化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性

關(guān)于化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性第一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效之間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationshipsSAR）。研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。第二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日非特異性結(jié)構(gòu)藥物（structurallyno-nspecificdrug）特異性結(jié)構(gòu)藥物（structurallyspecificdrug）。根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分為兩種類型：第三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日其生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，而主要受藥物的理化性質(zhì)的影響。如全身麻醉藥，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，有低分子量的烴、鹵烴、醇和醚等，其作用主要受藥物的脂水分配系數(shù)的影響。非特異性結(jié)構(gòu)藥物第四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日大多數(shù)藥物屬于特異性結(jié)構(gòu)藥物，其生物活性除與藥物的理化性質(zhì)相關(guān)外，主要受藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體相互作用關(guān)系的影響。這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，就直接影響其藥效。特異性結(jié)構(gòu)藥物第五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日是一種具有立體結(jié)構(gòu)的生物大分子，大部分為蛋白質(zhì)，部分為糖蛋白或脂蛋白，有時(shí)也將酶、核酸和膜聚合體等包括在內(nèi)，統(tǒng)稱為受體。受體存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞膜內(nèi)，對(duì)特定的生物活性物質(zhì)有識(shí)別能力，并可選擇性與之結(jié)合成復(fù)合物。受體（receptor）第六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日可使受體興奮，傳遞信息，激活有關(guān)生物大分子，產(chǎn)生一系列特定的生理生化反應(yīng)。受體對(duì)藥物的識(shí)別主要表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)互補(bǔ)和立體化學(xué)的選擇性方面，因此與受體結(jié)合的藥物均為特異性結(jié)構(gòu)藥物。藥物與受體的結(jié)合第七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系一、藥物產(chǎn)生藥效的決定因素藥物從吸收進(jìn)入機(jī)體后，到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過程。藥物的體內(nèi)過程一般分為吸收、分布、代謝和排泄，吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，代謝變化則稱為生物轉(zhuǎn)化。第八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日這中間的每一過程都影響藥物的藥效，在這些因素中，決定某種藥物藥效的主要因素有以下兩方面。（一）藥物在作用部位的濃度（二）藥物和受體的相互作用第十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物必須以一定濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生藥效。藥物在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，必須通過生物膜，才能到達(dá)受體部位。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)過程將影響藥物在受體部位的濃度，而轉(zhuǎn)運(yùn)過程是以藥物理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)。在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，藥物的代謝可使藥物的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使藥物活性增強(qiáng)或失活。（一）藥物在作用部位的濃度第十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在作用部位，藥物和受體形成復(fù)合物，通過復(fù)合物的作用，產(chǎn)生生理和生化變化，其過程如圖所示：（二）藥物和受體的相互作用第十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日主要依賴于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，同時(shí)也受代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。藥物與受體的結(jié)合方式多樣，以共價(jià)鍵結(jié)合時(shí)形成不可逆復(fù)合物，但在大多數(shù)情況下，藥物與受體以離子鍵、氫鍵、離子偶極、范德華力和疏水力等結(jié)合，形成可逆復(fù)合物。藥物與受體的相互作用第十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物與受體大分子相互作用，二者在立體空間上互補(bǔ)，就像鑰匙和鎖的關(guān)系；在電荷分布上相互匹配，通過各種作用力，使二者有效地相互結(jié)合，進(jìn)一步引起受體構(gòu)象改變，產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列藥理效應(yīng)。藥物與受體的相互作用第十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)（phar-macophore）。許多類藥物都可以找出其基本結(jié)構(gòu)，如局部麻醉藥（2-1）、磺胺類藥物（2-2）、擬腎上腺素藥物（2-3）、β-受體阻斷藥（2-4）、青霉素類藥物（2-5）的基本結(jié)構(gòu)可分別表示如下。二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響第十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日局部麻醉藥磺胺類藥物擬腎上腺素藥物β-受體阻斷藥青霉素類藥物第十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第二節(jié)藥物的理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系藥物的理化性質(zhì)包括溶解度、分配系數(shù)、解離度、表面活性、熱力學(xué)性質(zhì)和波譜性質(zhì)等。藥物產(chǎn)生藥效的決定因素之一是到達(dá)作用部位的濃度，而藥物到達(dá)作用部位必須通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，其通過能力由藥物的理化性質(zhì)和分子結(jié)構(gòu)決定。非特異性結(jié)構(gòu)藥物的活性主要受理化性質(zhì)的影響。第十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

水是生物系統(tǒng)的基本溶劑。藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要有一定的水溶性（又稱親水性或疏脂性）。藥物要通過脂質(zhì)的生物膜（包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等），則需要有一定的脂溶性（又稱親脂性或疏水性）。一、溶解度和分配系數(shù)對(duì)藥效的影響第十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日其吸收和分布過程大致是：先在胃腸介質(zhì)水溶液內(nèi)溶解，然后在水和脂質(zhì)兩相間分配，吸收進(jìn)入血液，如圖2-3所示。藥物的水溶性和脂溶性過大或過小，都可影響到藥物的吸收過程。以口服劑型為例第十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物的脂溶性和水溶性的相對(duì)大小一般以脂水分配系數(shù)P表示，他是指藥物在生物相的濃度與水相中的濃度之比。由于藥物在生物相中的濃度不易測定，常用有機(jī)相和水相來模擬生物相和水相。脂水分配系數(shù)P第二十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日為藥物在互不混溶的非水相（多采用正辛醇）和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即：

P值的大小表示化合物脂溶性的大小，P值越大，則脂溶性越高。由于P的數(shù)值通常較大，常用其對(duì)數(shù)lgP表示。分配系數(shù)P第二十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物的水溶性大小與分子的極性、所含極性基團(tuán)數(shù)量、形成氫鍵的能力、晶格能等有關(guān)。若分子結(jié)構(gòu)中含有較大的烴基、鹵素原子、碳鍵和脂環(huán)等非極性基團(tuán)時(shí)，則藥物的脂溶性增大。藥物的水溶性和脂溶性的大小取決于水溶性基團(tuán)和脂溶性基團(tuán)多少以及分子中原子間的相互影響。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性第二十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日當(dāng)藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團(tuán)時(shí)，將使水溶性增加。如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-替代-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物分子中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性第二十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，因此需要有較高的脂溶性和較大的lgP。全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值相關(guān)。藥物的藥理作用不同，對(duì)脂溶性的要求也不同第二十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日二、解離度對(duì)藥效的影響多數(shù)藥物為弱酸、弱堿或其鹽類，在體液中部分解離，以離子型和分子型同時(shí)存在。藥物常以分子型通過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型而產(chǎn)生作用，因此藥物要有適宜的解離度。第二十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日阿司匹林、維生素C等弱酸性藥物，在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。可待因、麻黃堿、地西泮等弱堿性藥物在胃液中幾乎全部呈離子型，吸收很少，而在pH較高的腸內(nèi)易被吸收。完全離子化的季銨鹽類氯化琥珀膽堿，脂溶性小，消化道吸收少，更不容易通過血腦屏障到達(dá)腦部。例如：第二十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在5位有兩個(gè)烴基取代時(shí)，顯示出鎮(zhèn)靜催眠作用，巴比妥酸則沒有鎮(zhèn)靜催眠作用。這是由于5位的活潑氫可互變異構(gòu)為穩(wěn)定的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，在生理pH7.4時(shí)，呈離子型，不能透過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。當(dāng)5位雙取代后就不能轉(zhuǎn)變?yōu)榉辑h(huán)結(jié)構(gòu)，pKa（pKa為藥物酸式解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)，又稱解離指數(shù)。）在7.0~8.5之間，在生理pH下只有部分解離，如苯巴比妥部分以分子型存在，可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥類藥物第二十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第二十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第三節(jié)電子密度分布和藥效的關(guān)系一、電子密度分布對(duì)藥效的影響不同元素的原子核對(duì)其核外電子的引力不同而顯示出電負(fù)性的差異。由電負(fù)性不同的原子組成的化合物分子就存在著電子密度分布不均勻的狀態(tài)。第二十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日受體大多數(shù)是蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成，除了肽鍵外，氨基酸上有各種極性基團(tuán)，其電子云密度的分布是不均勻的。蛋白質(zhì)上有些區(qū)域電子云密度較高，即帶有負(fù)電荷或部分負(fù)電荷；有些區(qū)域電子云密度較低，即帶有正電荷或部分正電荷。受體電子密度分布第三十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補(bǔ)狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物。受體復(fù)合物第三十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日有些藥物分子結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)與多個(gè)電負(fù)性原子或吸電子基團(tuán)相連的原子，使其電子云密度降低較多，該原子帶有較強(qiáng)的正電荷，在分子中形成一個(gè)正電中心，可與受體的負(fù)電荷區(qū)域相互吸引，形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，從而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。如美沙酮（2-6）、苯海拉明（2-7）和異煙肼（2-8）等都存在有正電中心。形成正電中心的藥物第三十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第三十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日其基本結(jié)構(gòu)是對(duì)氨基苯甲酸酯類（2-9），分子中的苯環(huán)與酯基中的羰基共軛，通過共軛效應(yīng)使羰基進(jìn)一步極化。羰基氧原子由于電負(fù)性大，帶有部分負(fù)電荷，羰基碳原子帶有部分正電荷，局部麻醉藥就可通過偶極—偶極相互作用與受體結(jié)合。局部麻醉藥普魯卡因（2-10）硝基苯甲酸酯（2-11）第三十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團(tuán)的變化可使整個(gè)分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進(jìn)一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝，最終使藥物的生物活性改變。第四節(jié)官能團(tuán)對(duì)藥效的影響第三十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（一）烴基藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、解離度，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。如睪酮（2-12）、雌二醇（2-13）的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，若在C17位引入α-甲基或α-乙炔基，分別制得甲睪酮（2-14）和炔雌醇（2-15），因位阻增加，不易代謝而口服有效。一、不同官能團(tuán)對(duì)藥效的影響第三十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第三十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）鹵素鹵素是一強(qiáng)吸電子基團(tuán)，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時(shí)間。藥物分子中引入鹵素多增大脂溶性，但氟原子較特殊，將氟原子引入芳香族化合物中，增大脂溶性，引入脂肪族化合物中，卻降低脂溶性。第三十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日氟原子的高電負(fù)性和碳氟鍵在代謝中的高穩(wěn)定性使氟原子的引入，多能使作用增強(qiáng)。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星（2-16）由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強(qiáng)。第三十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日引入羥基可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降；取代在芳環(huán)上時(shí)，有利于和受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，使活性和毒性均增強(qiáng)。當(dāng)羥基?；甚セ驘N化成醚時(shí)，多能使活性降低。（三）羥基和巰基第四十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日引入巰基時(shí)，巰基形成氫鍵的能力比羥基低，形成的硫醇脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易于吸收。巰基還有較強(qiáng)的親核性，可與α、β不飽和酮加成，也易與金屬離子生成硫醇鹽，故可作為解毒藥，如二巰丁二鈉。巰基還可與一些酶的吡啶環(huán)生成復(fù)合物，可顯著影響代謝。巰基第四十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（四）醚和硫醚醚類化合物的氧原子上有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，烴基則具有親脂性，因此，醚類化合物能定向排列于脂-水兩相之間，易于通過生物膜。第四十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日易被氧化為亞砜或砜，產(chǎn)物極性改變，與受體的結(jié)合能力以及作用強(qiáng)度則發(fā)生變化。如質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑（2-17）結(jié)構(gòu)中的亞砜基（亞磺酰基）是重要的藥效基團(tuán)，還原成硫醚或氧化成砜都將失去活性。硫醚類第四十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（五）磺酸、羧酸、酯引入磺酸基，可使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，使生物活性減弱，毒性降低。僅有磺酸基的化合物一般無生物活性。第四十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽后可增加水溶性。解離度小的羧基可與受體的堿性基團(tuán)結(jié)合，因而可增加生物活性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。酯基易與受體的正電部分結(jié)合，其生物活性也增強(qiáng)。有些羧酸成酯后的生物活性與羧酸有很大區(qū)別。羧酸、酯第四十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日肽為酰胺結(jié)構(gòu)，酰胺能與生物大分子形成氫鍵，易與受體結(jié)合，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。如β-內(nèi)酰胺類抗生素和多肽類的胰島素等均顯示獨(dú)特的生物活性。（六）酰胺第四十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日酰胺和酯都存在共軛體系，立體形狀近似于平面結(jié)構(gòu)，互為電子等排體。用酰胺代替酯，生物活性一般無多大改變，如普魯卡因和普魯卡因胺都有局部麻醉作用和抗心律失常作用。第四十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日胺是堿性基團(tuán)，易與蛋白質(zhì)或核酸的酸性基團(tuán)發(fā)生作用，其氮原子上的未共用電子對(duì)又可形成氫鍵，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。一般伯胺的活性較高，仲胺次之，叔胺最低，季銨易電離成穩(wěn)定的銨離子，作用較強(qiáng)，但水溶性大，不易通過生物膜和血腦屏障，因此口服吸收不好，也無中樞作用。內(nèi)源性的去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)和外源性的嗎啡、長春新堿、麻黃堿、山莨菪堿等是具有重要生物活性的胺類。（七）胺類第四十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日由蛋白質(zhì)組成的受體，具有嚴(yán)格的空間結(jié)構(gòu)要求。藥物要與受體結(jié)合形成復(fù)合物，除電子密度分布要互補(bǔ)外，在立體結(jié)構(gòu)上也必須與之相互適應(yīng)，即必須在立體結(jié)構(gòu)上具有互補(bǔ)性。藥物的結(jié)構(gòu)特異性越高，和受體的互補(bǔ)性越好，形成的復(fù)合物也越牢固，生物活性也越高。因此，藥物中官能團(tuán)之間的距離、手性中心及取代基空間排列的改變，都能影響藥物與受體的互補(bǔ)性，從而影響藥物與受體的結(jié)合。二、官能團(tuán)之間的距離對(duì)藥效的影響第四十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第五十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)雌二醇的兩個(gè)含氧官能團(tuán)及氧原子間的距離對(duì)生理作用是必需的，而甾體母核并不是必需部分。人工合成的己烯雌酚是非甾體激素，在反式己烯雌酚（2-18）中，兩個(gè)羥基的距離是1.45nm，這與雌二醇（2-19）兩個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)出較強(qiáng)的雌激素活性。而順式己烯雌酚（2-20）兩個(gè)羥基之間的距離為0.72nm，藥理活性則很低。因此，藥用品為反式己烯雌酚。雌激素的構(gòu)效關(guān)系研究第五十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日三、立體異構(gòu)對(duì)藥效的影響（一）幾何異構(gòu)藥物分子中的幾何異構(gòu)是由雙鍵或脂環(huán)等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)部分使分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生物活性也都有較大差別。如反式己烯雌酚的雌激素活性比其順式異構(gòu)體強(qiáng)。第五十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日它的氨甲環(huán)酸的反式異構(gòu)體（2-21）的止血作用比順式異構(gòu)體（2-22）強(qiáng)，其分子中氨基與羧基的距離是0.7nm，而順式異構(gòu)體的距離小于0.7nm，與受體的互補(bǔ)性差，故藥效較弱。纖維蛋白溶解酶原激活因子抑制劑第五十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（二）光學(xué)異構(gòu)具有手性中心的藥物存在光學(xué)異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體分子除旋光性外，具有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但其生物活性則有不同的情況，表現(xiàn)為作用相同但強(qiáng)度（有無或大小）不同、作用完全不同、作用方式不同等幾種類型。第五十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

氯霉素的四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，只有D（-）蘇阿糖型（2-23）具有抗菌活性，氧氟沙星的左旋體左氟沙星（2-24）具有抗菌活性，右旋體無效，左氟沙星的抗菌活性是外消旋體氧氟沙星的2倍。光學(xué)異構(gòu)第五十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日普萘洛爾（2-25）的兩個(gè)異構(gòu)體均有β-受體阻滯作用，但S（-）體作用比R（+）體強(qiáng)100倍；維生素C的L（+）異構(gòu)體（2-26）的活性為D（-）異構(gòu)體的20倍。普萘洛爾（2-25）和維生素C（2-26）第五十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如異丙嗪（2-27），兩個(gè)異構(gòu)體有相同的抗組胺活性和毒性。氯喹（2-28）的兩個(gè)異構(gòu)體具有相同的抗瘧活性。光學(xué)異構(gòu)體顯示相同的生物活性第五十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如索他洛爾（2-29）其R（-）體為β-受體阻滯劑，S（+）體顯示Ⅲ類抗心律失常作用。左旋體和右旋體具有不同的生物活性類型第五十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（三）構(gòu)象異構(gòu)分子內(nèi)各原子和基團(tuán)的空間排列因單鍵旋轉(zhuǎn)而發(fā)生動(dòng)態(tài)立體異構(gòu)現(xiàn)象，稱為構(gòu)象異構(gòu)。第五十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日柔性分子的構(gòu)象變化處于快速動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，有多種異構(gòu)體。自由能低的構(gòu)象，由于穩(wěn)定，出現(xiàn)幾率高，為優(yōu)勢構(gòu)象。只有能被受體識(shí)別并與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)的構(gòu)象，才能產(chǎn)生特定的藥理效應(yīng)，稱為藥效構(gòu)象。和受體結(jié)合的藥物構(gòu)象，有時(shí)為能量最低的優(yōu)勢構(gòu)象，有時(shí)需由優(yōu)勢構(gòu)象轉(zhuǎn)變?yōu)樗幮?gòu)象再與受體結(jié)合。藥效構(gòu)象第六十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日不同構(gòu)象異構(gòu)體的生物活性也有差異，如治療震顫麻痹的藥物多巴胺作用于多巴胺受體，其優(yōu)勢構(gòu)象根據(jù)計(jì)算和核磁共振測定證明為反式.反式（對(duì)位交叉式2-30）為藥效構(gòu)象，而順式（鄰位交叉式2-31）是無效的。第六十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

反式α-偏轉(zhuǎn)體順式α-偏轉(zhuǎn)體第六十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第五節(jié)鍵合特性對(duì)藥效的影響藥物和受體的相互作用一般是通過氫鍵、范德華力、疏水結(jié)合、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、靜電相互作用（包括離子鍵、離子偶極之間、偶極偶極之間作用）和共價(jià)鍵等形式結(jié)合。第六十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日一、氫鍵對(duì)藥效的影響氫鍵是指藥物分子中具有孤對(duì)電子的O、N、S、F、Cl等原子和C、N、O、F等共價(jià)結(jié)合的H原子間形成的化學(xué)鍵。氫鍵的鍵能較弱，為共價(jià)鍵的十分之一，但藥物分子和生物大分子中常存在數(shù)量眾多的氫鍵，對(duì)于藥物的理化性質(zhì)以及藥物與受體相互間的結(jié)合能產(chǎn)生較大的影響。第六十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日若藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，則在極性溶劑中的溶解度減少，而在非極性溶劑中的溶解度增大。鄰位羥基和羧基間的氫鍵，可使酸性增加，如水楊酸（2-32）的酸性比對(duì)羥基苯甲酸和間羥基苯甲酸強(qiáng)。藥物和水分子的氫鍵締合可促進(jìn)酯在中性介質(zhì)中水解。如藥物分子與溶劑分子形成氫鍵，可增加溶解度第六十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在生物大分子脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的雙螺旋結(jié)構(gòu)中，由于嘌呤和嘧啶堿基對(duì)之間形成氫鍵，而增加其穩(wěn)定性。蛋白質(zhì)α-螺旋的三級(jí)結(jié)構(gòu)也是通過氫鍵使其穩(wěn)定。第六十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日

雌二醇和反式己烯雌酚的兩個(gè)羥基通過與雌激素受體以氫鍵結(jié)合而產(chǎn)生雌性作用。烷化劑類和抗代謝類抗腫瘤藥破壞DNA和RNA螺環(huán)核堿基對(duì)之間的氫鍵，也是其發(fā)揮抗腫瘤作用的一個(gè)因素。在藥物與生物大分子的結(jié)合中，氫鍵也起重要作用第六十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日二、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對(duì)藥效的影響電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物（chargetransfercomplex-esCTC）是在電子相對(duì)豐富的分子與電子相對(duì)缺乏的分子之間通過電荷轉(zhuǎn)移發(fā)生鍵合形成的復(fù)合物。第六十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日其分子間相距較遠(yuǎn)（0.3~0.34nm），鍵能比離子鍵低，一般為4.1816~41.816kJ/mol，與氫鍵鍵能近似，僅高于范德華力，是一種分子鍵化合物。其穩(wěn)定性一般比原化合物高，溶解度也有改變。小分子和小分子之間或小分子和大分子之間，只要電子密度相互能供受，相應(yīng)互補(bǔ)，即可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物第六十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物時(shí)，電子相對(duì)豐富的分子為電子供體，一般為含有供電子取代基的芳環(huán)化合物、多π雜環(huán)化合物及含孤電子對(duì)基團(tuán)的化合物。電子相對(duì)缺乏的分子為電子受體，一般為含有較多吸電子基團(tuán)使大部分分子缺電子的化合物。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物第七十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日某些雜環(huán)化合物分子中的電子云密度分布不均勻，有些原子附近的電子云密度較高，有些較低，這些分子既是電子給予體，又是電子接受體。如嘌呤類化合物咖啡因（2-33），N9和兩個(gè)羰基氧為電子供體，N1、N3、N7為電子受體。苯甲酸、水楊酸等的鈉鹽具有羧基負(fù)離子，再加上芳環(huán)的大π鍵，是良好的電子供體。故苯甲酸鈉與咖啡因可形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。既是電子給予體，又是電子接受體第七十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第七十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如易水解的苯佐卡因（2-34）與咖啡因形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物（2-35）提高了藥物的穩(wěn)定性，不易水解。這是因?yàn)楸阶艨ㄒ蚍肿吁セ系聂驶己脱醴謩e與咖啡因分子中N7和N9上的電荷發(fā)生了轉(zhuǎn)移，且前者的氨基氮與后者的羰基氧也發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移，由于羰基碳的正電性降低，不易受OH-的攻擊，增加了穩(wěn)定性。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性第七十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如咖啡因與苯甲酸鈉、氨茶堿與阿托品、苯巴比妥與奎寧均可形成易溶于水的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。微溶于水的維生素B2與5-羥色氨酸或煙酰胺可形成易溶于水的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物溶解度第七十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日一些藥物能與體內(nèi)活性小分子、有害代謝物或生物大分子形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，有助于發(fā)揮藥效。如氯丙嗪能與乙酰膽堿、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物，其具有安定作用與此有關(guān)?？汞懰幝揉泥h(huán)呈平面形，可嵌入瘧原蟲的DNA雙螺旋的一部分堿基對(duì)之間，形成電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物而起作用。電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物形成，有助于發(fā)揮藥效第七十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日配位化合物由金屬離子（有不完全價(jià)電子層）和配位體（供電子的分子或離子）組成。螯合物（chelate）是由兩個(gè)或兩個(gè)以上配位體和一個(gè)金屬離子通過離子鍵、共價(jià)鍵和配位鍵等形成的環(huán)狀化合物，通常為四、五、六元環(huán)，其中五元環(huán)最穩(wěn)定。三、金屬螯合作用對(duì)藥效的影響第七十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日配位體的配基一般含有O、N或S原子。不同金屬離子與相同配位體形成的螯合物的穩(wěn)定性順序?yàn)椋篎e3+，Hg2+＞Cu2+，Al3+＞Ni2+，Pb2+＞Co2+，Zn2+＞Fe2+，Cd2+＞Mn2+＞Mg2+＞Ca2+在生物系統(tǒng)中存在較多發(fā)揮重要作用的螯合物。如含鈷的維生素B12，含銅的細(xì)胞色素氧化酶，含鐵的血紅蛋白等。第七十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日金屬離子對(duì)機(jī)體存在特殊生物效應(yīng)，使用時(shí)要注意可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。一些金屬離子對(duì)生命是必需的，但如果過量即成為毒物。許多酶的活性中心的巰基，易與重金屬離子形成牢固的配合物，因而發(fā)生中毒。二巰基丙醇可與汞、銻、砷生成重金屬螯合物，可作為這些化合物中毒時(shí)的解毒劑。第七十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日如與細(xì)菌膜上的Mg2+螯合后，使其核糖體失去合成蛋白質(zhì)的作用而起到抑菌作用，同時(shí)螯合物的脂溶性增加，有利于轉(zhuǎn)運(yùn)；與Ca2+易形成黃褐色四環(huán)素鈣螯合物，當(dāng)骨牙生長旺盛，需鈣量多的幼兒服用四環(huán)素類藥物時(shí)，則有色的鈣螯合物易隨鈣被攝入至骨牙等組織，使色素沉積，造成四環(huán)素牙。因此，四環(huán)素類藥物不能與含Ca2+、Mg2+、Al3+等的食物或藥物同服，以免形成不溶于水的螯合物，影響藥物的吸收和治療效果。含多羥基和氨基的四環(huán)素類藥物易與Ca2+、Mg2+、Al3+等形成穩(wěn)定的螯合物第七十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日第六節(jié)結(jié)構(gòu)改造與藥效的關(guān)系為提高藥物的治療效果，降低毒副作用，改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，可將現(xiàn)有藥物或先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，主要包括化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)改造是利用各種化學(xué)原理改造藥物的基本結(jié)構(gòu)和基團(tuán)，提高化合物的活性，增強(qiáng)療效?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)修飾是保持藥物的基本結(jié)構(gòu)，僅在某些官能團(tuán)上作一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，以改進(jìn)藥物的某些缺點(diǎn)。第八十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究中，生物電子等排原理（bio-isosterism）是應(yīng)用較多的一種方法，即在基本結(jié)構(gòu)的可變部分，以電子等排體（isostere）相互置換，對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。經(jīng)典的電子等排體是指具有相同外層電子的原子或原子團(tuán)。一、生物電子等排原理第八十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日凡具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似生物活性的基團(tuán)或分子都稱為生物電子等排體。以后擴(kuò)大范圍，又將體積、電負(fù)性和立體化學(xué)等相近似的原子和原子團(tuán)也包括在內(nèi)，稱為非經(jīng)典的電子等排體。第八十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日1．如-F、-Cl、-OH、-NH2、-CH3等為一價(jià)生物電子等排體。2．如-O-、-S-、-NH-、-CH2-等為二價(jià)生物電子等排體。3．如-CH=、-N=等為三價(jià)生物電子等排體。（一）經(jīng)典的生物電子等排體第八十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日這些電子等排體常以等價(jià)交換形式相互置換。如普魯卡因的-O-以-NH-置換即成普魯卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用強(qiáng)弱和穩(wěn)定性方面有差異。第八十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代如利多卡因（2-36）分子中的二乙氨基用吡咯環(huán)替換，成為吡咯卡因（2-37），其局部麻醉作用與利多卡因相似，可用于牙科。（二）非經(jīng)典的生物電子等排體第八十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，體外無活性或活性很低，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶化學(xué)反應(yīng)又轉(zhuǎn)變?yōu)樵瓉淼乃幬锒l(fā)揮藥理作用，則稱原來的藥物為原藥或母藥（parentdrug），修飾后得到的化合物為藥物前體，又稱前體藥物，簡稱前藥（prodrug）。二、前藥原理第八十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日可分為載體聯(lián)結(jié)前藥（carrierlinkedprodrug）和生物前體藥物（bioprecursor）兩類。載體聯(lián)結(jié)前藥是指由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥。載體聯(lián)結(jié)前藥可在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥。前藥第八十七頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在體內(nèi)可被水解的化學(xué)結(jié)構(gòu)不多，一般從其化學(xué)結(jié)構(gòu)上很容易識(shí)別出是否是載體聯(lián)結(jié)前藥。如酯類藥物維生素A醋酸酯在體內(nèi)水解后，成為有活性的維生素A。第八十八頁，共一百零八頁，2022年，8月28日在體內(nèi)經(jīng)酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥則稱為生物前體藥物，簡稱生物前體。生物前體可有不同的結(jié)構(gòu)類型，結(jié)構(gòu)變化較大，不能通過水解反應(yīng)除去載體得到其前藥，其原藥和前藥的關(guān)系不容易識(shí)別。如生物前體為伯胺化合物，在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成醛，進(jìn)一步代謝成羧酸化合物發(fā)揮藥理作用。生物前體第八十九頁，共一百零八頁，2022年，8月28日主要是在不改變藥效學(xué)的前提下，運(yùn)用體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的知識(shí)，改變藥物的特性，從而改善藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝過程。目前，應(yīng)用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾已廣泛應(yīng)用于現(xiàn)有藥物的改進(jìn)和新藥研究，且獲得了較多成就。前藥原理（principleofprodrug）第九十頁，共一百零八頁，2022年，8月28日（一）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的1．提高藥物的組織選擇性三、藥物的結(jié)構(gòu)修飾第九十一頁，共一百零八頁，2022年，8月28日但在藥物的分布沒有選擇性的情況下，提高作用部位的血藥濃度會(huì)使其他組織中的藥物濃度也同時(shí)提高，因此，毒副作用也可能增加。如果將藥物進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，制成無活性或活性很低的前藥，使該前藥只在轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)作用部位時(shí)才轉(zhuǎn)化為母藥發(fā)揮藥效，而在其他組織中不會(huì)釋放出原藥。這樣，就能選擇性地提高作用部位的血藥濃度，達(dá)到增強(qiáng)藥效，降低毒副作用的目的。為提高藥物的作用強(qiáng)度，必須提高其在作用部位的血藥濃度第九十二頁，共一百零八頁，2022年，8月28日這種結(jié)構(gòu)修飾特別適用于抗腫瘤藥物。腫瘤組織的一個(gè)特點(diǎn)是堿性磷酸酯酶、酰胺酶的含量或活性比正常細(xì)胞高，pH值較低。利用這些特點(diǎn)，將抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)成酯或酰胺類前藥，在腫瘤組織中經(jīng)特異性酯酶或酰胺酶的水解釋放出原藥，而在其他組織中不被水解或水解較少。如己烯雌酚二磷酸酯（2-38）是治療前列腺癌的有效藥物，藥物吸收到達(dá)癌細(xì)胞組織后，被磷酸酯酶水解為原藥己烯雌酚，使癌細(xì)胞組織中的藥物濃度高于正常細(xì)胞組織，既有利于治療，又對(duì)正常細(xì)胞影響較少?？鼓[瘤藥物第九十三頁，共一百零八頁，2022年，8月28日2．提高藥物的穩(wěn)定性有些藥物的還原性較強(qiáng)，貯存過程中很不穩(wěn)定，易氧化分解失效，可將這些基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾以提高穩(wěn)定性。如維生素A和維生素E均易被氧化，制成醋酸酯后，穩(wěn)定性增加。第九十四頁，共一百零八頁，2022年，8月28日延長藥物作用時(shí)間主要是減慢原藥的代謝失活和排泄速率，延長半衰期，增加藥物在組織內(nèi)的停留時(shí)間。如抗精神失常藥物氟奮乃靜鹽酸鹽肌內(nèi)注射給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，但氟奮乃靜（2-40）的羥基經(jīng)?；磻?yīng)，生成酯類前藥，如氟奮乃靜癸酸酯（2-41）肌內(nèi)注射給藥后，緩慢吸收，并分解為氟奮乃靜而發(fā)揮藥效，作用時(shí)間延長，藥效可保持2～4周。3．延長藥物作用時(shí)間第九十五頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物被機(jī)體吸收必須具有合適的脂水分配系數(shù)。若藥物的脂水分配系數(shù)不適宜，可通過制成適當(dāng)?shù)那八?，調(diào)整其脂水分配系數(shù)，從而改善吸收。如腎上腺皮質(zhì)激素制劑的口服吸收差，可把其中羥基酯化，作成乙酸酯形式的前藥，其吸收性將得到明顯的改善。4．改善藥物的吸收第九十六頁，共一百零八頁，2022年，8月28日藥物發(fā)揮藥效首先必須溶解，而許多有機(jī)酸或堿類藥物在水中溶解度較低，溶解