先導(dǎo)化合物的優(yōu)化課件

藥物設(shè)計(jì)

DrugDesign

尚魯慶

南開大學(xué)藥學(xué)院

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藥物設(shè)計(jì)

DrugDesign

尚魯慶

南開大學(xué)藥學(xué)院

先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物往往因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)。LeadDiscoveryandLeadOptimization先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型

從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物3利用組合化學(xué)和高通量篩選得到4先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadDiscovery）利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到5從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的國際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)美國拉斯克獎(jiǎng)，將其2011年臨床研究獎(jiǎng)授予81歲的中國科學(xué)家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalp一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）衍生物：

采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalp二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物對機(jī)體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，?？梢詮囊阎幬锏母弊饔贸霭l(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。

二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproved磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強(qiáng)的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物通過代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物。可選擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導(dǎo)物?？挂钟羲帲憾⒁袁F(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）奎寧代謝過程中，發(fā)現(xiàn)其2’位易被氧化失活，用芳香基團(tuán)封閉2’位。雖然可以增加活性，但有光毒化作用，當(dāng)用吸電子基團(tuán)CF3取代時(shí)，光毒化作用大大降低。以此為先導(dǎo)，在8’位再引入一個(gè)CF3基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟唑。副作用大大減小，而甲氟唑已被認(rèn)為是安全有效、治療多重抗藥性的惡性瘧的藥物。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproved3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物原型藥物(Prototypedrug)“me-too”藥物避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，具有自己的知識產(chǎn)權(quán)。“me-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogenousactivesubstances）正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過多或過少時(shí)，造成病理狀態(tài)。受體激動(dòng)劑、拮抗劑和酶抑制劑。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogen根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先導(dǎo)化合物是甾體激素黃體酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛（indomethacin）

三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogenousactivesubstances）根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動(dòng)有關(guān)的四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）幾天之內(nèi)測試幾千個(gè)樣品藥物學(xué)家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學(xué)（CombinationalChemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過程：固相合成液相合成四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combina組合化學(xué)的化合物庫將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，

–如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”。

–（IrrationalDrugDesign）

–其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）組合化學(xué)的化合物庫將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段高通量篩選HighThroughputScreen(HTS)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標(biāo)。建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型；

–靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選；自動(dòng)化操作系統(tǒng)；可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）高通量篩選HighThroughputScreen(組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；不進(jìn)行混合物的分離；通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；四、利五、利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物（byscreeningcompounddatabases）以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段.以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。五、利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物（byscreen采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)孿藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadop1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體（isosterism）

–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。

–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子。“生物電子等排體”(Bioisosterism)一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。只要有相似的性質(zhì)、相互替代時(shí)可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體（isosteris是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）二價(jià)電子等排體

R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'（3）三價(jià)電子等排體

-N=、-CH=（4）四價(jià)電子等排體

=C=、=N=、=P=1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換一價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換一價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換二價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換二價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換硫茚酸三價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換硫茚酸三價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換四價(jià)基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換四價(jià)基團(tuán)的取代一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)

-SO2NH2與-COOH（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換可交換的基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換可交換的基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)2.前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥。又稱為藥物潛伏化。包括載體前藥和生物前體。2.前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時(shí)性結(jié)合，在適當(dāng)時(shí)候，通過簡單的水解作用裂解掉起運(yùn)輸作用的載體。2.前藥設(shè)計(jì)載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。前體藥物載體前體藥物生物前體構(gòu)成活性成分+載體無載體基團(tuán)親脂性變化很大略有改變生物活性水解氧化或還原催化化學(xué)催化或酶催化只有酶催化2.前藥設(shè)計(jì)生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩(wěn)定性；干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性；消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。2.前藥設(shè)計(jì)前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素

–對胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯

–對酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收2.前藥設(shè)計(jì)增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素2.前藥設(shè)計(jì)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。與長鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑。

–可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效；

–作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周。

雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇2.前藥設(shè)計(jì)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。雌二醇提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位。通過酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物，以達(dá)到治療目的。2.前藥設(shè)計(jì)提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過三步代謝活化，即肝臟羧酸酯酶介導(dǎo)的水解、肝臟和腫瘤細(xì)胞中胞嘧啶脫氨酶介導(dǎo)的脫氨和腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸酯酶作用下釋放氟尿嘧啶，從而使氟尿嘧啶濃集于腫瘤組織中，提高了抗腫瘤活性，減少了對正常組織的不良反應(yīng)。2.前藥設(shè)計(jì)氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過三步代謝活化，即消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故?？朔辔兜姆椒ㄖ苿┥系奶且路ǎz囊；制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物；藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺。2.前藥設(shè)計(jì)消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧。適合于小兒應(yīng)用?？鼘帲╭uinine）優(yōu)奎寧（equinine）2.前藥設(shè)計(jì)無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。2.前藥設(shè)計(jì)增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利2.前藥設(shè)計(jì)COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈給藥會一起劇痛和注射部位炎癥；將磺酰胺基丙?；?，并制成鈉鹽，得到帕瑞昔布鈉，顯著增加水溶性和生物利用度，口服給藥經(jīng)肝臟首過效應(yīng)消除丙?；尫懦鲈帯?.前藥設(shè)計(jì)COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥，是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應(yīng)用拼合原理。兩個(gè)作用類型相同的藥物：如貝諾酯：阿司匹林和對乙酰氨基酚(協(xié)同前藥)兩個(gè)藥理作用不同的藥物：如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥，是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔單位可以使單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、3.孿藥設(shè)計(jì)同孿藥物：結(jié)構(gòu)對稱3.孿藥設(shè)計(jì)同孿藥物：結(jié)構(gòu)對稱頭孢噻肟-羅氟沙星

青霉烯-環(huán)丙沙星青霉烯-羅氟沙星3.孿藥設(shè)計(jì)異孿藥物：各具特點(diǎn)的藥物分子拼合，產(chǎn)生協(xié)同作用頭孢噻肟-羅氟沙星青霉烯-環(huán)丙沙星青霉烯-羅氟沙星3.孿4.軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”

–在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。

–實(shí)際上硬藥并未取得應(yīng)有的效果。“軟藥”近年來提出的，用以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物。

–容易代謝失活的藥物；

–使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用。4.軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”軟類似物設(shè)計(jì)一般遵循以下原則：1、整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極其類似。2、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或幾乎無影響。3、易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。4、通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率。5、代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體，代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性4.軟藥設(shè)計(jì)軟類似物設(shè)計(jì)一般遵循以下原則：4.軟藥設(shè)計(jì)4.軟藥設(shè)計(jì)芬太尼衍生化的軟藥瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與芬太尼相當(dāng)，減少芬太尼引起呼吸抑制的副作用。4.軟藥設(shè)計(jì)芬太尼衍生化的軟藥瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與芬太尼相當(dāng)根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride）類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系研究，這類非去極化型肌松藥物具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10~14個(gè)原子。作為麻醉輔助使用的肌肉松弛藥，希望在手術(shù)開刀后即能盡快代謝，避免蓄積中毒。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了阿曲庫銨（atracurium）。阿曲庫銨的雙季銨結(jié)構(gòu)間由13個(gè)原子的鏈連接。鏈上具有雙酯結(jié)構(gòu)，而且在季氮原子的b位含有強(qiáng)吸電子的酯基。阿曲庫銨（atracurium）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hofmamn消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用4.軟藥設(shè)計(jì)根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride臨床候選藥物的研究與開發(fā)13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)臨床候選藥物的研究與開發(fā)13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時(shí)間…新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時(shí)間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價(jià)新藥的基礎(chǔ)。一個(gè)化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價(jià)是新藥評價(jià)中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價(jià)應(yīng)該在從生物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的所有階段進(jìn)行。藥物是否有效最終是由臨床試驗(yàn)決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評價(jià)的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗(yàn)可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機(jī)制。因此新藥藥效學(xué)評價(jià)一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也1．藥效學(xué)研究的內(nèi)容：

新藥的藥效學(xué)研究是研究藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系，主要評價(jià)擬用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的新藥的藥理作用的觀測和作用機(jī)理的探討。1．藥效學(xué)研究的內(nèi)容：新藥的藥效學(xué)研究是研究藥物的生化、生2．藥效學(xué)研究的目的

藥效學(xué)研究的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強(qiáng)度③闡明新藥的作用部位和機(jī)制④發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時(shí)選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報(bào)提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)及促進(jìn)新藥的開發(fā)。2．藥效學(xué)研究的目的藥效學(xué)研究的目的：3．藥效學(xué)評價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計(jì)能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑一致。3．藥效學(xué)評價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：重復(fù)、隨機(jī)、對照試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇體外試驗(yàn)：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機(jī)體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗(yàn)：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實(shí)際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果往往是其藥效評價(jià)的主要指標(biāo)。在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中，動(dòng)物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著實(shí)驗(yàn)的成功和質(zhì)量高低。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：4．藥效學(xué)評價(jià)分析藥效學(xué)評價(jià)分析是通過藥效試驗(yàn)，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)對藥物的科學(xué)評價(jià)。通過評價(jià)證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強(qiáng)度如何，是否比標(biāo)準(zhǔn)藥物作用強(qiáng)，強(qiáng)多少倍；作用是否持續(xù)，強(qiáng)度變化是否隨時(shí)間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點(diǎn)；受什么因素的影響。藥效評價(jià)的定量分析方法：量-效關(guān)系分析時(shí)-效關(guān)系分析構(gòu)-效關(guān)系分析時(shí)-量關(guān)系分析藥-靶關(guān)系分析4．藥效學(xué)評價(jià)分析藥效學(xué)評價(jià)分析是通過藥效試驗(yàn)，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)5．新藥作用機(jī)制的研究藥物作用機(jī)制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時(shí)對于提高療效，設(shè)計(jì)新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖然各國新藥審批的規(guī)定對藥理作用機(jī)制的研究都提得比較籠統(tǒng)，但是如果作用機(jī)制不清楚，僅僅一個(gè)新藥療效好，毒性小就可以臨床應(yīng)用，對新藥研發(fā)可能是一大不足。當(dāng)發(fā)現(xiàn)新藥作用于新作用機(jī)制時(shí)一方面，盡快開展全面的藥效學(xué)，安全性和臨床評價(jià)以期早日成功另一方面，發(fā)現(xiàn)此新作用機(jī)制的苗頭時(shí)，應(yīng)該盡早收集類似化合物進(jìn)行綜合評選，以獲得更優(yōu)的候選化合物。甚至可能從以淘汰的候選藥物中發(fā)現(xiàn)其新的療效。5．新藥作用機(jī)制的研究藥物作用機(jī)制的研究不但有助于闡明藥物治二、臨床前安全性評價(jià)安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而一般把臨床安全性研究納入新藥臨床研究及藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的范疇，就非臨床研究項(xiàng)目時(shí)間花費(fèi)而言，急性毒性、長期毒性、生殖毒性、致突變試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)等安全性評價(jià)研究約占整個(gè)臨床前研究時(shí)間的90%。臨床前安全性評價(jià)的質(zhì)量主要就是看是否認(rèn)真實(shí)施非臨床實(shí)驗(yàn)研究規(guī)范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，簡稱GLP)為從源頭上提高藥物研究水平，保證藥物研究質(zhì)量，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，自2007年１月１日起，新藥臨床前安全性評價(jià)研究必須在經(jīng)過《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。否則，其藥品注冊申請將不予受理。二、臨床前安全性評價(jià)安全性研究始終貫穿于新藥開發(fā)的全過程，而（一）新藥臨床前安全性評價(jià)的目的預(yù)測臨床用藥的安全性，為臨床研究提供可靠的參考。確定新藥毒性的強(qiáng)弱，找出毒性反應(yīng)及毒性反應(yīng)的劑量，為臨床安全監(jiān)測、可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及預(yù)防和解救措施提供依據(jù)確定新藥安全劑量的范圍，闡明在多大劑量范圍有效且不產(chǎn)生毒副作用尋找毒性的靶器官，損傷的性質(zhì)、程度及可逆性（一）新藥臨床前安全性評價(jià)的目的預(yù)測臨床用藥的安全性，為臨床（二）新藥臨床前安全性評價(jià)的內(nèi)容1．一般毒理學(xué)試驗(yàn)全身性用藥毒性試驗(yàn)單次給藥毒性試驗(yàn)多次給藥毒性試驗(yàn)(亦稱長期毒性試驗(yàn))局部用藥毒性試驗(yàn)

過敏性試驗(yàn)2.新藥特殊毒性試驗(yàn)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)（二）新藥臨床前安全性評價(jià)的內(nèi)容1．一般毒理學(xué)試驗(yàn)三、臨床前藥學(xué)研究藥學(xué)評價(jià)主要工作應(yīng)在臨床前進(jìn)行，全面開展原料藥和制劑的實(shí)驗(yàn)室研究，完成新藥臨床試驗(yàn)所需要的藥學(xué)方面的工作，為Ⅰ期臨床評價(jià)做好準(zhǔn)備。三、臨床前藥學(xué)研究藥學(xué)評價(jià)主要工作應(yīng)在臨床前進(jìn)行，全面開展原（一）原料藥研究1.原料藥藥學(xué)研究的目的完成藥物合成小試研究，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室批量制備，積累充分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，為過渡到中試生產(chǎn)準(zhǔn)備資料提供臨床前生物學(xué)評價(jià)、制劑和分析研究所需要原料藥從實(shí)驗(yàn)室批量制備的合格樣品中，隨機(jī)留樣3—5批，進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，包括長期留樣觀察和加速試驗(yàn)新藥系統(tǒng)分析研究，包括測定各種理化性質(zhì)、鑒別試驗(yàn)、純度分析、含量測定和雜質(zhì)檢查等，還有對主要雜質(zhì)進(jìn)行分離、鑒定并測定其含量制訂臨床研究用新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供I期臨床評價(jià)用原料藥。（一）原料藥研究1.原料藥藥學(xué)研究的目的2.原料藥藥學(xué)研究的具體研究內(nèi)容化學(xué)原料藥制備工藝研究化學(xué)結(jié)構(gòu)確證理化性質(zhì)分析鑒別質(zhì)量控制藥物穩(wěn)定性研究2.原料藥藥學(xué)研究的具體研究內(nèi)容（二）制劑研究1.制劑研究的目的確定劑型建立主藥含量測定方法根據(jù)劑型特點(diǎn)和原料藥理化性質(zhì)、選好適宜包裝材料，制成上市包裝樣品開展制劑生物利用度或體外溶出度研究制訂臨床研究用藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，提供合格人用制劑，供I期臨床評價(jià)2.制劑研究的具體內(nèi)容劑型設(shè)計(jì);藥物制劑的處方工藝設(shè)計(jì);質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究;穩(wěn)定性研究（二）制劑研究1.制劑研究的目的四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評價(jià)研究肩負(fù)著在健康受試者和病人評價(jià)新藥的安全性和有效性的使命，對藥物能否生產(chǎn)上市有重要的作用。一種新藥從正式進(jìn)入開發(fā)計(jì)劃到完成研究上市，一般需要7~10年的時(shí)間，去中大部分時(shí)間花在臨床評價(jià)上，臨床費(fèi)用數(shù)千萬美元甚至上億美元。時(shí)間和金錢足以反映臨床研究的重要和艱巨。四、藥物臨床研究在新藥研究開發(fā)的最后階段，藥物的臨床評價(jià)研究（一）新藥臨床研究的基本原則1．法規(guī)原則2．醫(yī)學(xué)倫理原則3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則4．研究道德原則5．統(tǒng)計(jì)分析原則（一）新藥臨床研究的基本原則1．法規(guī)原則（二）新藥臨床研究

在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗(yàn)分為四期，并對每期臨床實(shí)驗(yàn)提出了基本的原則和技術(shù)要求。Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。對新藥有效性及安全性作出初步評價(jià)，推薦臨床給藥劑量。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價(jià)有效性、安全性。Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見不良應(yīng)）。（二）新藥臨床研究在大多數(shù)國家，新藥臨床試驗(yàn)分為四期，并（三）藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）GCP是國際公認(rèn)的臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，它從申辦者、研究者、受試者、管理者的各自責(zé)任以及相關(guān)關(guān)系和工作程序等內(nèi)容，規(guī)范以人體為對象的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、進(jìn)行和總結(jié)，以確保臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和符合醫(yī)學(xué)倫理道德標(biāo)準(zhǔn)。（三）藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）GCP是國際公認(rèn)的臨床試隨著化學(xué)基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組學(xué)、生物信息學(xué)、藥理毒理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、臨床藥理學(xué)等學(xué)科及相關(guān)技術(shù)的發(fā)展，臨床候選藥物的評價(jià)方法和手段也不斷優(yōu)化，其目的在于加速提高藥物評價(jià)的準(zhǔn)確性，同時(shí)也致力于提高候選化合物的新藥命中率。因此臨床候選藥物的開發(fā)涉及到化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域，是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的過程。隨著化學(xué)基因組學(xué)、藥物基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、免疫組學(xué)、代謝組藥物設(shè)計(jì)

DrugDesign

尚魯慶

南開大學(xué)藥學(xué)院

shanglq@

藥物設(shè)計(jì)

DrugDesign

尚魯慶

南開大學(xué)藥學(xué)院

先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是指有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。一般而言，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化是新藥研究的起始點(diǎn)。先導(dǎo)化合物往往因?yàn)榛钚蕴?，選擇性不高，或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不好，不能作為新藥開發(fā)。LeadDiscoveryandLeadOptimization先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型

從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物3利用組合化學(xué)和高通量篩選得到4先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadDiscovery）利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到5從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物1以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物2用一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）是從中藥青蒿中分離出的抗瘧有效成分，為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物。實(shí)驗(yàn)證明其對耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用。諾貝爾獎(jiǎng)“風(fēng)向標(biāo)”之稱的國際醫(yī)學(xué)大獎(jiǎng)美國拉斯克獎(jiǎng)，將其2011年臨床研究獎(jiǎng)授予81歲的中國科學(xué)家屠呦呦，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素一種治療瘧疾的藥物，在全球挽救了數(shù)百萬人的生命”。一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalp一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalproductsources）青蒿素（artemisinin）衍生物：

采用結(jié)構(gòu)修飾的方法合成了抗瘧效果更好的蒿甲醚（artemether）和青蒿素琥珀酯（artesunat），療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。

一、從天然產(chǎn)物得到先導(dǎo)化合物

（fromnaturalp二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）1.由藥物副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物藥物對機(jī)體常有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為副作用。在藥物研究中，?？梢詮囊阎幬锏母弊饔贸霭l(fā)找到新藥，或?qū)⒏弊饔门c治療作用分開而獲得新藥。例如吩噻嗪類抗精神失常藥氯丙嗪（chlorpromazine）及其類似物，是由結(jié)構(gòu)類似的抗組胺藥異丙嗪（promethazine）的鎮(zhèn)靜副作用發(fā)展而來的。

二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproved磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺胺類藥物降血糖的副作用經(jīng)結(jié)構(gòu)改造而發(fā)現(xiàn)的。而在發(fā)現(xiàn)了磺胺利尿的副作用系抑制碳酸酐酶的結(jié)果之后，先后合成了許多磺酰胺類利尿藥，如呋塞米（furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很強(qiáng)的利尿作用。深入的研究還發(fā)現(xiàn)furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸酐酶。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）磺酰脲類降血糖藥甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根據(jù)磺2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物藥物代謝是指在酶的作用下將藥物(通常是非極性分子)轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外。藥物通過代謝過程，可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化為有毒的化合物?？蛇x擇其活性形式，或考慮可以避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)來作為藥物研究的先導(dǎo)物。抗抑郁藥：二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）2．通過藥物的代謝研究發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）奎寧代謝過程中，發(fā)現(xiàn)其2’位易被氧化失活，用芳香基團(tuán)封閉2’位。雖然可以增加活性，但有光毒化作用，當(dāng)用吸電子基團(tuán)CF3取代時(shí)，光毒化作用大大降低。以此為先導(dǎo)，在8’位再引入一個(gè)CF3基團(tuán)，發(fā)現(xiàn)了代謝阻滯劑甲氟唑。副作用大大減小，而甲氟唑已被認(rèn)為是安全有效、治療多重抗藥性的惡性瘧的藥物。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproved3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物原型藥物(Prototypedrug)“me-too”藥物避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，具有自己的知識產(chǎn)權(quán)?！癿e-too”藥物的研究對于我國的新藥研究有特別重要的意義。二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合物

（fromapproveddrugs）3.以現(xiàn)有突破性藥物作為先導(dǎo)化合物二、以現(xiàn)有藥物作為先導(dǎo)化合三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogenousactivesubstances）正常狀態(tài)下，體內(nèi)受體與內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)等發(fā)生作用，當(dāng)內(nèi)源性物質(zhì)過多或過少時(shí)，造成病理狀態(tài)。受體激動(dòng)劑、拮抗劑和酶抑制劑。當(dāng)受體和酶的化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚時(shí)，內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)或內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogen根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物，被稱作合理藥物設(shè)計(jì)（rationaldrugdesign）。內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、受體或酶的底物就是初始的先導(dǎo)化合物。例如，避孕藥炔諾孕酮（norgesterone）和17α-炔雌醇（ethynylestradiol）的先導(dǎo)化合物是甾體激素黃體酮（progesterone）和17β-雌二醇（estradiol）。以炎癥介質(zhì)5-羥色胺（serotonin，5-hydroxytryptamine）為先導(dǎo)化合物研發(fā)了抗炎藥吲哚美辛（indomethacin）

三、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物

（fromendogenousactivesubstances）根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，通常是針對與該生理活動(dòng)有關(guān)的四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）幾天之內(nèi)測試幾千個(gè)樣品藥物學(xué)家嘗試新的合成方法：小量平行合成化合物的混合物的合成組合化學(xué)（CombinationalChemistry）從多系列的構(gòu)建單元制備多系列化合物的組合過程：固相合成液相合成四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combina組合化學(xué)的化合物庫將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合，

–如氨基酸、核苷酸、單糖等。得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子。被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”。

–（IrrationalDrugDesign）

–其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）組合化學(xué)的化合物庫將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段高通量篩選HighThroughputScreen(HTS)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定。作為藥物作用的靶標(biāo)。建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型；

–靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選；自動(dòng)化操作系統(tǒng)；可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選；組合化學(xué)能否實(shí)施的一個(gè)關(guān)鍵。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）高通量篩選HighThroughputScreen(組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；不進(jìn)行混合物的分離；通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物；再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)；對無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證；節(jié)約大量的人力物力。四、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物（combinationalchemistryandhighthroughputscreening）組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫；四、利五、利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物（byscreeningcompounddatabases）以生物靶點(diǎn)為基礎(chǔ)，利用計(jì)算機(jī)軟件對化合物進(jìn)行靶向合理篩選和從頭設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的一個(gè)重要手段.以II型糖尿病的靶點(diǎn)——蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）抑制劑的發(fā)現(xiàn)為例，比較了高通量篩選和虛擬篩選方法，其結(jié)果列于圖。從中可以看到，經(jīng)過虛擬篩選后再進(jìn)行生物學(xué)測試，其“命中率”比隨機(jī)的高通量篩選提高了1,700倍。五、利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行靶向篩選得到先導(dǎo)化合物（byscreen采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)孿藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadop1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體（isosterism）

–元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似。

–擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子?！吧镫娮拥扰朋w”(Bioisosterism)一些原子或基團(tuán)因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的分子或基團(tuán)。只要有相似的性質(zhì)、相互替代時(shí)可產(chǎn)生相似的活性或者拮抗的活性，都稱為生物電子等排體。1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換電子等排體（isosteris是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。從周期表中第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。（1）一價(jià)電子等排體鹵素和XHn基團(tuán)，X=C、N、O、S（2）二價(jià)電子等排體

R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'（3）三價(jià)電子等排體

-N=、-CH=（4）四價(jià)電子等排體

=C=、=N=、=P=1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)。1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換經(jīng)典的電子等排體原子和基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換一價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換一價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換二價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換二價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換硫茚酸三價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換硫茚酸三價(jià)原子或基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換四價(jià)基團(tuán)的取代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換四價(jià)基團(tuán)的取代一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣可產(chǎn)生相似或拮抗的活性。最常見的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基團(tuán)

-SO2NH2與-COOH（2）環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代苯環(huán)、吡啶、噻吩、呋喃1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換非經(jīng)典的生物電子等排體1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換可交換的基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換可交換的基團(tuán)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換酰胺鍵反轉(zhuǎn)2.前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來的藥物為母體藥物，修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥。又稱為藥物潛伏化。包括載體前藥和生物前體。2.前藥設(shè)計(jì)如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫時(shí)性結(jié)合，在適當(dāng)時(shí)候，通過簡單的水解作用裂解掉起運(yùn)輸作用的載體。2.前藥設(shè)計(jì)載體前體藥物：活性化合物與通常是親脂性起運(yùn)輸作用的結(jié)構(gòu)部分暫生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本身分子結(jié)構(gòu)改變的結(jié)果。通過結(jié)構(gòu)修飾可以產(chǎn)生作為代謝酶底物的新化合物，其代謝產(chǎn)物就是所期待的活性化合物。前體藥物載體前體藥物生物前體構(gòu)成活性成分+載體無載體基團(tuán)親脂性變化很大略有改變生物活性水解氧化或還原催化化學(xué)催化或酶催化只有酶催化2.前藥設(shè)計(jì)生物前體藥物：不是活性化合物和載體暫時(shí)性結(jié)合，而是活性成分本前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。增加藥物的代謝穩(wěn)定性；干擾轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)，使藥物定向靶細(xì)胞，提高作用選擇性；消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；改變?nèi)芙舛纫赃m應(yīng)劑型的需要。2.前藥設(shè)計(jì)前藥研究的目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素

–對胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯

–對酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收2.前藥設(shè)計(jì)增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素2.前藥設(shè)計(jì)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。與長鏈脂肪酸形成酯，制成延效制劑。

–可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長療效；

–作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周。

雌二醇雌二醇戊酸酯苯甲酸雌二醇2.前藥設(shè)計(jì)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫。雌二醇提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位。通過酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物，以達(dá)到治療目的。2.前藥設(shè)計(jì)提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對病理組氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過三步代謝活化，即肝臟羧酸酯酶介導(dǎo)的水解、肝臟和腫瘤細(xì)胞中胞嘧啶脫氨酶介導(dǎo)的脫氨和腫瘤細(xì)胞中的胸苷磷酸酯酶作用下釋放氟尿嘧啶，從而使氟尿嘧啶濃集于腫瘤組織中，提高了抗腫瘤活性，減少了對正常組織的不良反應(yīng)。2.前藥設(shè)計(jì)氟尿嘧啶成卡培他濱卡培他濱在口服給藥后，經(jīng)過三步代謝活化，即消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故。克服苦味的方法制劑上的糖衣法，膠囊；制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物；藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺。2.前藥設(shè)計(jì)消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧。適合于小兒應(yīng)用?？鼘帲╭uinine）優(yōu)奎寧（equinine）2.前藥設(shè)計(jì)無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利于注射給藥。倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑。在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。2.前藥設(shè)計(jì)增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利2.前藥設(shè)計(jì)COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈給藥會一起劇痛和注射部位炎癥；將磺酰胺基丙?；⒅瞥赦c鹽，得到帕瑞昔布鈉，顯著增加水溶性和生物利用度，口服給藥經(jīng)肝臟首過效應(yīng)消除丙酰基而釋放出原藥。2.前藥設(shè)計(jì)COX-2抑制劑伐地昔布，口服生物利用度低，靜脈3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥，是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩分子藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。如果在體內(nèi)可代謝為原來的構(gòu)成成分，也被看作是前體藥物。常應(yīng)用拼合原理。兩個(gè)作用類型相同的藥物：如貝諾酯：阿司匹林和對乙酰氨基酚(協(xié)同前藥)兩個(gè)藥理作用不同的藥物：如舒他西林:氨芐西林和舒巴坦形成的酯。3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥，是指將兩個(gè)相同或不同的先導(dǎo)化合物或藥物經(jīng)3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、相互直接結(jié)合和相互重疊結(jié)合，間隔單位可以使單鏈、聚合物鏈、芳環(huán)等。3.孿藥設(shè)計(jì)孿藥的兩個(gè)藥效單位的結(jié)合形式，主要有鏈狀結(jié)合、3.孿藥設(shè)計(jì)同孿藥物：結(jié)構(gòu)對稱3.孿藥設(shè)計(jì)同孿藥物：結(jié)構(gòu)對稱頭孢噻肟-羅氟沙星

青霉烯-環(huán)丙沙星青霉烯-羅氟沙星3.孿藥設(shè)計(jì)異孿藥物：各具特點(diǎn)的藥物分子拼合，產(chǎn)生協(xié)同作用頭孢噻肟-羅氟沙星青霉烯-環(huán)丙沙星青霉烯-羅氟沙星3.孿4.軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”

–在歷史上曾有人試圖設(shè)計(jì)一類在體內(nèi)不受任何酶攻擊的有效藥物，在體內(nèi)不被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。

–實(shí)際上硬藥并未取得應(yīng)有的效果?！败浰帯苯陙硖岢龅模靡栽O(shè)計(jì)安全而溫和的藥物。

–容易代謝失活的藥物；

–使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用。4.軟藥設(shè)計(jì)“硬藥”軟類似物設(shè)計(jì)一般遵循以下原則：1、整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極其類似。2、易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或幾乎無影響。3、易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。4、通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測的代謝速率。5、代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體，代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性4.軟藥設(shè)計(jì)軟類似物設(shè)計(jì)一般遵循以下原則：4.軟藥設(shè)計(jì)4.軟藥設(shè)計(jì)芬太尼衍生化的軟藥瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與芬太尼相當(dāng)，減少芬太尼引起呼吸抑制的副作用。4.軟藥設(shè)計(jì)芬太尼衍生化的軟藥瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與芬太尼相當(dāng)根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride）類肌肉松弛藥的構(gòu)效關(guān)系研究，這類非去極化型肌松藥物具有雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10~14個(gè)原子。作為麻醉輔助使用的肌肉松弛藥，希望在手術(shù)開刀后即能盡快代謝，避免蓄積中毒。在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了阿曲庫銨（atracurium）。阿曲庫銨的雙季銨結(jié)構(gòu)間由13個(gè)原子的鏈連接。鏈上具有雙酯結(jié)構(gòu)，而且在季氮原子的b位含有強(qiáng)吸電子的酯基。阿曲庫銨（atracurium）在生理pH和體溫下，由于季氮原子的b位上的強(qiáng)吸電子作用，可進(jìn)行Hofmamn消除，生成N-甲基四氫罌粟堿和其他代謝物，鏈上的雙酯也可被血漿中的酯酶水解，這種性質(zhì)避免了肌肉松弛藥的蓄積中毒副作用4.軟藥設(shè)計(jì)根據(jù)對氯筒箭毒堿（tubocurarinechloride臨床候選藥物的研究與開發(fā)13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)臨床候選藥物的研究與開發(fā)13章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時(shí)間…新藥從發(fā)現(xiàn)到上市的過程及所需要的大致時(shí)間…一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也是評價(jià)新藥的基礎(chǔ)。一個(gè)化合物首先必需有效才有可能成為藥物。所以，藥效評價(jià)是新藥評價(jià)中重要而且必須及早完成的工作。藥效的評價(jià)應(yīng)該在從生物實(shí)驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的所有階段進(jìn)行。藥物是否有效最終是由臨床試驗(yàn)決定的，但未經(jīng)臨床前藥理學(xué)評價(jià)的物質(zhì)不能直接用于臨床，這不但存在著該物質(zhì)是否有效的問題，還涉及安全性、倫理道德與人權(quán)的問題。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)也是新藥的藥理研究的一部分。藥理學(xué)通過定向篩選、普遍篩選、高通量篩選等藥理篩選試驗(yàn)可以篩選出有效而毒性小的藥物，供藥效學(xué)比較研究；也可能意外的發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新型藥物、新的藥物結(jié)構(gòu)類型或新的作用機(jī)制。因此新藥藥效學(xué)評價(jià)一方面評選新藥，另一方面是發(fā)現(xiàn)新藥。一、臨床前體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià)有效性是新藥治病救人的首要條件，也1．藥效學(xué)研究的內(nèi)容：

新藥的藥效學(xué)研究是研究藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量和效應(yīng)之間的關(guān)系，主要評價(jià)擬用于臨床預(yù)防、診斷、治療作用有關(guān)的新藥的藥理作用的觀測和作用機(jī)理的探討。1．藥效學(xué)研究的內(nèi)容：新藥的藥效學(xué)研究是研究藥物的生化、生2．藥效學(xué)研究的目的

藥效學(xué)研究的目的：①確定新藥預(yù)期用于臨床防、診、治目的藥效②確定新藥的作用強(qiáng)度③闡明新藥的作用部位和機(jī)制④發(fā)現(xiàn)預(yù)期用于臨床以外的廣泛藥理作用。從而為新藥臨床試用時(shí)選擇合適的適應(yīng)癥和治療人群以及有效安全劑量和給藥途徑，為新藥申報(bào)提供可靠的試驗(yàn)依據(jù)及促進(jìn)新藥的開發(fā)。2．藥效學(xué)研究的目的藥效學(xué)研究的目的：3．藥效學(xué)評價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：方法應(yīng)有兩種以上，其中必須有整體實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)，所用方法和模型要能反應(yīng)藥理作用的本質(zhì)指標(biāo)應(yīng)能反映主要藥效作用的藥理本質(zhì)，應(yīng)明確、客觀、可定量劑量設(shè)計(jì)能反應(yīng)量效關(guān)系，盡量求出ED50或有效劑量范圍實(shí)驗(yàn)應(yīng)用不同形式的對照（如溶劑對照、陽性藥對照）給藥途徑應(yīng)與臨床用藥途徑一致。3．藥效學(xué)評價(jià)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥效研究的基本要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則：重復(fù)、隨機(jī)、對照試驗(yàn)方法和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇體外試驗(yàn)：方法簡便，敏感性高，比體內(nèi)法用藥量少，結(jié)果判斷更直接，尤其適用于大樣本篩選，可初步確定被研究對象能否產(chǎn)生某方面的藥理作用；但缺乏對機(jī)體整體性的調(diào)節(jié)，也往往不能反映藥物代謝物可能產(chǎn)生的作用。體內(nèi)試驗(yàn)：反映的藥效結(jié)果可靠性大，與臨床實(shí)際治療應(yīng)用比較相近。藥物體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果往往是其藥效評價(jià)的主要指標(biāo)。在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中，動(dòng)物選擇是否得當(dāng)，直接關(guān)系著實(shí)驗(yàn)的成功和質(zhì)量高低。

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求如下：4．藥效學(xué)評價(jià)分析藥效學(xué)評價(jià)分析是通過藥效試驗(yàn)，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)對藥物的科學(xué)評價(jià)。通過評價(jià)證明某一藥物具有何種藥效作用，作用強(qiáng)度如何，是否比標(biāo)準(zhǔn)藥物作用強(qiáng)，強(qiáng)多少倍；作用是否持續(xù)，強(qiáng)度變化是否隨時(shí)間變化，劑量變化是否有明顯的規(guī)律；有什么特點(diǎn)；受什么因素的影響。藥效評價(jià)的定量分析方法：量-效關(guān)系分析時(shí)-效關(guān)系分析構(gòu)-效關(guān)系分析時(shí)-量關(guān)系分析藥-靶關(guān)系分析4．藥效學(xué)評價(jià)分析藥效學(xué)評價(jià)分析是通過藥效試驗(yàn)，應(yīng)用有關(guān)指標(biāo)5．新藥作用機(jī)制的研究藥物作用機(jī)制的研究不但有助于闡明藥物治療作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，同時(shí)對于提高療效，設(shè)計(jì)新藥，了解生命現(xiàn)象具有重要意義。雖