)通過處方篩選、質(zhì)量研究及相關(guān)穩(wěn)定性研究可基本確定處方。對(duì)于需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的注射劑，處方的最終確定尚需結(jié)合臨床試驗(yàn)結(jié)果、臨床期間中試以上規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累結(jié)果必要時(shí)需要對(duì)處方做進(jìn)一步修訂完善。第二十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日工藝研究制備工藝的選擇注射劑制備工藝應(yīng)根據(jù)劑型（大容量注射劑、小容量注射劑、粉針劑）特點(diǎn)結(jié)合具體藥物及輔料的理化性質(zhì)（如容易氧化的藥物工藝中應(yīng)采用充氮、除氧等措施），選擇適當(dāng)?shù)闹苽涔に嚾舫Ｒ?guī)制備工藝不能滿足需要，需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)完善，并提供充分的試驗(yàn)依據(jù)。制備工藝中一般應(yīng)包括除熱原工藝步驟。某些不宜在工藝過程中進(jìn)行除熱原處理的品種，可對(duì)原輔料細(xì)菌內(nèi)毒素含量進(jìn)行嚴(yán)格控制，或者先對(duì)原輔料分別進(jìn)行除熱原處理。第二十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日工藝研究工藝參數(shù)的確定注意考察工藝各環(huán)節(jié)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并確定制備工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響建立相應(yīng)的質(zhì)控參數(shù)和指標(biāo)。對(duì)于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，應(yīng)考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量考察指標(biāo)：外觀、色澤、澄明度、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、不溶性微粒等第二十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日工藝驗(yàn)證工藝的驗(yàn)證：制備工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證工藝研究階段驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段驗(yàn)證工藝研究階段的驗(yàn)證通過對(duì)多批樣品制備過程的分析，以及對(duì)制劑中間產(chǎn)品及終產(chǎn)品質(zhì)量的分析，對(duì)工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。第三十頁，共五十五頁，2022年，8月28日工藝驗(yàn)證放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；a(chǎn)時(shí)的可行性，對(duì)工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)價(jià)方法：應(yīng)至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產(chǎn)品，對(duì)其制備過程的工藝控制進(jìn)行評(píng)價(jià)，并對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及質(zhì)量均一性進(jìn)行評(píng)價(jià)。中試生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)與大生產(chǎn)一致。實(shí)際生產(chǎn)中若采用的工藝設(shè)備與中試規(guī)模不同，應(yīng)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。第三十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日注射劑滅菌工藝選擇的原則大容量注射劑應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F0≥12）；如產(chǎn)品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法(8≤F0<12)，但均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量?jī)?yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。第三十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日注射劑滅菌工藝選擇的原則粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。第三十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日注射劑滅菌工藝選擇的原則小容量注射劑①應(yīng)首選終端滅菌工藝，相關(guān)技術(shù)要求同大容量注射劑。②如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。③對(duì)于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑；對(duì)確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。第三十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證大容量注射劑應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的滅菌工藝驗(yàn)證，部分驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。主要包括以下試驗(yàn)：滅菌前微生物污染水平測(cè)定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測(cè)定；熱穿透試驗(yàn)；微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對(duì)滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（F0≥12）滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。第三十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產(chǎn)工藝的粉針劑，應(yīng)能保證SAL不大于10-3。這主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。第三十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證凍干粉針劑凍干粉針劑無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的設(shè)備驗(yàn)證、環(huán)境監(jiān)測(cè)是凍干粉針劑生產(chǎn)線GMP要求的常規(guī)內(nèi)容；培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證是對(duì)設(shè)備、環(huán)境以及人員操作的一種系統(tǒng)驗(yàn)證，是判斷無菌保證水平的關(guān)鍵手段。常規(guī)的工藝驗(yàn)證試驗(yàn)包括：除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)：包括過濾系統(tǒng)相容性測(cè)試、過濾前后濾膜完整性測(cè)試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測(cè)試。第三十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，每瓶產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行無菌檢查，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。表1：培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)批量（瓶）3000475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）0≤1≤2≤3第三十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質(zhì)量保證主要依賴于無菌生產(chǎn)線的基本條件和對(duì)生產(chǎn)工藝各環(huán)節(jié)嚴(yán)格的質(zhì)量控制。生產(chǎn)工藝的控制和驗(yàn)證要求對(duì)不同的無菌分裝產(chǎn)品是一致的。嚴(yán)格執(zhí)行GMP的有關(guān)要求，是無菌粉針劑生產(chǎn)的重要質(zhì)量保證。工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。第三十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗(yàn)證同大容量注射劑采用無菌生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證要求總體上同凍干粉針劑對(duì)于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。第四十頁，共五十五頁，2022年，8月28日無菌工藝驗(yàn)證注射劑生產(chǎn)過程中，除應(yīng)選擇恰當(dāng)?shù)臏缇に囃猓€應(yīng)對(duì)滅菌前產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，應(yīng)進(jìn)行滅菌前后的質(zhì)量對(duì)比研究，考察項(xiàng)目需全面，相關(guān)方法需驗(yàn)證。第四十一頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定通用性項(xiàng)目：中國(guó)藥典、指導(dǎo)原則等例如：pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測(cè)定等。針對(duì)性項(xiàng)目：與劑型、具體品種等相關(guān)例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應(yīng)進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)關(guān)注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量檢查。第四十二頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究方法學(xué)研究常規(guī)項(xiàng)目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：pH值/酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重/水分、滲透壓、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質(zhì)、輔料等的干擾方法的修訂：試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)所選擇方法的可行性第四十三頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究與具體品種相關(guān)的檢測(cè)方法例如：鑒別、有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定，方法的建立與驗(yàn)證可參考相關(guān)指導(dǎo)原則：《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則第四十四頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、pH值/酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分（注射用粉末）、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量/裝量差異、含量（效價(jià)）測(cè)定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。第四十五頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定（項(xiàng)目、限度）項(xiàng)目的確定抗生素類還應(yīng)包括異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等項(xiàng)目。關(guān)注問題：根據(jù)研究結(jié)果確定是否對(duì)抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設(shè)定必要的檢測(cè)項(xiàng)目。特別關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中和產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的項(xiàng)目是否全面。第四十六頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究限度的確定常規(guī)檢查項(xiàng)：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目，例如有關(guān)物質(zhì)，其限度的確定需要有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)，具體要求可參閱《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。第四十七頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究關(guān)注問題：雜質(zhì)限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質(zhì)安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。對(duì)于國(guó)外已上市但國(guó)內(nèi)未上市的注射劑及其改劑型產(chǎn)品，雜質(zhì)限度的確定要基于國(guó)外上市產(chǎn)品（關(guān)注其來源）的雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的控制要求，原則上限度的控制不能低于國(guó)外上市產(chǎn)品的要求。如果達(dá)不到國(guó)外上市產(chǎn)品的控制要求，或無法獲得國(guó)外上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制信息，則應(yīng)參照未在國(guó)內(nèi)外上市注射劑的要求，進(jìn)行相應(yīng)的安全性研究，為雜質(zhì)限度的確定提供依據(jù)。第四十八頁，共五十五頁，2022年，8月28日質(zhì)量研究對(duì)于國(guó)內(nèi)已上市注射劑及其改劑型、改鹽產(chǎn)品：必須與上市產(chǎn)品（原則上為原發(fā)廠產(chǎn)品）通過質(zhì)量對(duì)比研究確定限度的合理性。原則上，雜質(zhì)的種類和含量應(yīng)不多（高）于已上市產(chǎn)品，同時(shí)為保證批間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，注意完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如增加已知雜質(zhì)、單個(gè)雜質(zhì)的檢查要求等。如果研制產(chǎn)品與上市產(chǎn)品相比雜質(zhì)種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝，將雜質(zhì)含量降到上市產(chǎn)品規(guī)定的質(zhì)控限度內(nèi)，以保證注射劑的安全性。如仍不能達(dá)到要求，則應(yīng)做必要的安全性研究。如上市產(chǎn)品雜質(zhì)確定依據(jù)不充分，則研制產(chǎn)品應(yīng)按未在國(guó)內(nèi)外上市注射液的要求進(jìn)行系統(tǒng)的雜質(zhì)研究。第四十九頁，共五十五頁，2022年，8月28日穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)設(shè)計(jì)樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件考察時(shí)間點(diǎn)