GLP-1及利拉魯肽整體介紹課件

GLP-1類似物——應(yīng)對(yìngduì)2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)第一頁，共83頁。GLP-1類似物第一頁，共83頁。12型糖尿病的治療(zhìliáo)面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷(zhěnduàn)2型糖尿病進展的附加(fùjiā)因素碳水化合物

代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖β細胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病第二頁，共83頁。2型糖尿病的治療(zhìliáo)面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物-利拉魯肽的臨床特點-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）-基于腸促胰素的治療(zhìliáo)的比較第三頁，共83頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用第三頁，共3腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1932年，拉貝爾（LaBarre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于《臨床(línchuánɡ)研究雜志》（JournalofClinicalInvestigation）：腸促胰素效應(yīng)（IncretinEffect）第四頁，共83頁。腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1932年4口服葡萄糖負荷(50g)

靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿(xuèjiāng)葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(shíjiān)(分)5015血漿(xuèjiāng)葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–5601201800時間(分)腸促胰素效應(yīng)Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)第五頁，共83頁?？诜咸烟秦摵?50g)靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線5SlideNo.6

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2型糖尿病中腸促胰素作用(zuòyòng)減弱020406080胰島素(mU/L)0306090120150180時間(shíjiān)(min)*******0204060800306090120150180時間(shíjiān)(min)***2型糖尿病患者正常人靜脈注射葡萄糖口服葡萄糖*與口服后的相應(yīng)值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.第六頁，共83頁。SlideNo.6??2型糖尿病中腸腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成(héchéng)和分泌作用于體內(nèi)多個部位:胰腺β細胞和α細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的葡萄糖依賴的促胰島素多肽(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成(héchéng)和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β細胞;也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等其作用是通過特異受體介導(dǎo)的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.第七頁，共83頁。腸促胰素：GLP-1及GIP胰高糖素樣肽1(GLP-17GLP-1與GIP的生理(shēnglǐ)作用不盡相同神經(jīng)保護(bǎohù)食欲心臟(xīnzàng)保護心輸出量胃排空胰高血糖素分泌胰島素分泌胰島素合成

β細胞增殖

β細胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨質(zhì)生成第八頁，共83頁。GLP-1與GIP的生理(shēnglǐ)作用不盡相同神經(jīng)保8SlideNo.9

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Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)進餐(jìncān)進餐(jìncān)時間(shíjiān)（min）時間（min）T2DM患者的腸促胰素缺陷主要為GLP-1分泌受損而非GIP第九頁，共83頁。SlideNo.9??Toft-NieGLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏(quēfá)大于GIP；GLP-1比GIP的促胰島素分泌能力更強；T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌第十頁，共83頁。GLP-1與GIPT2DM患者GLP-1的缺乏(quēfá)10GLP-1更有研發(fā)(yánfā)價值一種由31個氨基酸組成的肽鏈由胃腸道L-細胞分泌通過進食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接(jiànjiē)神經(jīng)刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg第十一頁，共83頁。GLP-1更有研發(fā)(yánfā)價值一種由31個氨基酸組成11SlideNo.12

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胰腺(yíxiàn)胃心臟(xīnzàng)大腦(dànǎo)肝臟GLP-1具有更多針對T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心臟保護

心功能飽腹感胃排空葡萄糖輸出葡萄糖依賴胰島素分泌胰島素合成葡萄糖依賴胰高糖素分泌β第十二頁，共83頁。SlideNo.12??胰腺(yíxiSlideNo.13

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GLP-1控制血糖具有(jùyǒu)葡萄糖濃度依賴性安慰劑

人GLP-1Mean(SE);*p<0.05;2型糖尿病患者(huànzhě)(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰島素

(pmol/L)時間

(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100時間

(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖

(mmol/L)151050-30060120180240*******時間(分)PBOGLP-1注射240第十三頁，共83頁。SlideNo.13??GLP-1控制靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解(shuǐjiě)失活2型糖尿病患者(huànzhě)(n=6)健康個體(n=6)有效GLP-1(pmol/L)時間(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除

(4–9L/min)t?=1.5–2.1min

(靜脈注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1臨床價值十分有限

AdaptedfromVilsb?lletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–4第十四頁，共83頁。靜脈注射(jìnɡm(xù)àizhùshè)GLP-1(11424h葡萄糖控制需要(xūyào)24hGLP-1注射血糖(xuètáng)(mmol/L)時間(shíjiān)(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治療前經(jīng)7天人GLP-1治療后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8) 第十五頁，共83頁。24h葡萄糖控制需要(xūyào)24hGLP-1注射血糖(15小結(jié)(xiǎojié)GLP-1是一種由進食反應(yīng)刺激分泌的31個氨基酸組成的肽鏈GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解(jiànɡjiě)，必須持續(xù)存在以達到治療效果第十六頁，共83頁。小結(jié)(xiǎojié)GLP-1是一種由進食反應(yīng)刺激分泌的16主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物-利拉魯肽的基本介紹-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）-基于(jīyú)腸促胰素的治療的比較第十七頁，共83頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容第十七頁，共83頁。17如何使GLP-1的治療(zhìliáo)成為現(xiàn)實？抵抗(dǐkàng)DPP-IV降解的GLP-1類似物（GLP-1受體激動劑，Incretin類似物）抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制劑）第十八頁，共83頁。如何使GLP-1的治療(zhìliáo)成為現(xiàn)實？抵抗(d18基于腸促胰素的治療的研發(fā)(yánfā)思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第十九頁，共83頁?；谀c促胰素的治療的研發(fā)(yánfā)思路Wick&N利拉魯肽是每日注射(zhùshè)1次的人GLP-1類似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T?=1.5–2.1分鐘被二肽激肽酶（DPP-4）降解?形成穩(wěn)定的七聚體，從皮下組織緩慢吸收?不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過?血漿半衰期長達13小時，降糖作用>24小時-97%

氨基酸序列與人GLP-1同源通過?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16脂肪酸(棕櫚酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽3426第二十頁，共83頁。利拉魯肽是每日注射(zhùshè)1次的人GLP-1類似物K利拉魯肽具有(jùyǒu)更多針對T2DM病理生理的作用＊動物(dòngwù)實驗第二十一頁，共83頁。利拉魯肽具有(jùyǒu)更多針對T2DM病理生理的作用＊動利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)(yòudǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺(píngtái)水平mmol/L(mg/dL)安慰劑胰島素分泌率

(pmol/kg/min)時間

(分)100601201802404.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)利拉魯肽

數(shù)據(jù)(shùjù)為平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)

Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128第二十二頁，共83頁。利拉魯肽在低血糖水平時不誘導(dǎo)(yòudǎo)胰島素分泌對應(yīng)的22利拉魯肽在低血糖時不抑制(yìzhì)胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1不影響(yǐngxiǎng)總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素

(pq/ml)分鐘對應(yīng)的血糖(xuètáng)平臺水平mmol/l(mg/dl)利拉魯肽(體重7.5μg/kg)(n=11)安慰劑(n=11)06012018024040801201604.3

(77)3.7

(67)3.0

(54)2.3

(41)第二十三頁，共83頁。利拉魯肽在低血糖時不抑制(yìzhì)胰高糖素分泌Adapt23利拉魯肽對β細胞有多重積極(jījí)作用分泌(fēnmì)能力胰島素原/胰島素第一(dìyī)時相胰島素分泌β細胞功能(HOMA)β細胞量2型糖尿病患者動物實驗體外研究β細胞凋亡β細胞的葡萄敏感性(胰島素分泌率)β細胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91第二十四頁，共83頁。利拉魯肽對β細胞有多重積極(jījí)作用分泌(fēnm24利拉魯肽可改善第一(dìyī)時相胰島素分泌和

β細胞最大胰島素分泌能力鉗夾試驗胰島素平均值利拉魯肽安慰劑血清胰島素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716時間(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一時相胰島素分泌β細胞最大胰島素分泌能力精氨酸刺激試驗DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.第二十五頁，共83頁。利拉魯肽可改善第一(dìyī)時相胰島素分泌和

β細胞最大胰25LEAD研究(yánjiū)在2型糖尿病領(lǐng)域(lǐnɡyù)最大，最全面的III期臨床試驗>4,000例2型糖尿病患者(huànzhě)5個隨機、對照、雙盲研究1個隨機、對照、開放研究>40個國家挑戰(zhàn)目前對2型糖尿病治療的預(yù)期第二十六頁，共83頁。LEAD研究(yánjiū)在2型糖尿病領(lǐng)域(lǐnɡyù26SlideNo.27

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LEAD可用于2型糖尿病的序貫治療(zhìliáo)飲食/運動口服一種降糖藥加用另一種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療利拉魯肽單藥vs.SULEAD3利拉魯肽+MET

vs.SU+MET

LEAD2利拉魯肽+SUvs.TZD+SULEAD1利拉魯肽+MET+TZDvs.MET+TZDLEAD4利拉魯肽+MET+SUvs.甘精胰島素+MET+SULEAD5利拉魯肽+MET和/或SUvs.艾塞那肽（Exenatide）+MET和/或SULEAD6LEAD:LiraglutideEffectandActioninDiabetes.Allstudies26weeks’duration(LEAD3=52weeks);allRCT;Marreetal.DiabeticMedicine2009;26:268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.

DiabetesCare2009;DOI:10.2337/dc08-2124

(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;inpress(LEAD-6).第二十七頁，共83頁。SlideNo.27??LEAD可用于LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合二甲雙胍LEAD1

聯(lián)合磺脲類LEAD4

二甲雙胍+噻唑烷二酮LEAD5

二甲雙胍+磺脲類隨機患者74610911041533581研究時間(周)5226262626年齡

(歲)53.056.856.155.157.5糖尿病時間(年)5.47.47.99.29.4空腹血糖

(mM)9.510.09.810.19.2HbA1c(%)8.38.48.48.38.2BMI(kg/m2)33.131.030.033.530.5體重

(kg)98.888.681.696.385.4LEAD研究(yánjiū):基線資料Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);Naucketal,DiabetesCare,publishedonline10.2337/dc08-1355(LEAD2);Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57Suppl.1):A159(LEAD5).第二十八頁，共83頁。LEAD3

單藥治療LEAD2

聯(lián)合LEAD1

聯(lián)合L28利拉魯肽降低(jiàngdī)HbA1c最大達1.6%全部患者,除?之前接受飲食和運動控制的患者,?之前接受OAD單藥治療的患者*與對照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合SULEAD-1?

聯(lián)合Met

LEAD-2?

聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

-1.6單藥LEAD-3?51%43%基線A1c%Met和/或SULEAD-6

-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第二十九頁，共83頁。利拉魯肽降低(jiàngdī)HbA1c最大達1.6%全部患利拉魯肽可使更多患者(huànzhě)達到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)(<7%)#全部人群中達到ADA標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)的患者(LEAD-4,-5,-6);飲食、運動控制失敗后加用利拉魯肽的患者(LEAD-3);或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者(LEAD-2,-1).*p<0.01,**p<0.001,***p≤0.0001，與活性對照相比#達標(biāo)的患者百分比(%)LEAD-1

聯(lián)合SULEAD-2

聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met+TZDLEAD-5聯(lián)合Met+SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met±SU*********************利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marreetal.DiabeticMedicine2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十頁，共83頁。利拉魯肽可使更多患者(huànzhě)達到HbA1c控制標(biāo)準(zhǔn)利拉魯肽迅速(xùnsù)有效降低空腹和餐后血糖FPG(mmol/L)10二甲(èrjiǎ)雙胍

+磺脲類

LEAD5

利拉魯肽降低(jiàngdī)FPG(2周內(nèi))降低三餐后血糖周180281226987利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg0123PPG降低

(mmol/L)聯(lián)合磺脲類LEAD1

聯(lián)合二甲雙胍LEAD2

二甲雙胍

+TZDLEAD4

單用LEAD3利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類甘精胰島素+二甲雙胍+磺脲類Marreetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A4(LEAD1);NauckM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):84-90.(LEAD2);GarberA,etal.Lancet.2009Feb7;373(9662):473-81.(LEAD3);Zinmanetal.Diabetologia2008;51(Suppl.1):Poster898(LEAD4);Russell-Jonesetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):A159(LEAD5).第三十一頁，共83頁。利拉魯肽迅速(xùnsù)有效降低空腹和餐后血糖FPG(利拉魯肽降低(jiàngdī)體重最大達3.2kg體重(tǐzhòng)變化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1聯(lián)合(liánhé)SULEAD-1

聯(lián)合MetLEAD-2

聯(lián)合Met+TZDLEAD-4

聯(lián)合Met+SULEAD-5

單藥治療LEAD-3聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*與對照相比具有顯著差異-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十二頁，共83頁。利拉魯肽降低(jiàngdī)體重最大達3.2kg體重(tǐ利拉魯肽可降低(jiàngdī)收縮壓SBP變化(mmHg)聯(lián)合SU

LEAD-1聯(lián)合Met

LEAD-2聯(lián)合Met+TZD

LEAD-4聯(lián)合Met+SULEAD-5單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6******-2.5-2.0聯(lián)合Met和/或SULEAD-6

-1.1全部患者。***p<0.0001**p<0.001*p<0.05，與基線相比。安慰劑利拉魯肽1.8mg利拉魯肽1.2mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽Marreetal.DiabetMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia2009;52:2046–55(LEAD-5);Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)第三十三頁，共83頁。利拉魯肽可降低(jiàngdī)收縮壓SBP變化(mmHg)主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物-利拉魯肽的基本介紹(jièshào)-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）-基于腸促胰素的治療的比較第三十四頁，共83頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用第三十四頁34LEAD3：與傳統(tǒng)藥物(yàowù)比較第三十五頁，共83頁。LEAD3：與傳統(tǒng)藥物(yàowù)比較第三十五頁，共83LEAD3研究(yánjiū)設(shè)計052104Time(周)-3利拉魯肽1.8mg一天(yītiān)一次(n=247)利拉魯肽1.2mg一天(yītiān)一次(n=251)格列美脲8mg一天一次(n=248)T2DM，年齡18-80歲既往飲食/運動或口服藥單藥治療，劑量達到最大劑量的一半HbA1c

≤11.0%(飲食和運動)

≥7.0%and≤10.0%(口服藥)FPG

7.0–13.9mmol/L(飲食和運動)

≤12.2mmol/L(口服藥)BMI≤45kg/m2138個研究中心（美國和墨西哥），隨機雙盲，雙模擬研究利拉魯肽劑量調(diào)整期利拉魯肽1.8mg一天一次(n=154)格列美脲8mg一天一次(n=137)利拉魯肽1.2mg一天一次(n=149)隨機雙盲(52周)開放性觀察(52周)隨機化后停用口服藥Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).第三十六頁，共83頁。LEAD3研究(yánjiū)設(shè)計052104Time36LEAD3研究(yánjiū)：

利拉魯肽單藥治療長期維持HbA1c達標(biāo)（５２周）6.59.08.58.07.57.00WeeksHbA1c(%)LEAD3,飲食運動(yùndòng)控制的患者利拉魯肽1.2mg單藥治療(zhìliáo)利拉魯肽1.8mg單藥治療格列美脲8mg481216202428323640444852ChangeinHbA1c(%)*-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.2-1.6-1.6-1.2-0.9Garberetal,TheLancet,earlyonlinepublication,25Sept2008(LEAD3).Dataaremean(SD).第三十七頁，共83頁。LEAD3研究(yánjiū)：

利拉魯肽單藥治療長期維37LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療(zhìliáo)長期維持HbA1c達標(biāo)（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues7.5%7.1%6.9%第三十八頁，共83頁。LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療(zhìliáo)長期維38LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療(zhìliáo)FPG控制優(yōu)于格列美脲第三十九頁，共83頁。LEAD3研究：

利拉魯肽單藥治療(zhìliáo)FPG控39LEAD3研究(yánjiū):

低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲（2年）p<0.0001p<0.00010.230.211.76Rateofminorhypoglycemia

(eventsperpatient-Year)第四十頁，共83頁。LEAD3研究(yánjiū):

低血糖發(fā)生率明顯低于格列美40SlideNo.41

?

?

應(yīng)用(yìngyòng)利拉魯肽無嚴(yán)重低血糖發(fā)生不同HbA1c控制(kòngzhì)水平時的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃(huìcuì)分析N=3967Diabetes2010;59(Suppl.1):A208–9(764-P)低血糖事件/患者-年第四十一頁，共83頁。SlideNo.41??應(yīng)用(yìngLEAD3研究:

利拉魯肽降低體重并長期(chángqī)維持（2年）Observedmean±2SE,noimputationformissingvalues.-2.8kg-2.3kg+1.0kgChangeinbodyweight(kg)81624324048566472808896104第四十二頁，共83頁。LEAD3研究:

利拉魯肽降低體重并長期(chángqī)維42與傳統(tǒng)(chuántǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點維持(wéichí)血糖長期達標(biāo)葡萄糖濃度依賴性降糖，低血糖發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)藥物降低體重并長期維持(wéichí)改善β細胞功能降低收縮壓，改善CVD風(fēng)險第四十三頁，共83頁。與傳統(tǒng)(chuántǒng)藥物比較：利拉魯肽的特點維持(w主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物-利拉魯肽的基本介紹-利拉魯肽與傳統(tǒng)(chuántǒng)藥物對比（LEAD3）-基于腸促胰素的治療的比較第四十四頁，共83頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用第四十四頁44基于腸促胰素治療(zhìliáo)的分類Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第四十五頁，共83頁。基于腸促胰素治療(zhìliáo)的分類Wick&New1860研究(yánjiū)：比較利拉魯肽與西格列汀第四十六頁，共83頁。1860研究(yánjiū)：比較利拉魯肽與西格列汀第四十六已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點(tèdiǎn)GLP-1受體激動劑注射不受內(nèi)源性分泌制約(zhìyuē)GLP-1升至藥理學(xué)水平強效降低體重惡心時有發(fā)生DPP-4抑制劑口服受內(nèi)源性分泌水平的限制GLP-1水平在生理范圍內(nèi)升高(shēnɡɡāo)療效適中體重?zé)o變化耐受性良好第四十七頁，共83頁。已知GLP-1受體激動劑與DPP-4抑制劑特點(tèdiǎn藥理(yàolǐ)濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理(shēnglǐ)水平GLP-11

(15mM高糖鉗夾)藥理(yàolǐ)水平GLP-12

(15mM高糖鉗夾)00306090120時間(分)100020003000400050006000胰島素(pmol/L)GLP-1輸注時間(0.5pmol/kg/min)010002000300040000306090120時間(分)胰島素(pmol/L)50006000GLP-1輸注時間(1.0pmol/kg/min)血漿GLP-1:

46pM健康人血漿GLP-1:

41pM2型糖尿病患者血漿GLP-1:

126pM2型糖尿病患者Vilsb?lletal.Diabetologia2002;45:1111–9.9H?jbergetal.Diabetologia200810第四十八頁，共83頁。藥理(yàolǐ)濃度的GLP-1才能夠恢復(fù)其降糖作用生理(1860研究(yánjiū)設(shè)計利拉魯肽1.8mg西格列汀100mg篩查26周利拉魯肽1.2mg擴展(kuòzhǎn)研究隨機、開放、三組活性藥物對照、平行研究11中心：歐洲(ōuzhōu)，美國，加拿大665例患者入組基線平均HbA1c8.5%PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第四十九頁，共83頁。1860研究(yánjiū)設(shè)計利拉魯肽1.8mg西格人口學(xué)及基線(jīxiàn)資料利拉魯肽

1.2mg利拉魯肽

1.8mg西格列汀

100mg隨機患者人數(shù)225221219性別：男性/女性116/109116/105120/99年齡（年）55.9(9.6)55.0(9.1)55.0(9.0)BMI,kg/m232.6(5.2)33.1(5.1)32.6(5.4)糖尿病病程6.0(4.5)6.4(5.4)6.3(5.4)HbA1c%8.4(0.8)8.4(0.7)8.5(0.7)FPG,mmol/L10.1(2.4)9.9(2.4)10.0(2.0)血壓,mmHg:SystolicDiastolic131.2(14.4)80.3(9.0)133.4(14.5)81.5(8.5)132.1(14.8)81.9(9.1)Dataaremean(SD)unlessstatedotherwisePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十頁，共83頁。人口學(xué)及基線(jīxiàn)資料利拉魯肽

1.2mg利拉Bothp<0.00010.0Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetlastobservationcarriedforward(LOCF).p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.Estimatedtreatmentdifferencesarefromananalysisofcovariance(ANCOVA)modelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariate平均(píngjūn)HbA1c變化PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十一頁，共83頁。Both0.0Mean(1.96SE);datSlideNo52達到(dádào)ADA/EASD及AACE血糖控制標(biāo)準(zhǔn)患者比例ADA/EASD<7.0%AACE≤6.5%56%35.1%21.2%43.7%22%11.3%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0059LOCFFAS

Subjectsreachingtarget(%)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十二頁，共83頁。SlideNo52達到(dádào)ADA/EASD及52平均(píngjūn)體重變化Mean(1.96SE);dataarefromthefullanalysissetLOCF.p-valuesrefertodifferencesbetweentreatmentsforthechangefrombaselinetoweek26.EstimatedtreatmentdifferencesarefromanANCOVAmodelwithtreatmentandcountryasfixedeffectsandbaselinevalueasacovariateBothp<0.0001-0.96-2.86-3.38PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十三頁，共83頁。平均(píngjūn)體重變化Mean(1.96SE);輕度(qīnɡdù)低血糖事件(confirmed<3.1mmol/L)Onemajorhypoglycaemicepisode(liraglutide1.2mggroup;bloodglucoselevel,3.6mmol/L)withoutseizuresorcomaDataarefromthesafetyanalysissetPratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十四頁，共83頁。輕度(qīnɡdù)低血糖事件(confirmed<3復(fù)合(fùhé)終點HbA1c<7.0%,無體重增加及低血糖事件(shìjiàn)24.0%17.1%13.5%6.2%HbA1c<7.0%,無體重增加且SBP<130mmHg34.9%45.9%p<0.0001p<0.0001p<0.0001p=0.0005SBP,systolicbloodpressurePratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十五頁，共83頁。復(fù)合(fùhé)終點HbA1c<7.0%,無體重增加及低伴有惡心的患者(huànzhě)比例(%)使用利拉魯肽的患者出現(xiàn)惡心(ěxīn)癥狀，往往呈一過性16DataarefromthesafetyanalysissetPatients(%)10864201214Liraglutide1.2mgLiraglutide1.8mgSitagliptin100mg024681012141618202224263412111NumbersnexttodatapointsarenumbersofpatientswithdrawnduetonauseaTime(weeks)PratleyRetal.,Lancet2010Apr24;375(9724):1447-56.第五十六頁，共83頁。伴有惡心的患者(huànzhě)比例(%)使用利拉魯肽的患GLP-1受體激動劑的比較(bǐjiào)Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1類似物：利拉魯肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受體激動劑DPP-4抑制劑如：西格列汀基于腸促胰素的治療藥物第五十七頁，共83頁。GLP-1受體激動劑的比較(bǐjiào)Wick&NeSlideNo.58

?

?

出現(xiàn)抗體(kàngtǐ)增多的患者比率利拉魯肽1

020406080100艾塞那肽+

二甲(èrjiǎ)雙胍243%8.6%97%的氨基酸與人GLP-1同源(tónɡyuán)53%

的氨基酸與人GLP-1同源利拉魯肽抗體未導(dǎo)致療效降低Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092內(nèi)源性人GLP-1利拉魯肽艾塞那肽利拉魯肽:與人GLP-1同源性高，較少產(chǎn)生抗體第五十八頁，共83頁。SlideNo.58??出現(xiàn)抗體(kàLEAD6研究(yánjiū)設(shè)計BID,twicedaily;OD,oncedailyBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).T2DM18–80歲HbA1c:7.0-11.0%BMI≤45kg/m2二甲雙胍和/或磺脲類10gBID22周

利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周二甲雙胍和/或磺脲類繼續(xù)使用，劑量同前1.8mg

OD

24周Exenatide(n=231)5gBID4周0.6mgOD

1周1.8mgOD14周1.2mgOD

1周入選26周14周132個研究中心（美國和歐洲），隨機，開放，平行研究延長觀察期第五十九頁，共83頁。LEAD6研究(yánjiū)設(shè)計BID,twice59人口(rénkǒu)統(tǒng)計學(xué)資料及患者基線特征Buseetal.Lancet2009;374:39–47利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID隨機入組人數(shù)233231性別（男/女）114/119127/104年齡（歲）56.3(9.8)57.1(10.8)BMI（kg/m2）32.9(5.5)32.9(5.7)糖尿病病程（年）8.5(6.2)7.9(5.9)既往治療（%）：二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類64(28)145(62)24(10)63(27)147(64)21(9)HbA1c（%）8.2(1.0)8.1(1.0)FPG（mmol/L）9.8(2.5)9.5(2.4)血壓（mmHg）：收縮壓舒張壓132(16.2)80(8.4)134(17.0)79(8.9)除特殊說明(shuōmíng)，數(shù)據(jù)均為均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）第六十頁，共83頁。人口(rénkǒu)統(tǒng)計學(xué)資料及患者基線特征BuseetSlideNo.61

?

?

*Timeofday=07:00–09:00**Timeofday=17:00–19:00Rosenstocketal.Diabetes2009LEAD6：與艾塞那肽相比，利拉魯肽

藥代動力學(xué)曲線平穩(wěn)，能夠(nénggòu)保證24小時有效利拉魯肽1.8mgOD艾塞那肽10μgBID箭頭顯示注射時間181614121086420140120100806040200一次給藥后時間(h)0246810***12141618202224利拉魯肽濃度(nmol/L)艾塞那肽濃度(pmol/L)第六十一頁，共83頁。SlideNo.61??*Time利拉魯肽降低(jiàngdī)HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Mean(2SE)Buseetal.Lancet2009;374:39–47-1.12-0.79第六十二頁，共83頁。利拉魯肽降低(jiàngdī)HbA1c顯著優(yōu)于艾塞那肽Me利拉魯肽組患者(huànzhě)HbA1c的達標(biāo)率更高Buseetal.Lancet2009;374:39–4754433521第六十三頁，共83頁。利拉魯肽組患者(huànzhě)HbA1c的達標(biāo)率更高BusLEAD6研究(yánjiū)：

利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)于艾塞那肽第六十四頁，共83頁。LEAD6研究(yánjiū)：

利拉魯肽控制FPG顯著優(yōu)64利拉魯肽組患者(huànzhě)平均體重降低3.2KgBuseetal.Lancet2009;374:39–47Mean(2SE)兩不同(bùtónɡ)治療組間無顯著性差異第六十五頁，共83頁。利拉魯肽組患者(huànzhě)平均體重降低3.2KgBus利拉魯肽組平均(píngjūn)降低sBP2.51mmHgMean(2SE)兩不同治療(zhìliáo)組間無顯著性差異Buseetal.Lancet2009;374:39–47-2.51-2.00第六十六頁，共83頁。利拉魯肽組平均(píngjūn)降低sBP2.51mmHgLEAD6研究：

利拉魯肽改善(gǎishàn)β細胞功能優(yōu)于艾塞那肽較基線(jīxiàn)改善32.12%較基線(jīxiàn)改善2.74%p<0.0001Liraglutide1.8mgODExenatide10μgBIDBlondeetal.CanJDiabetes2008;32(Suppl):A107(LEAD6).第六十七頁，共83頁。LEAD6研究：

利拉魯肽改善(gǎishàn)β細胞功67療效(liáoxiào)總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c的效果更顯著控制FPG的效果更優(yōu)患者HbA1c達標(biāo)率（HbA1c<7.0%和≤6.5%）更高減輕(jiǎnqīng)體重及降低收縮壓方面二者相當(dāng)有效改善β細胞功能利拉魯肽在良好(liánghǎo)控制血糖的同時安全性如何？第六十八頁，共83頁。療效(liáoxiào)總結(jié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞利拉魯肽輕度(qīnɡdù)低血糖（確定血糖<3.1mmol/L）發(fā)生少于艾塞那肽艾塞那肽組有兩次重度低血糖事件(shìjiàn)發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–471.932.60第六十九頁，共83頁。利拉魯肽輕度(qīnɡdù)低血糖（確定血糖<3.1mmo利拉魯肽組發(fā)生(fāshēng)惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)據(jù)為占所暴露于治療的患者人數(shù)(rénshù)的比例(%)(安全人群)Buseetal.Lancet2009;374:39–47***p<0.0001不同治療組間比較(bǐjiào)(利拉魯肽治療與艾塞那肽治療比較(bǐjiào)，發(fā)生惡心的比值比為0.448)第七十頁，共83頁。利拉魯肽組發(fā)生(fāshēng)惡心的頻率顯著低于艾塞那肽數(shù)安全性小結(jié)(xiǎojié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比(xiānɡbǐ)：更少的輕度低血糖風(fēng)險更少的重度低血糖發(fā)生(利拉魯肽組為0，艾塞那肽組為0.02次/患者·年)更少的持續(xù)性惡心Buseetal.Lancet2009;374:39–47第七十一頁，共83頁。安全性小結(jié)(xiǎojié)利拉魯肽1.8mgOD與艾LEAD-6總結(jié)(zǒngjié)利拉魯肽1.8mgOD與艾塞那肽10μgBID相比：降低HbA1c和FPG更優(yōu)減輕(jiǎnqīng)體重及降低收縮壓相當(dāng)更少的輕度低血糖發(fā)生風(fēng)險，無重度低血糖發(fā)生更少的持續(xù)性惡心發(fā)生Buseetal.Lancet2009;374:39–47第七十二頁，共83頁。LEAD-6總結(jié)(zǒngjié)利拉魯肽1.8mgOLEAD-6延長研究(yánjiū)：研究(yánjiū)設(shè)計入組條件：1.18–80歲的2型糖尿病患者2.HbA1c:7.0–11.0%3.BMI≤45kg/m2利拉魯肽(n=233)0.6mgOD1周

1.2mgOD1周1.8mgOD24周

繼續(xù)試驗前的二甲雙胍和/或磺脲類服用劑量艾塞那肽(n=231)5gBID4周10gBID22周篩選26周延長:14周利拉魯肽1.8mgOD14周BID:每天兩次;OD:每天一次;BMI:體重(tǐzhòng)指數(shù)利拉魯肽1.8mgOD12周1.2mgOD1周0.6mgOD1周在美國及歐洲(ōuzhōu)132個中心進行的隨機、開放、雙對照研究Buseetal.Diabetescare.2010第七十三頁，共83頁。LEAD-6延長研究(yánjiū)：研究(yánjiū)設(shè)艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c繼續(xù)(jìxù)下降LiraglutideExenatideExenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideliraglutideExenatideliraglutide0Time(weeks)HbA1ctargetMean(2SE)0–26周的數(shù)據(jù)(shùjù)僅為參加LEAD-6延長研究的患者數(shù)據(jù)(shùjù)Buseetal.Diabetescare.2010第七十四頁，共83頁。艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c繼續(xù)(jìxù)下降L艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c顯著(xiǎnzhù)下降

p<0.0001Week26:7.2%ExenatideliraglutideMean(2SE)Week26:7.0%LiraglutideliraglutideBuseetal.Diabetescare.2010第七十五頁，共83頁。艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽后患者HbA1c顯著(xiǎnzhù)下LEAD-6&延長試驗(shìyàn):低血糖發(fā)生情況Eventsperpatientyear(n)Exenatidegroupswitchedtoliraglutide(week26)LiraglutideExenatideLiraglutideliraglutideExenatideliraglutidep=0.0131Weeks0–26Weeks26–40Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6)

Buseetal.Diabetescare2010Exenatideliraglutide第七十六頁，共83頁。LEAD-6&延長試驗(shìyàn):低血糖發(fā)生情況ELEAD-6：兩者治療手段均能有效(yǒuxiào)降低體重Buseetal.Lancet2009;374:39–47(LEAD-6);Buseetal.DiabetesCare2010;33:1300-1303(LEAD-6ext;changeinbodyweightfrombaselinetoweek40)Dataforweeks0–26areonlyforpatientswhoparticipatedintheLEAD-6extensionphaseMean(2SE)第七十七頁，共83頁。LEAD-6：兩者治療手段均能有效(yǒuxiào)降低體重LEAD-6及其延長研究(yánjiū)結(jié)論艾塞那肽可以方便、安全的轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療艾塞那肽轉(zhuǎn)為利拉魯肽治療可以進一步降低(jiàngdī)HbA1c，并能持續(xù)減輕體重第七十八頁，共83頁。LEAD-6及其延長研究(yánjiū)結(jié)論艾塞那肽可以方便小結(jié)(xiǎojié)利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性調(diào)節(jié)胰島素、胰高糖素的分泌改善β細胞的功能，降糖效果迅速、高效、持久發(fā)生低血糖的風(fēng)險低，用藥2周后胃腸反應(yīng)迅速降低有效減輕(jiǎnqīng)體重第七十九頁，共83頁。小結(jié)(xiǎojié)利拉魯肽第七十九頁，共83頁。79諾和力?(利拉魯肽)使用(shǐyòng)簡單方便每日應(yīng)用一次，治療劑量固定可在任何時間(shíjiān)注射，與進食無關(guān)根據(jù)(gēnjù)諾和力?(利拉魯肽)中文說明書第八十頁，共83頁。諾和力?(利拉魯肽)使用(shǐyòng)簡單方便每日應(yīng)用一80利拉魯肽-基于GLP-1的2型糖尿病治療(zhìliáo)藥物諾和力?(利拉魯肽)全面(quánmiàn)應(yīng)對T2DM治療的挑戰(zhàn)葡萄糖濃度(nóngdù)依賴性降糖降低體重降低收縮壓直接保護β細胞血糖控制體重心血管作用β細胞功能諾和力?

(利拉魯肽)

——開啟2型糖尿病治療新篇章!LIRA-2011-9第八十一頁，共83頁。利拉魯肽-基于GLP-1的2型糖尿病治療(zhìliáo)藥81利拉魯肽Victoza勝利(shènglì)之藥第八十二頁，共83頁。利拉魯肽Victoza第八十二頁，共83頁。82內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)GLP-1類似物。——應(yīng)對2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)。通過進食反應(yīng)分泌

(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)。血漿半衰期長達13小時，降糖作用>24小時。對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l(mg/dl)。5個隨機、對照、雙盲研究。1個隨機、對照、開放研究。甘精胰島素+MET+SU。利拉魯肽1.8+二甲雙胍+磺脲類。既往(jìwǎnɡ)飲食/運動或口服藥單藥治療，劑量達到最大劑量的一半。隨機、開放、三組活性藥物對照、平行研究。勝利之藥第八十三頁，共83頁。內(nèi)容(nèiróng)總結(jié)GLP-1類似物?！獞?yīng)對2型糖尿83GLP-1類似物——應(yīng)對(yìngduì)2型糖尿病治療面對的挑戰(zhàn)第一頁，共83頁。GLP-1類似物第一頁，共83頁。842型糖尿病的治療(zhìliáo)面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷(zhěnduàn)2型糖尿病進展的附加(fùjiā)因素碳水化合物

代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖β細胞功能有更有效的解決辦法嗎？理想的治療藥物應(yīng)從多方面干預(yù)2型糖尿病第二頁，共83頁。2型糖尿病的治療(zhìliáo)面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診斷主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用利拉魯肽—更出色的GLP-1類似物-利拉魯肽的臨床特點-利拉魯肽與傳統(tǒng)藥物對比（LEAD3）-基于腸促胰素的治療(zhìliáo)的比較第三頁，共83頁。主要(zhǔyào)內(nèi)容GLP-1的發(fā)現(xiàn)及生理作用第三頁，共86腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1932年，拉貝爾（LaBarre）：腸道中存在一種可以影響血糖的激素，并為之命名為腸促胰素(incretins)。1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：發(fā)表于《臨床(línchuánɡ)研究雜志》（JournalofClinicalInvestigation）：腸促胰素效應(yīng)（IncretinEffect）第四頁，共83頁。腸促胰素(incretin)的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1932年87口服葡萄糖負荷(50g)

靜脈輸注葡萄糖（模擬相似的血糖曲線）血漿(xuèjiāng)葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010時間(shíjiān)(分)5015血漿(xuèjiāng)葡萄糖900180270腸促胰素在正常胰島素應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要盡管血漿葡萄糖濃度相似，口服葡萄糖后的胰島素應(yīng)答反應(yīng)要強于靜脈輸注葡萄糖胰島素應(yīng)答反應(yīng)胰島素(mU/L)80604020–10–560120180