藥化-抗腫瘤第七章-2代謝

第二節(jié)抗代謝藥物AntimetabolicAgents抗代謝藥物的定義通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑從而抑制腫瘤細胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑導(dǎo)致腫瘤細胞死亡的抗腫瘤藥物抗代謝藥物PK烷化劑*抑制DNA合成,致腫瘤細胞死亡*與生物大分子中的富電子的基團發(fā)生共價結(jié)合（烷基化），使其喪失活性的藥物抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得利用生物電子等排原理以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等分類（掌握）嘧啶類尿嘧啶類氟尿嘧啶；胞嘧啶類阿糖胞苷；嘌呤類巰嘌呤；

葉酸類

甲氨蝶呤；

氟尿嘧啶（掌握）Fluorouracil，5-FU1、化學(xué)名5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）2、結(jié)構(gòu)特點以鹵原子代替氫原子（電子等排）

以5-FU抗腫瘤作用最好3、穩(wěn)定性亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定4、作用機理胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑氟化物的體積與原化合物幾乎相等C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解分子水平代替正常代謝物5、抗瘤譜廣治療實體腫瘤的首選藥物6、不良反應(yīng)毒性較大引起嚴重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用7、Fluorouracil的前藥替加氟（Tegafur）和雙呋氟尿嘧啶（Difuradin）作用特點和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低卡莫氟去氧氟尿苷鹽酸阿糖胞苷（了解）

作用：在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的三磷酸阿糖胞苷發(fā)揮作用；治療急性粒細胞白血?。豢诜詹?，靜脈連續(xù)滴注給藥；衍生物：棕櫚酰阿糖胞苷；環(huán)胞苷

巰嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化學(xué)名：6-嘌呤巰醇一水合物2、應(yīng)用用于各種急性白血病的治療對絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效3、結(jié)構(gòu)改造----溶癌呤增加6-MP的水溶性，選擇性用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低巰鳥嘌呤鳥嘌呤的類似物

甲氨蝶呤（了解）

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名L-（+）-N-[對-[[（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基]甲氨基]苯甲?；鵠谷氨酸葉酸穩(wěn)定性強酸性溶液中不穩(wěn)定酰氨基水解成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性葉酸（FolicAcid）核酸生物合成的代謝物紅細胞發(fā)育生長的重要因子葉酸的拮抗劑用于緩解急性白血病作用機理圖親和力強1000倍抗癌譜治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎對頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有效第三節(jié)抗腫瘤抗生素AnticancerAntibiotics簡介抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種抗腫瘤抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干擾模板細胞周期非特異性藥物分類一、多肽類抗生素放線菌素D

博萊霉素二、蒽醌類抗生素鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）米托蒽醌放線菌素D

DactinomycinD更生霉素結(jié)構(gòu)特點兩個多肽酯環(huán)由L-蘇氨酸（L-Thr）、D-纈氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（Sar）、L-N-甲基纈氨酸（L-Meval）組成與母核通過羧基與多肽側(cè)鏈相連3-氨基-1，8-二甲基-2-吩惡嗪酮-4，5-二甲酸

來源從放線菌S.Parvullus和179號菌株培養(yǎng)液中提取出屬于放線菌素族的一種抗生素性狀本品為鮮紅色或紅色結(jié)晶，或橙紅色結(jié)晶性粉末；無臭；有引濕性遇光極不穩(wěn)定在乙醇溶液中顯左旋性作用機制DactinomycinD與DNA結(jié)合能力較強，結(jié)合的方式可逆抑制以DNA為模板的RNA多聚酶，從而抑制RNA的合成結(jié)合的方式可能是通過其母核吩惡噁嗪酮嵌入DNA的堿基對之間，和堿基對形成氫鍵肽鏈側(cè)位于DNA雙螺旋的小溝內(nèi)博萊霉素

Bleomycin爭光霉素來源為放線菌Streptomycesverticillus和72號放線菌培養(yǎng)液中分離出的一類水溶性堿性糖肽抗生素用于臨床的是混合物以A-２和B-２為主要成分國產(chǎn)的平陽霉素（Pingyangmycin）是Bleomycin經(jīng)分離所獲的純品A-５作用機制

Bleomycin和Pingyangmycin抑制胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，從而干擾DNA的合成應(yīng)用對鱗狀上皮細胞癌、宮頸癌和腦癌都有效與放射治療合并應(yīng)用，可提高療效二、蒽醌類抗生素七十年代發(fā)展起來的抗腫瘤抗生素主要代表是阿霉素（Doxorubicin）和柔紅霉素（Daunorubicin）鹽酸多柔比星（鹽酸阿霉素）

DoxorubicinHydrochloride結(jié)構(gòu)特點易通過細胞膜進入腫瘤細胞，有很強的藥理活性。堿性氨基酸性酚羥基脂溶性蒽環(huán)配基水溶性柔紅糖胺作用機制主要作用于DNA，產(chǎn)生抗腫瘤作用結(jié)構(gòu)中的蒽醌嵌合到DNA中每6個堿基對嵌入2個蒽醌環(huán)蒽醌環(huán)的長軸與堿基對的氫鍵呈垂直取向氨基糖位于DNA的小溝處D環(huán)插到大溝部位嵌入作用使堿基對之間的距離由原來的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解應(yīng)用廣譜的抗腫瘤藥物主要用于治療乳腺癌，甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等實體瘤米托蒽醌（Mitoxantrone，Novantrone）作用

Mitoxatrone是細胞周期非特異性藥物，能抑制DNA和RNA合成抗腫瘤作用是Doxorubicin的5倍，心臟毒性較小用于治療晚期乳腺癌，非何杰金氏病淋巴瘤和成人急性非淋巴細胞白血病復(fù)發(fā)第四節(jié)抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives簡介從植物中尋找抗腫瘤藥物，在國內(nèi)外已成為抗癌藥物研究的重要組成部分屬于天然藥物化學(xué)的內(nèi)容簡介在天然藥有效成分上進行結(jié)構(gòu)修飾半合成一些衍生物尋找療效更好的藥物近年來發(fā)展較快已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分

R1R2R3

喜樹堿：HHH羥基喜樹堿：OHHH拓撲替康：OHCH2N(CH3)2H喜樹生物堿喜樹堿、羥基喜樹堿（水溶性差）、拓撲替康（半合成）喜樹長春堿和長春新堿VinblastinVincristine長春花紫杉醇（Taxol）紅豆杉→紫杉醇教學(xué)要求：1、掌握烷化劑的分類及代表藥物；2、掌握抗代謝藥的分類及代表藥物；3、掌握環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)、作用機理；4、掌握氟尿嘧啶、順鉑結(jié)構(gòu)；熟悉性質(zhì)作用熟悉其他抗腫瘤藥物。

習(xí)題1下列哪個抗腫瘤藥物是抗代謝物

A順鉑B

塞替派C

環(huán)磷酰胺D

白消胺E5-FU2抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)屬于

A乙烯亞胺類B亞硝基脲類C氮芥類D葉酸類E嘧啶類3下類抗腫瘤藥物中是對腫瘤組織選擇性高的前藥是

A美法侖B白消胺C環(huán)磷酰胺D塞替派E順鉑4屬嘧啶拮抗物的是

A

氟尿嘧啶B巰嘌呤

C

阿糖胞苷D甲氨蝶呤E

紫杉醇5、寫出烷化劑的結(jié)構(gòu)通式________