中藥不良反應的臨床研究方法及相關問題

中藥不良反應的臨床研究方法及相關問題【內容摘要】分析中藥不良反應研究的現(xiàn)在狀況和產生原因,簡介中藥不良反應的研究方法。以為研究中藥不良反應可采取個體不良反應研究的方法和臨床流行病學群體不良反應研究的方法。提出應看重常用中藥上市后不良反應的研究,在研究時要留意藥理論的指點作用、中醫(yī)臨床用藥特點和中西藥物的互相作用?！颈疚年P鍵詞語】中藥;不良反應;流行病學我們國家應用傳統(tǒng)中藥防病、治病已有數(shù)千年的歷史,這也是對中藥的成效、不良反應認識不斷深化的經過。中醫(yī)藥古代文獻早已有關于中藥的“毒性〞的記載。當然,這里所指的“毒性〞的含義,不完全等同于不良反應。它既包括藥物之賴以治病、調整人體陰陽盛衰所具有的“糾偏〞作用,也包括了其可能對人體損害的不良反應和毒副作用。一般來說,比照于化學藥品而言,中藥具有相對較高的安全性。然而,中藥也非絕對安全。關于中藥及其制劑的不良反應和毒副作用已屢有報道。20世紀90年代比利時和英國相繼發(fā)現(xiàn)因服用含馬兜鈴酸中藥引起的腎功能損害病例,公布禁止使用和銷售馬兜鈴屬植物的藥物和補充劑。美國及其他一些國家亦隨后命令停止進口、制作和銷售70余種已經知道含有和疑心含有馬兜鈴酸的原料及成品。這就是國際上沸沸揚揚的“比利時腎病〞、“中草藥腎病〞(belgiannephropathy/chineseherbnephropathy)事件[1],對中草藥走向世界造成了較大的負面影響。我們國家也于2003年發(fā)生了社會影響較大的“龍膽瀉肝丸〞事件[2]。這與中藥生產廠家對中藥“純天然〞、“毫無毒副作用〞等不科學的宣傳有關,亦與社會公眾乃至醫(yī)學界對中藥的不良反應長期不看重有關[3]。導致中醫(yī)藥毒副作用的原因甚多,有藥物本身的因素(如類似刺五加打針液污染的問題)、提取工藝及生產的問題,有患者個體差別的情況,更有用藥欠妥乃至誤用的問題,還有由于中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展經過中出現(xiàn)的新問題(如中藥新品種的發(fā)現(xiàn)、新制劑工藝的采取、新有效部位和單體的提取等)[4]。有調查顯示，七成以上的中成藥為西醫(yī)醫(yī)生開具,而西醫(yī)開具中成藥處方不合格率為567%～434%[5]。即便是中醫(yī)醫(yī)生辨證開具的中成藥,亦應留意服藥的時間和病人情況的變化。如有醫(yī)生反映廣泛應用的桂枝茯苓丸長期使用可能會導致病人子宮早衰,可能與其活血化瘀作用導致子宮內膜過度脫落有關。但這只是建立在某些醫(yī)生的臨床經歷體驗及理論推導基礎上的假說,未有進一步的研究。這些臨床經歷體驗豐富的醫(yī)生或因工作繁忙,或因臨床研究所需知識構造的問題,沒有能就此問題進行進一步的臨床研究以提供論證強度更高層次的科學研究證據(jù),導致這一命題至今仍停留在猜想、理論推導的水平。中藥不良反應情況特別復雜,看重和研究中藥不良反應是研究中的主要課題。臨床流行病學中關于因果關系、藥物不良反應等研究方法也適用于中藥不良反應的研究[6],試分析如下。1中藥不良反應的個體研究個體研究重要指臨床醫(yī)師對單個或多個不良反應現(xiàn)象的報告,探尋求索性地分析和總結藥物與不良事件的因果關系,可為采取其他可靠方法進行因果關系的研究提供主要線索。由于缺乏對照,常無法得出肯定答案:。但這種對個別現(xiàn)象具體記錄并對因果關系進行探尋求索性分析的個體研究(如病例報告)是發(fā)生率低的不良反應研究的最早、最基礎的線索,也是一些主要疾病如艾滋病被發(fā)現(xiàn)的最早的線索。故具體報告、科學分析其因果關系是每一個醫(yī)生需具備的基本功。由于藥物不良反應多種多樣,有時缺乏明顯的特征,不易與所患疾病及其并發(fā)癥區(qū)分開來,故要做出合理的因果關系判定并不容易。不少學者提出了判定這種因果關系的標準。最常用的是加拿大mcmaster大學臨床流行病學學者sackettdl等推薦的naranjo標準[7-8](見表1)。我們國家食品與藥品監(jiān)督管理局(sfda)藥品不良反應監(jiān)測中心也制定了相應的標準[9],可根據(jù)詳細情況參照顧用。naranjo標準是世界上較早研制的藥物不良反應因果關系判定標準之一,涵蓋了sfda標準的5條標準(時間先后、不良反應類型、停藥改善、再用重現(xiàn)、其他解釋),采取了權重計分法,其科學性得到了多數(shù)學者的認可。但它重要適用于評價藥物藥理學作用有關的藥物不良反應,如藥物濃度監(jiān)測、劑量關系、慰藉劑反應等,不太適用于與藥物藥理作用無關的不良反應和復方中藥不良反應的判定。sfda的5條標準更簡潔,復方中藥以及兩種不同類型的不良反應因果關系判定均可應用。但由于判定時采取的是5條標準能否符合的組合法,有時可能會出現(xiàn)個別無法歸類的情況。表1藥物不良反應因果關系判定的naranjo評分標準2中藥不良反應的群體研究在個體觀察水平上,常難以對藥物不良反應做出確切的因果判定,這時需要進行群體的流行病學研究方法。此類研究一般選用橫斷面調查、病例—對照研究、前瞻性的隊列研究或藥物不良反應的系統(tǒng)監(jiān)測等。21病例—對照研究是由結果(能否發(fā)生不良反應)推斷原因(某藥與某種不良反應)的回首性研究。該法將一組發(fā)生了不良反應的病例與另一組未發(fā)生不良反應的對照組相比較,采取回首性方式調查病例與對照者有關暴露某藥的歷史,通過比較病例與對照暴露因素的頻率,分析暴露(藥物)與結局(不良反應)能否有因果聯(lián)絡以及聯(lián)絡的強度。病例組與對照組樣本的選擇是本法的關鍵問題,其原則是病例組能夠代表患該病的總體,對照組應能代表不患該病的總體。常用比數(shù)比(oddsratio,or)來說明因果聯(lián)絡強度。需要留意的是,該設計是回首性的分析性研究,在樣本選擇和數(shù)據(jù)采集階段較容易產生berkson偏倚、neyman偏倚、診斷疑心偏倚、回憶性偏倚等多種偏倚。22隊列研究是在無研究者干涉的情況下,按人群天然狀況分為暴露于某因素(承受某藥治療)與未暴露于某因素(未承受某藥治療)或不同暴露水平亞組,追蹤觀察一定時間,然后比較兩組或各組的不良反應發(fā)生率,進而判定藥物與不良反應的因果關系。前瞻性的隊列研究通常是不良反應研究中最常用的、論證強度最高的前瞻性研究方法,分析指標有相對危險度(relativerisk,rr)、特異危險度(attributerisk,ar)、致危害需要的病例數(shù)(numberneededtoharm,nnh)等。23橫斷面調查橫斷面調查指在某一時間點(段),對某地區(qū)一定人群某藥及不良反應的發(fā)生情況進行調查,得出某藥及某些不良反應的頻率。若某些不良反應有不尋常的增加,而這些增加與某藥暴露的增長有相關性,便可能發(fā)現(xiàn)某些不良反應與某些藥物的使用有關的線索。橫斷面調查是病例對照研究和隊列研究的基礎。24ⅳ期臨床試驗多數(shù)國家把藥物上市后療效和安全性的再評價研究稱為“ⅳ期臨床試驗〞,一般采取開放的、不設對照的方式進行,其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應,評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系,改良給藥劑量等。相比于上市前的相對小樣本的ⅱ期和ⅲ期臨床試驗,ⅳ期臨床試驗因其樣本量大(2000例以上)和納入標準寬,對發(fā)現(xiàn)藥物罕見不良反應有主要作用,還能夠對上市前臨床試驗的偏差進行糾正,彌補上市前臨床試驗缺乏的資料和信息,為臨床合理用藥提供根據(jù)。但由于是新藥上市后由申請人自立進行的應用研究階段,我們國家藥廠極少開展這方面的研究。上述分類是經典的流行病學分類方法,在詳細研究時可根據(jù)研究目的結合使用。通過各種形式的不良反應監(jiān)測便可將連續(xù)監(jiān)測對象的各種情報迅速地加以采集、整理、分析并發(fā)布結果,據(jù)此有可能及早把握不良反應的發(fā)生情況以便制定適當?shù)膶Σ?。常見的監(jiān)測形式有不良反應的自發(fā)呈報監(jiān)測系統(tǒng)和集中監(jiān)測系統(tǒng),詳細可拜見相關專著。3中藥不良反應研究中值得看重的問題中藥的使用不同于化合藥物,有其本身運用的特點。相對于化合藥物而言,中藥不良反應的研究更為復雜,造成不良反應的原因也更為多樣。31看重中醫(yī)藥理論的指點作用除了從中藥提取出來的化學成分外,中藥一般應在中醫(yī)藥理論的指點下合理使用。一般以為,不管是中藥湯劑、飲片或者中成藥,其臨床使用應該在中醫(yī)藥理論的指點下進行,否則難以到達理想的效果。由于中藥十分是非處方中成藥的使用日趨廣泛,對中藥的不合理使用引起不良反應的問題應引起足夠的看重。如馬兜鈴酸腎病的原因就可能與中藥治療經過中未遵守辨證論治原則、藥物誤用、劑量太大及對藥物腎損害的危險因素缺乏了解和有效監(jiān)測有關[10-11]。研究中藥不良反應時應充足留意遵守其理論原則,十分在進行研究設計時,應根據(jù)中醫(yī)藥理論提出假設,并全面觀察和比較不同條件下(如病人不同證候/體質、不同疾病診斷、不同地域、不同炮制與煎服法、不同配伍等)的不良反應,這樣能力客觀、全面地反映中藥不良反應情況,同時也有利于討論不良反應的原因,減少中藥不良反應的發(fā)生。如附子的毒性除了與煎煮時間、給藥劑量、炮制方法、合理配伍有關外,還與證候模型的“對證〞水平不同有關。附子與證候模型的“對證〞水平的不同,毒性大小也會表現(xiàn)出差別性[12]。32看重中醫(yī)臨床用藥特點中醫(yī)臨床理論尤其強調經歷體驗的積累和總結。某味中藥的應用有時并非簡單地反復書本知識,而是結合臨床經歷體驗因人、因時、因地制宜進行辨證施治,因而該味中藥的劑量可能大大超越教學材料或藥典的規(guī)定。如臨床上很多醫(yī)生根據(jù)患者的體質、證候、疾病的嚴重水平使用了大劑量的附子,其用量遠遠跨越了藥典的規(guī)定,但并未出現(xiàn)明顯的不良反應[13]。對這種用法的合理性的認識不能只停留在經歷體驗及推論的基礎上,而應根據(jù)臨床使用的實際情況進行科學的總結和分析,如以隊列研究或集中監(jiān)測的方法,具體記錄每位患者的中醫(yī)證候/體質、疾病診斷與合并癥情況,并記錄合并用藥、附子炮制方法、用量、煎煮時間、配伍等相關變量與可能的不良反應,對其臨床使用情況下不良反應的發(fā)生情況進行認真分析,以得出更實用的、論證強度較高的證據(jù)。當下已有很多有關附子毒性的實驗室基礎研究,對揭示機理有一定的作用,但由于物種差別及實際臨床應用中病理情況的復雜,其對臨床理論的指點意義有限[14]。33看重中西藥物的互相作用當下病人同時服用中藥和西藥的情況非常普遍,而中西藥互相作用導致的藥物不良反應應當引起我們的高度看重。無理論指點與基礎研究數(shù)據(jù)支持的中西藥聯(lián)用,配伍之后的互相作用及其對機體的影響不明確,易導致不合理配伍[15]。建議臨床醫(yī)生和臨床藥學人員加強中西藥物聯(lián)用禁忌癥的學習,在沒有把握的情況下盡量避免不需要的聯(lián)用;而且此時進行藥物不良反應研究,兩者能否可能存在互相作用所致的不良反應或者是其中的一類引起不良反應,在因果關系判定上及歸類上均有一定困難,故在研究設計上應考慮采取一定方法區(qū)分不同的聯(lián)用情況,如開展多種中西藥聯(lián)用形式的藥學監(jiān)護等[16]。中藥不良反應的情況較為復雜,既有一般藥物不良反應的性質,也牽涉中醫(yī)藥理論應用問題,很多環(huán)節(jié)仍需進一步深切進入研究,如不同的人服用同樣的中藥會出現(xiàn)不同的反應,這不僅與我們已經知道的中藥的炮制、煎煮、用量和配伍以及患者疾病、證候等有關外,還可能與個人的遺傳基因有關。遺傳藥理學已揭示基因的多態(tài)性與藥物效應的差別具有相關性,患者對某些藥物的反應率與其不同基因亞型有相關性等[17]。我們應秉持客觀、積極的態(tài)度,看重與深化中藥不良反應研究,尤其是上市后常用中藥及國家基本藥物目錄品種的不良反應監(jiān)測[18],尋找、發(fā)現(xiàn)可能導致毒副作用的原因,并制訂恰當?shù)膽獙k法,以減少毒副反應的發(fā)生,降低其危害,提升中醫(yī)藥臨床應用的安全性和療效?！疽韵聻閰⒖嘉墨I】[1]violoncj.belgian(chineseherb)nephropathy:why[j]?pharmbelg,1997,52(1)：7.[2]高益民.從龍膽瀉肝丸事件看怎樣正確對待中藥的不良反應[j].首都醫(yī)藥,2003,10(6)：11.[3]李玉珍.中藥不良反應不容忽視——從龍膽瀉肝丸事件引發(fā)的考慮[j].中國藥事,2003,17(7)：406.[4]李衛(wèi)紅.科學認識中藥的不良反應[j].黑龍江醫(yī)藥,2006,19(5)：391.[5]王丹.開中成藥切忌西醫(yī)思維[n].健康報，2008-12-26.[6]賴世隆.中西醫(yī)結合臨床科研方法學[m].2版.北京：科學出版社,2008：110[7]sackettdl,tugwellp,guyattgh.clinicalepidemiology:abasicscienceforclinicalmedicine[m].2nded.boston:little,brown,1991：297.[8]naranjoca,bustou,sellersem,etal.amethodforestimatingtheprobabilityofadversedr