中藥不良反應(yīng)的臨床研究方法及相關(guān)問題

中藥不良反應(yīng)的臨床研究方法及相關(guān)問題【內(nèi)容摘要】分析中藥不良反應(yīng)研究的現(xiàn)在狀況和產(chǎn)生原因,簡(jiǎn)介中藥不良反應(yīng)的研究方法。以為研究中藥不良反應(yīng)可采取個(gè)體不良反應(yīng)研究的方法和臨床流行病學(xué)群體不良反應(yīng)研究的方法。提出應(yīng)看重常用中藥上市后不良反應(yīng)的研究,在研究時(shí)要留意藥理論的指點(diǎn)作用、中醫(yī)臨床用藥特點(diǎn)和中西藥物的互相作用?！颈疚年P(guān)鍵詞語(yǔ)】中藥;不良反應(yīng);流行病學(xué)我們國(guó)家應(yīng)用傳統(tǒng)中藥防病、治病已有數(shù)千年的歷史,這也是對(duì)中藥的成效、不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)不斷深化的經(jīng)過。中醫(yī)藥古代文獻(xiàn)早已有關(guān)于中藥的“毒性〞的記載。當(dāng)然,這里所指的“毒性〞的含義,不完全等同于不良反應(yīng)。它既包括藥物之賴以治病、調(diào)整人體陰陽(yáng)盛衰所具有的“糾偏〞作用,也包括了其可能對(duì)人體損害的不良反應(yīng)和毒副作用。一般來說,比照于化學(xué)藥品而言,中藥具有相對(duì)較高的安全性。然而,中藥也非絕對(duì)安全。關(guān)于中藥及其制劑的不良反應(yīng)和毒副作用已屢有報(bào)道。20世紀(jì)90年代比利時(shí)和英國(guó)相繼發(fā)現(xiàn)因服用含馬兜鈴酸中藥引起的腎功能損害病例,公布禁止使用和銷售馬兜鈴屬植物的藥物和補(bǔ)充劑。美國(guó)及其他一些國(guó)家亦隨后命令停止進(jìn)口、制作和銷售70余種已經(jīng)知道含有和疑心含有馬兜鈴酸的原料及成品。這就是國(guó)際上沸沸揚(yáng)揚(yáng)的“比利時(shí)腎病〞、“中草藥腎病〞(belgiannephropathy/chineseherbnephropathy)事件[1],對(duì)中草藥走向世界造成了較大的負(fù)面影響。我們國(guó)家也于2003年發(fā)生了社會(huì)影響較大的“龍膽瀉肝丸〞事件[2]。這與中藥生產(chǎn)廠家對(duì)中藥“純天然〞、“毫無(wú)毒副作用〞等不科學(xué)的宣傳有關(guān),亦與社會(huì)公眾乃至醫(yī)學(xué)界對(duì)中藥的不良反應(yīng)長(zhǎng)期不看重有關(guān)[3]。導(dǎo)致中醫(yī)藥毒副作用的原因甚多,有藥物本身的因素(如類似刺五加打針液污染的問題)、提取工藝及生產(chǎn)的問題,有患者個(gè)體差別的情況,更有用藥欠妥乃至誤用的問題,還有由于中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展經(jīng)過中出現(xiàn)的新問題(如中藥新品種的發(fā)現(xiàn)、新制劑工藝的采取、新有效部位和單體的提取等)[4]。有調(diào)查顯示，七成以上的中成藥為西醫(yī)醫(yī)生開具,而西醫(yī)開具中成藥處方不合格率為567%～434%[5]。即便是中醫(yī)醫(yī)生辨證開具的中成藥,亦應(yīng)留意服藥的時(shí)間和病人情況的變化。如有醫(yī)生反映廣泛應(yīng)用的桂枝茯苓丸長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致病人子宮早衰,可能與其活血化瘀作用導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過度脫落有關(guān)。但這只是建立在某些醫(yī)生的臨床經(jīng)歷體驗(yàn)及理論推導(dǎo)基礎(chǔ)上的假說,未有進(jìn)一步的研究。這些臨床經(jīng)歷體驗(yàn)豐富的醫(yī)生或因工作繁忙,或因臨床研究所需知識(shí)構(gòu)造的問題,沒有能就此問題進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究以提供論證強(qiáng)度更高層次的科學(xué)研究證據(jù),導(dǎo)致這一命題至今仍停留在猜想、理論推導(dǎo)的水平。中藥不良反應(yīng)情況特別復(fù)雜,看重和研究中藥不良反應(yīng)是研究中的主要課題。臨床流行病學(xué)中關(guān)于因果關(guān)系、藥物不良反應(yīng)等研究方法也適用于中藥不良反應(yīng)的研究[6],試分析如下。1中藥不良反應(yīng)的個(gè)體研究個(gè)體研究重要指臨床醫(yī)師對(duì)單個(gè)或多個(gè)不良反應(yīng)現(xiàn)象的報(bào)告,探尋求索性地分析和總結(jié)藥物與不良事件的因果關(guān)系,可為采取其他可靠方法進(jìn)行因果關(guān)系的研究提供主要線索。由于缺乏對(duì)照,常無(wú)法得出肯定答案:。但這種對(duì)個(gè)別現(xiàn)象具體記錄并對(duì)因果關(guān)系進(jìn)行探尋求索性分析的個(gè)體研究(如病例報(bào)告)是發(fā)生率低的不良反應(yīng)研究的最早、最基礎(chǔ)的線索,也是一些主要疾病如艾滋病被發(fā)現(xiàn)的最早的線索。故具體報(bào)告、科學(xué)分析其因果關(guān)系是每一個(gè)醫(yī)生需具備的基本功。由于藥物不良反應(yīng)多種多樣,有時(shí)缺乏明顯的特征,不易與所患疾病及其并發(fā)癥區(qū)分開來,故要做出合理的因果關(guān)系判定并不容易。不少學(xué)者提出了判定這種因果關(guān)系的標(biāo)準(zhǔn)。最常用的是加拿大mcmaster大學(xué)臨床流行病學(xué)學(xué)者sackettdl等推薦的naranjo標(biāo)準(zhǔn)[7-8](見表1)。我們國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局(sfda)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心也制定了相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)[9],可根據(jù)詳細(xì)情況參照顧用。naranjo標(biāo)準(zhǔn)是世界上較早研制的藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判定標(biāo)準(zhǔn)之一,涵蓋了sfda標(biāo)準(zhǔn)的5條標(biāo)準(zhǔn)(時(shí)間先后、不良反應(yīng)類型、停藥改善、再用重現(xiàn)、其他解釋),采取了權(quán)重計(jì)分法,其科學(xué)性得到了多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。但它重要適用于評(píng)價(jià)藥物藥理學(xué)作用有關(guān)的藥物不良反應(yīng),如藥物濃度監(jiān)測(cè)、劑量關(guān)系、慰藉劑反應(yīng)等,不太適用于與藥物藥理作用無(wú)關(guān)的不良反應(yīng)和復(fù)方中藥不良反應(yīng)的判定。sfda的5條標(biāo)準(zhǔn)更簡(jiǎn)潔,復(fù)方中藥以及兩種不同類型的不良反應(yīng)因果關(guān)系判定均可應(yīng)用。但由于判定時(shí)采取的是5條標(biāo)準(zhǔn)能否符合的組合法,有時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)個(gè)別無(wú)法歸類的情況。表1藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判定的naranjo評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)2中藥不良反應(yīng)的群體研究在個(gè)體觀察水平上,常難以對(duì)藥物不良反應(yīng)做出確切的因果判定,這時(shí)需要進(jìn)行群體的流行病學(xué)研究方法。此類研究一般選用橫斷面調(diào)查、病例—對(duì)照研究、前瞻性的隊(duì)列研究或藥物不良反應(yīng)的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)等。21病例—對(duì)照研究是由結(jié)果(能否發(fā)生不良反應(yīng))推斷原因(某藥與某種不良反應(yīng))的回首性研究。該法將一組發(fā)生了不良反應(yīng)的病例與另一組未發(fā)生不良反應(yīng)的對(duì)照組相比較,采取回首性方式調(diào)查病例與對(duì)照者有關(guān)暴露某藥的歷史,通過比較病例與對(duì)照暴露因素的頻率,分析暴露(藥物)與結(jié)局(不良反應(yīng))能否有因果聯(lián)絡(luò)以及聯(lián)絡(luò)的強(qiáng)度。病例組與對(duì)照組樣本的選擇是本法的關(guān)鍵問題,其原則是病例組能夠代表患該病的總體,對(duì)照組應(yīng)能代表不患該病的總體。常用比數(shù)比(oddsratio,or)來說明因果聯(lián)絡(luò)強(qiáng)度。需要留意的是,該設(shè)計(jì)是回首性的分析性研究,在樣本選擇和數(shù)據(jù)采集階段較容易產(chǎn)生berkson偏倚、neyman偏倚、診斷疑心偏倚、回憶性偏倚等多種偏倚。22隊(duì)列研究是在無(wú)研究者干涉的情況下,按人群天然狀況分為暴露于某因素(承受某藥治療)與未暴露于某因素(未承受某藥治療)或不同暴露水平亞組,追蹤觀察一定時(shí)間,然后比較兩組或各組的不良反應(yīng)發(fā)生率,進(jìn)而判定藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系。前瞻性的隊(duì)列研究通常是不良反應(yīng)研究中最常用的、論證強(qiáng)度最高的前瞻性研究方法,分析指標(biāo)有相對(duì)危險(xiǎn)度(relativerisk,rr)、特異危險(xiǎn)度(attributerisk,ar)、致危害需要的病例數(shù)(numberneededtoharm,nnh)等。23橫斷面調(diào)查橫斷面調(diào)查指在某一時(shí)間點(diǎn)(段),對(duì)某地區(qū)一定人群某藥及不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查,得出某藥及某些不良反應(yīng)的頻率。若某些不良反應(yīng)有不尋常的增加,而這些增加與某藥暴露的增長(zhǎng)有相關(guān)性,便可能發(fā)現(xiàn)某些不良反應(yīng)與某些藥物的使用有關(guān)的線索。橫斷面調(diào)查是病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究的基礎(chǔ)。24ⅳ期臨床試驗(yàn)多數(shù)國(guó)家把藥物上市后療效和安全性的再評(píng)價(jià)研究稱為“ⅳ期臨床試驗(yàn)〞,一般采取開放的、不設(shè)對(duì)照的方式進(jìn)行,其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應(yīng),評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系,改良給藥劑量等。相比于上市前的相對(duì)小樣本的ⅱ期和ⅲ期臨床試驗(yàn),ⅳ期臨床試驗(yàn)因其樣本量大(2000例以上)和納入標(biāo)準(zhǔn)寬,對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物罕見不良反應(yīng)有主要作用,還能夠?qū)ι鲜星芭R床試驗(yàn)的偏差進(jìn)行糾正,彌補(bǔ)上市前臨床試驗(yàn)缺乏的資料和信息,為臨床合理用藥提供根據(jù)。但由于是新藥上市后由申請(qǐng)人自立進(jìn)行的應(yīng)用研究階段,我們國(guó)家藥廠極少開展這方面的研究。上述分類是經(jīng)典的流行病學(xué)分類方法,在詳細(xì)研究時(shí)可根據(jù)研究目的結(jié)合使用。通過各種形式的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)便可將連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)象的各種情報(bào)迅速地加以采集、整理、分析并發(fā)布結(jié)果,據(jù)此有可能及早把握不良反應(yīng)的發(fā)生情況以便制定適當(dāng)?shù)膶?duì)策。常見的監(jiān)測(cè)形式有不良反應(yīng)的自發(fā)呈報(bào)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng),詳細(xì)可拜見相關(guān)專著。3中藥不良反應(yīng)研究中值得看重的問題中藥的使用不同于化合藥物,有其本身運(yùn)用的特點(diǎn)。相對(duì)于化合藥物而言,中藥不良反應(yīng)的研究更為復(fù)雜,造成不良反應(yīng)的原因也更為多樣。31看重中醫(yī)藥理論的指點(diǎn)作用除了從中藥提取出來的化學(xué)成分外,中藥一般應(yīng)在中醫(yī)藥理論的指點(diǎn)下合理使用。一般以為,不管是中藥湯劑、飲片或者中成藥,其臨床使用應(yīng)該在中醫(yī)藥理論的指點(diǎn)下進(jìn)行,否則難以到達(dá)理想的效果。由于中藥十分是非處方中成藥的使用日趨廣泛,對(duì)中藥的不合理使用引起不良反應(yīng)的問題應(yīng)引起足夠的看重。如馬兜鈴酸腎病的原因就可能與中藥治療經(jīng)過中未遵守辨證論治原則、藥物誤用、劑量太大及對(duì)藥物腎損害的危險(xiǎn)因素缺乏了解和有效監(jiān)測(cè)有關(guān)[10-11]。研究中藥不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)充足留意遵守其理論原則,十分在進(jìn)行研究設(shè)計(jì)時(shí),應(yīng)根據(jù)中醫(yī)藥理論提出假設(shè),并全面觀察和比較不同條件下(如病人不同證候/體質(zhì)、不同疾病診斷、不同地域、不同炮制與煎服法、不同配伍等)的不良反應(yīng),這樣能力客觀、全面地反映中藥不良反應(yīng)情況,同時(shí)也有利于討論不良反應(yīng)的原因,減少中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。如附子的毒性除了與煎煮時(shí)間、給藥劑量、炮制方法、合理配伍有關(guān)外,還與證候模型的“對(duì)證〞水平不同有關(guān)。附子與證候模型的“對(duì)證〞水平的不同,毒性大小也會(huì)表現(xiàn)出差別性[12]。32看重中醫(yī)臨床用藥特點(diǎn)中醫(yī)臨床理論尤其強(qiáng)調(diào)經(jīng)歷體驗(yàn)的積累和總結(jié)。某味中藥的應(yīng)用有時(shí)并非簡(jiǎn)單地反復(fù)書本知識(shí),而是結(jié)合臨床經(jīng)歷體驗(yàn)因人、因時(shí)、因地制宜進(jìn)行辨證施治,因而該味中藥的劑量可能大大超越教學(xué)材料或藥典的規(guī)定。如臨床上很多醫(yī)生根據(jù)患者的體質(zhì)、證候、疾病的嚴(yán)重水平使用了大劑量的附子,其用量遠(yuǎn)遠(yuǎn)跨越了藥典的規(guī)定,但并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[13]。對(duì)這種用法的合理性的認(rèn)識(shí)不能只停留在經(jīng)歷體驗(yàn)及推論的基礎(chǔ)上,而應(yīng)根據(jù)臨床使用的實(shí)際情況進(jìn)行科學(xué)的總結(jié)和分析,如以隊(duì)列研究或集中監(jiān)測(cè)的方法,具體記錄每位患者的中醫(yī)證候/體質(zhì)、疾病診斷與合并癥情況,并記錄合并用藥、附子炮制方法、用量、煎煮時(shí)間、配伍等相關(guān)變量與可能的不良反應(yīng),對(duì)其臨床使用情況下不良反應(yīng)的發(fā)生情況進(jìn)行認(rèn)真分析,以得出更實(shí)用的、論證強(qiáng)度較高的證據(jù)。當(dāng)下已有很多有關(guān)附子毒性的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)研究,對(duì)揭示機(jī)理有一定的作用,但由于物種差別及實(shí)際臨床應(yīng)用中病理情況的復(fù)雜,其對(duì)臨床理論的指點(diǎn)意義有限[14]。33看重中西藥物的互相作用當(dāng)下病人同時(shí)服用中藥和西藥的情況非常普遍,而中西藥互相作用導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)引起我們的高度看重。無(wú)理論指點(diǎn)與基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)支持的中西藥聯(lián)用,配伍之后的互相作用及其對(duì)機(jī)體的影響不明確,易導(dǎo)致不合理配伍[15]。建議臨床醫(yī)生和臨床藥學(xué)人員加強(qiáng)中西藥物聯(lián)用禁忌癥的學(xué)習(xí),在沒有把握的情況下盡量避免不需要的聯(lián)用;而且此時(shí)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)研究,兩者能否可能存在互相作用所致的不良反應(yīng)或者是其中的一類引起不良反應(yīng),在因果關(guān)系判定上及歸類上均有一定困難,故在研究設(shè)計(jì)上應(yīng)考慮采取一定方法區(qū)分不同的聯(lián)用情況,如開展多種中西藥聯(lián)用形式的藥學(xué)監(jiān)護(hù)等[16]。中藥不良反應(yīng)的情況較為復(fù)雜,既有一般藥物不良反應(yīng)的性質(zhì),也牽涉中醫(yī)藥理論應(yīng)用問題,很多環(huán)節(jié)仍需進(jìn)一步深切進(jìn)入研究,如不同的人服用同樣的中藥會(huì)出現(xiàn)不同的反應(yīng),這不僅與我們已經(jīng)知道的中藥的炮制、煎煮、用量和配伍以及患者疾病、證候等有關(guān)外,還可能與個(gè)人的遺傳基因有關(guān)。遺傳藥理學(xué)已揭示基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的差別具有相關(guān)性,患者對(duì)某些藥物的反應(yīng)率與其不同基因亞型有相關(guān)性等[17]。我們應(yīng)秉持客觀、積極的態(tài)度,看重與深化中藥不良反應(yīng)研究,尤其是上市后常用中藥及國(guó)家基本藥物目錄品種的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[18],尋找、發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致毒副作用的原因,并制訂恰當(dāng)?shù)膽?yīng)對(duì)辦法,以減少毒副反應(yīng)的發(fā)生,降低其危害,提升中醫(yī)藥臨床應(yīng)用的安全性和療效?！疽韵聻閰⒖嘉墨I(xiàn)】[1]violoncj.belgian(chineseherb)nephropathy:why[j]?pharmbelg,1997,52(1)：7.[2]高益民.從龍膽瀉肝丸事件看怎樣正確對(duì)待中藥的不良反應(yīng)[j].首都醫(yī)藥,2003,10(6)：11.[3]李玉珍.中藥不良反應(yīng)不容忽視——從龍膽瀉肝丸事件引發(fā)的考慮[j].中國(guó)藥事,2003,17(7)：406.[4]李衛(wèi)紅.科學(xué)認(rèn)識(shí)中藥的不良反應(yīng)[j].黑龍江醫(yī)藥,2006,19(5)：391.[5]王丹.開中成藥切忌西醫(yī)思維[n].健康報(bào)，2008-12-26.[6]賴世隆.中西醫(yī)結(jié)合臨床科研方法學(xué)[m].2版.北京：科學(xué)出版社,2008：110[7]sackettdl,tugwellp,guyattgh.clinicalepidemiology:abasicscienceforclinicalmedicine[m].2nded.boston:little,brown,1991：297.[8]naranjoca,bustou,sellersem,etal.amethodforestimatingtheprobabilityofadversedr