醫(yī)藥行業(yè)細(xì)胞基因治療CDMO深度報告：搭乘新世代藥物發(fā)展浪潮

醫(yī)藥行業(yè)細(xì)胞基因治療CDMO深度報告：搭乘新世代藥物發(fā)展浪潮1、時代已至，細(xì)胞基因治療藥物正式起航1.1、CGT：編寫人類遺傳信息的新時代藥物人類用藥的精準(zhǔn)度與制備難度隨著基礎(chǔ)科學(xué)研究的發(fā)展而不斷提升：從成分復(fù)雜、靶向不明確的傳統(tǒng)藥物(天然提取)，發(fā)展至成分清晰、機(jī)制明確的小分子及抗體藥物（體外合成），并逐步革新至靶向精準(zhǔn)、以遺傳信息及細(xì)胞作為工具的細(xì)胞基因治療藥物（活藥物）。定義：細(xì)胞基因治療（CellandGeneTherapy,CGT）分為細(xì)胞治療和基因治療兩大部分，通過改變細(xì)胞內(nèi)的遺傳信息，進(jìn)而改變基因表達(dá)及相應(yīng)細(xì)胞性狀，最終達(dá)到治愈疾病的目的。機(jī)理：CGT作用機(jī)理可分三種，包括：1）導(dǎo)入正常基因替代缺陷基因；2）導(dǎo)入具有治療性的基因；3）直接糾正編輯致病基因。特性：根據(jù)遺傳中心法則，CGT針對遺傳信息傳遞的上游，因此可從基因?qū)用嬷苯有迯?fù)矯正致病基因，具有藥效長、治愈性高、有效覆蓋傳統(tǒng)不可成藥或難成藥靶點的特性。目前，人類基因編碼的功能性蛋白超2萬個，現(xiàn)有技術(shù)可靶向成藥的僅3000個左右，余下80%的蛋白靶點有望通過CGT靶向治療，潛在應(yīng)用空間巨大。分類:離體治療指在體外對細(xì)胞進(jìn)行基因改造后回輸至患者體內(nèi)。最為人熟知的是CAR-T細(xì)胞免疫療法，通過改造T細(xì)胞的基因，增強(qiáng)T細(xì)胞識別、殺傷腫瘤的能力，在難治復(fù)發(fā)性血液瘤中展現(xiàn)出了優(yōu)異的療效；在體治療指直接在體內(nèi)注入目的基因或進(jìn)行基因編輯，通過表達(dá)目的基因或修復(fù)缺陷基因，治療疾病。其中離體治療需要結(jié)合基因編輯及細(xì)胞回輸兩個流程，步驟相對繁瑣；而在體治療更偏向于狹義的基因治療，其步驟相對簡單。1.2、多重因素開啟CGT商業(yè)化黃金時代CGT發(fā)展歷經(jīng)三十余年發(fā)展，逐步邁入商業(yè)化的黃金時期。我們認(rèn)為多重因素刺激CGT市場快速發(fā)展：1）技術(shù)成熟，商業(yè)化產(chǎn)品數(shù)量快速增加；2）單藥售價高，易產(chǎn)生重磅炸彈；3）治療效果好，患者接受意愿高，市占率有望快速提升；4）上游審批加速，下游保險支持，提高藥物可及性。CGT技術(shù)日趨成熟，迎來上市產(chǎn)品收獲期。CGT研究由來已久，但技術(shù)不成熟導(dǎo)致的安全性低、療效差等原因，促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)對相關(guān)藥物審批一直報有審慎態(tài)度。早在1990年美國FDA就批準(zhǔn)全球首個人體基因治療的臨床試驗，但直到2017年FDA才批準(zhǔn)美國第一個細(xì)胞治療產(chǎn)品Kymriah及第一個基因治療產(chǎn)品Luxturna上市。CGT發(fā)展可分四大階段：第一階段為1960-1980年代，基于病毒對人類細(xì)胞進(jìn)行基因改造的概念被初步提出并驗證；第二階段為1980-2000年，對病毒載體持續(xù)開發(fā)并進(jìn)行人體試驗，但因為受試者死亡導(dǎo)致CGT試驗的停滯；第三階段為2000-2017年，全球數(shù)款CGT產(chǎn)品陸續(xù)上市，但因定價高、療效弱，患者接受意愿低，銷售疲軟；第四階段為2017年至今，F(xiàn)DA批準(zhǔn)基于新技術(shù)具有良好治療效果的CGT產(chǎn)品上市，此后CGT產(chǎn)品加速上市，且銷售亮眼，增長強(qiáng)勁。截至2021年12月，全球范圍內(nèi)共有19款CGT產(chǎn)品獲批在售。根據(jù)FDA推測，2020至2025年CGT藥物將迎來收獲期，每年將會有10-20個藥物獲批上市，至2025年全球范圍將有50款以上CGT產(chǎn)品上市?？焖僭黾拥纳鲜挟a(chǎn)品數(shù)將迅速打開CGT市場規(guī)模。中國盡管早在2000年初就批準(zhǔn)了2款CGT藥物上市，但作為較早開發(fā)的產(chǎn)品銷量一直不佳。2021年中國首次上市了兩款CAR-T產(chǎn)品，分別由復(fù)星凱特及藥明巨諾與海外公司合作引進(jìn)開發(fā)，標(biāo)志了新一代CGT藥物在我國的商業(yè)化啟程，中國CGT市場逐步與國際接軌。早期研發(fā)項目指數(shù)級增長，CGT增長后勁十足。雖然現(xiàn)有上市CGT產(chǎn)品數(shù)量有限，但快速增長的研發(fā)管線將支持后續(xù)CGT商業(yè)化強(qiáng)勁開展。截至2021年5月，全球共有1745項基因療法處于研發(fā)階段，且不同階段的項目數(shù)仍在快速爬坡。根據(jù)麥肯錫統(tǒng)計，截至2020年CGT藥物占臨床前管線的15%-20%，占臨床管線的10%左右。21年5月，CGT臨床前項目數(shù)同比上升34%，臨床I期項目則同比上升41%，從180個上升至254個，早期項目的高速增長將提升未來CGT在臨床管線及上市產(chǎn)品中比例。考慮到從臨床前及臨床I期推進(jìn)至商業(yè)化需要大約6-8年，我們預(yù)計CGT商業(yè)化的快速成長期將在2025-2026年左右到來。CGT單藥售價高，重磅炸彈潛力大。由于CGT藥物研發(fā)投入大，生產(chǎn)成本高，治療費用也高企不下。上市CGT產(chǎn)品中，Zolgensma作為全球最貴藥物售價達(dá)到驚人的212.5萬美元/年，Luxturna作為全球第三貴藥物售價達(dá)85萬美元，其他CGT產(chǎn)品則處于30-40萬美元的售價區(qū)間。我國已上市的CAR-T產(chǎn)品定價分別是120萬（益基利侖賽注射液）與129萬人民幣（基奧侖賽注射液），盡管低于海外同類產(chǎn)品，但在我國也屬于昂貴之列。高單價意味著少數(shù)使用者即可推動產(chǎn)品銷售額快速增長，商業(yè)化前景巨大。EvluatePharma預(yù)測在美國上市的7款CGT藥物中（未包含溶瘤病毒），3款產(chǎn)品的銷售額將在2024年突破10億美元。Zolgensma在2019年上市后第一年銷售額就有3.61億美元，2020年增長154.8%至9.2億美元，預(yù)計2024年其銷售額將突破20億美元。2021年新上市的Abecma與Breyanzi也表現(xiàn)不俗：

1）Abecma作為第一款以BCMA為靶點的CAR-T產(chǎn)品，自2021年3月底獲批以來，僅第二季度銷售額就達(dá)到2400萬美元，估計當(dāng)年銷售額將突破1億美元，2022年和2025年將分別增至3.28億美元和11億美元；2）Breyanzi在2021年2月份獲得FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，第二季度銷售額即達(dá)到1700萬美元，預(yù)計在2026年將突破10億美元。不斷上市的高單價CGT產(chǎn)品將推動CGT市場快速擴(kuò)張。CGT臨床獲益好，患者治療意愿高。盡管CGT藥物價格高昂，但以其顯著的生存獲益和單次治療長期收益的優(yōu)勢，在患者群體中滲透率快速提升。根據(jù)L.E.K統(tǒng)計，2016-2020年，接受CGT的患者人數(shù)由約3473人增長至13811人。其中，接受已獲批藥物的患者人數(shù)不斷增長，在2020年時占比達(dá)到41%。L.E.K預(yù)測，在2021-2025年間，接受CGT的患者人數(shù)每年至少增加20%-25%，這些數(shù)據(jù)預(yù)示著CGT藥物的銷售前景非?？捎^。我國的兩款CAR-T產(chǎn)品盡管定價高，尚未進(jìn)入醫(yī)保，但使用人數(shù)依舊快速增長。接受CAR-T治療的患者均為末線患者，在經(jīng)歷前線療法無效或復(fù)發(fā)的情況下，考慮兩款產(chǎn)品療效好，對其有較高接受度。復(fù)星醫(yī)藥的益基利侖賽注射液與藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液分別在2021年6月份與9月份獲批，截至21年底接受兩款產(chǎn)品治療的人數(shù)分別達(dá)到100余人與90余人，平均每月有20-30名患者分別接受治療，這將推動兩款產(chǎn)品在上市一年內(nèi)銷售額即突破億元大關(guān)。上下游政策支持，提高CGT藥物可及性。CGT藥物具有療效好，但價格貴的特點。為了加速CGT產(chǎn)品在患者群體中的普及度，我國在上游監(jiān)管層面與下游支付層面均對CGT產(chǎn)品商業(yè)化做出支持。監(jiān)管方面，多部法規(guī)持續(xù)推出，形成了對CGT研發(fā)的全面監(jiān)管政策，有利于高質(zhì)量的CGT藥物研發(fā)有序開展，使患者可以享受到具有臨床獲益價值的CGT產(chǎn)品。而2020年7月《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》的發(fā)布進(jìn)一步加速了具有重要臨床價值的CGT藥物上市速度。在新規(guī)發(fā)布3個月內(nèi)，5項被納入突破性治療藥物名單的藥品中有兩項是CAR-T，體現(xiàn)了具有臨床價值的CGT藥物可以縮短研發(fā)和上市注冊程序，加速CGT市場發(fā)展。保險支付端，政府積極探索風(fēng)險共擔(dān)與多種支付模式，降低患者使用門檻。CGT藥物大多價格高昂，對患者造成沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)Statista統(tǒng)計，2020年美國按年治療費用最貴的藥物中，第一和第三位均為基因療法，分別是諾華的Zolegensma（2.1百萬美元）與SparkTherapeutics的Luxturna（85萬美元）。為了支持患者用藥，歐美國家逐步形成了商保+醫(yī)保的多元支付體系，讓患者可以少付甚至不付就能獲得治療，對我國有一定借鑒意義。以美國為例，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）針對諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah提出了基于療效的醫(yī)保支付方式，患者只有在第一個月對治療有應(yīng)答，醫(yī)保才會在月末給諾華進(jìn)行補(bǔ)償。吉利徳則進(jìn)行了商業(yè)保險的探索，保險公司可以與患者簽訂個性化合同，在符合條件的情況下患者可以得到全額賠付。對于Zolegensma這種天價藥物，多家商業(yè)保險公司也有覆蓋，但相應(yīng)地提出更多限制條件，諸如患者年齡、疾病癥狀、治療歷史等方面有所要求，需滿足標(biāo)準(zhǔn)方可賠付。我國CAR-T產(chǎn)品盡管未進(jìn)入醫(yī)保，但已有多地政府推出惠民保，可一定程度緩解患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。部分商業(yè)保險也已可報銷CAR-T治療費用，且保費低廉。此外公司也與醫(yī)院積極協(xié)商，考慮分期付款等方式，提高患者支付意愿。隨著支付體系的進(jìn)一步成熟，CGT藥物對患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將會減小，從而促進(jìn)患者使用意愿，推動CGT商業(yè)化進(jìn)一步成熟。CGT前景巨大，市場規(guī)模高速增長。以上多重因素，將催使全球及我國CGT市場快速增長。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計，2016-2020年，全球CGT市場規(guī)模從0.5億美元增長至20.8億美元，CAGR達(dá)到154%；2025年，全球CGT市場規(guī)模預(yù)計將突破300億美元，2020-2025E的CAGR將達(dá)到71%。中國市場雖起步晚，但后續(xù)勢頭強(qiáng)勁。2016-2020年，中國CGT市場規(guī)模從0.02億美元增長至0.03億美元，CAGR為12%。到2025年，中國CGT市場規(guī)模預(yù)計將飛速發(fā)展至25.9億美元，2020-2025E年的CAGR將達(dá)到驚人的287%。2、歷史重演，CGTCDMO再現(xiàn)大分子CDMO輝煌CGT藥物市場規(guī)模的快速增長，將推動CDMO行業(yè)進(jìn)入快車道，正如過去生物藥市場需求催生了生物藥CDMO龍頭公司的快速成長一樣。生物藥的快速發(fā)展，其底層驅(qū)動力來自于源源不斷上市的品種，及良好療效帶來的滲透率快速提升。根據(jù)NatureReviews文章統(tǒng)計，2000-2014年間FDA每年平均批準(zhǔn)約兩款生物藥上市，而此后每年平均獲批數(shù)約為8款。同時，全球前十大暢銷藥物中，生物藥的個數(shù)及銷量均在不斷提升，其中修美樂銷售額更是自2012年起就持續(xù)占據(jù)榜首，反映市場對生物藥的迫切需求。諸多生物藥CDMO公司也伴隨著生物藥市場擴(kuò)大而快速成長。如三星生物和藥明生物，二者營收在過去幾年實現(xiàn)了數(shù)倍增長，從2015年10-20億人民幣級別迅速增長至2021年的百億人民幣規(guī)模，市值也突破2000億人民幣規(guī)模，較IPO時市值各增長近4倍與7倍。而老牌小分子CDMO龍頭Lonza在轉(zhuǎn)型生物藥CDMO后，其股價也在2014年前后伴隨生物藥快速發(fā)展而迅速上漲，其2021年全年營收近50%來自于生物藥CDMO。我們認(rèn)為，CGTCDMO的發(fā)展將重現(xiàn)生物藥CDMO發(fā)展歷程，并涌現(xiàn)諸如三星生物、藥明生物的CGTCDMO明星企業(yè)。立足當(dāng)下，正如生物藥井噴期，CGT藥物將進(jìn)入密集上市階段，且藥品以其優(yōu)異效果迅速滲透患者，因此CGT市場的快速成熟有利于CGTCDMO的高速發(fā)展。我們認(rèn)為CGTCDMO的增長主要受兩方面影響：CGT市場快速發(fā)展帶來的外部影響，包括：1）CGT快速商業(yè)化導(dǎo)致的產(chǎn)能不足；2）CGT在研管線快速擴(kuò)增帶來的研發(fā)生產(chǎn)需求；3）資金持續(xù)涌入，支撐藥企與CDMO企業(yè)合作。CGT高外包率行業(yè)特性的內(nèi)部影響，包括：1）CGT生產(chǎn)難度高，藥企無法獨立完成；2）CGT研發(fā)以Biotech為主，外包意愿強(qiáng)；3）CGT生產(chǎn)監(jiān)管復(fù)雜，CDMO具有豐富應(yīng)對經(jīng)驗。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2016-2020年，全球CGTCDMO市場規(guī)模的CAGR為22.3%，其中2020年全球市場規(guī)模約23億美元；中國市場則更不成熟，2020年市場規(guī)模僅為13億人民幣。但隨著CGT管線的增長及產(chǎn)業(yè)的成熟，預(yù)計全球的CGTCDMO市場規(guī)模將在2025年達(dá)到101億美元，2020-2025年CAGR將達(dá)到34.9%。中國CGTCDMO市場規(guī)模則可能在全球范圍內(nèi)增速最快，預(yù)計到2025年，達(dá)到107億人民幣，2020-2025年CAGR高達(dá)51.5%。2.1、外部影響：CGT行業(yè)快速發(fā)展推動CDMO增長2.1.1、CGT商業(yè)化產(chǎn)能需求大CGT商業(yè)化啟航，CGT產(chǎn)能需求提升。CGT藥物商業(yè)化的推進(jìn)，對CGT產(chǎn)能需求沖擊最大，也是直接推動CDMO擴(kuò)充產(chǎn)能的一大因素。隨著CGT藥物從臨床進(jìn)入商業(yè)化階段，所需供應(yīng)的病患數(shù)呈幾何級增長。通常CGT產(chǎn)品臨床階段供應(yīng)量在幾十至一百人左右，但進(jìn)入商業(yè)化階段其需求量可增加數(shù)十倍，對藥企的生產(chǎn)能力造成壓力。如BMS的CAR-T產(chǎn)品Abecma在上市四個月后即遇到產(chǎn)能瓶頸，諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymriah則因為上市初僅在美國有生產(chǎn)基地，導(dǎo)致歐洲客戶交貨困難。由于CGT產(chǎn)品生產(chǎn)復(fù)雜、制造周期長，企業(yè)需要及時交貨以滿足迅速增長的需求，對CDMO的需求快速擴(kuò)大。未來幾年歐美地區(qū)CGT產(chǎn)品上市步伐加快，產(chǎn)能短缺將較為嚴(yán)重，CGTCDMO有望迎來快速發(fā)展。面對日益增長的需求，藥企與CDMO企業(yè)正在加快CGT產(chǎn)能擴(kuò)建的步伐，在過去幾年進(jìn)行了大量投資：如，諾華在2019年投資5億美金擴(kuò)建基因治療產(chǎn)能；CenterforBreakthroughMedicines投資11億美金，以打造全球頂尖的細(xì)胞基因治療CDMO服務(wù)。CDMO巨頭Lonza則在休斯頓打造了全球最大的CGTCDMO生產(chǎn)基地，并于2021年正式獲批允許CGT商業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)公司如藥明康德、博騰股份、康龍化成、金斯瑞等公司也紛紛布局CGTCDMO領(lǐng)域，并已經(jīng)產(chǎn)生銷售收入。據(jù)L.E.K統(tǒng)計，有超過20家制藥企業(yè)及CDMO公司將在2020-2023年間建成工廠投產(chǎn)使用以滿足CGT市場的高速發(fā)展。這些現(xiàn)象也從側(cè)面驗證了市場對CGTCDMO的巨大需求。2.1.2、CGT研發(fā)旺盛學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)研發(fā)需求旺盛，助力CDMO發(fā)展。CGT相關(guān)研發(fā)的持續(xù)投入也支撐了對CDMO的巨大需求。根據(jù)美國化學(xué)協(xié)會報告，1988年以來CGT領(lǐng)域的學(xué)術(shù)論文及專利數(shù)量均快速增長，反映學(xué)術(shù)界與工業(yè)界對CGT關(guān)注高、研發(fā)大。2013年后專利數(shù)量增速超過論文數(shù)量增速，則體現(xiàn)CGT研發(fā)從學(xué)術(shù)為重轉(zhuǎn)向產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。CGT研發(fā)中的質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞等產(chǎn)品，均依賴CDMO公司進(jìn)行供應(yīng)，工業(yè)研發(fā)需求的旺盛進(jìn)一步推升對CDMO的需求。CGT相關(guān)臨床數(shù)量穩(wěn)步上升也催化CDMO的發(fā)展。據(jù)ARM年報統(tǒng)計，2016-2020年，全球由產(chǎn)業(yè)界贊助的CGT臨床階段管線從425個增長至842個。其中，臨床II期占比最大，達(dá)到50%左右。臨床III期管線由2016的31個增長至2020年的97個，4年增長超過2倍。至2026年，CGT臨床管線有望較2020年翻2倍，達(dá)到近3500個（包含干細(xì)胞療法），其中355個將處于III期臨床試驗階段。由于臨床管線多，2021年接受在研CGT藥物人數(shù)大于接受商業(yè)化CGT藥物人數(shù)，且該現(xiàn)象將持續(xù)數(shù)年，表明CGT臨床試驗對CGTCDMO發(fā)展也起了巨大的推動作用。2.1.3、資金持續(xù)流入CGT賽道資金熱捧CGT公司，利好上游CDMO。2017年FDA批準(zhǔn)三款細(xì)胞基因治療產(chǎn)品，標(biāo)志CGT進(jìn)入新時代，也激發(fā)資本加速涌入CGT賽道，推動上游CDMO發(fā)展。根據(jù)ARM年報，在2016年該領(lǐng)域全球融資額為52億美元；到2020年，CGT領(lǐng)域融資額強(qiáng)勁增長至接近200億美元，較2016年增長近3倍，其中有50筆交易價值超過1億美元；2021年，CGT行業(yè)融資額再創(chuàng)新高，僅上半年全球融資即達(dá)到141億美元，占2020年全年融資額的71%。全球CGT公司數(shù)量穩(wěn)定上升，由2016年的772家增長至2020年的1085家。CGT融資額和公司數(shù)量的不斷增長，表明CDMO客戶群體擴(kuò)大，潛在訂單增加。2.2、內(nèi)部影響：CGT研發(fā)生產(chǎn)高度依賴外包CGTCDMO滲透率高，顯著受益于CGT發(fā)展。相較于小分子及大分子，CGT藥物的研發(fā)生產(chǎn)高度依賴外包。截至2020年，Pharma'sAlmanac及JPMorgan的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，CGT行業(yè)的外包率在65%以上，遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)生物制劑約35%的外包率。CRB公司通過對近150家CGT企業(yè)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，77%的企業(yè)與CDMO公司進(jìn)行研發(fā)生產(chǎn)合作，僅有23%的企業(yè)選擇完全內(nèi)部生產(chǎn)。CGT研發(fā)生產(chǎn)高度依賴外包的特性，導(dǎo)致CGTCDMO市場的發(fā)展與CGT市場的發(fā)展高度相關(guān)。2.2.1、CGT生產(chǎn)壁壘高CGT生產(chǎn)復(fù)雜，藥企難以獨立完成。與傳統(tǒng)藥物相比，CGT生產(chǎn)涉及更多對象、純化及測試分析，因此生產(chǎn)周期更長、步驟更多、成本更高，CGT藥企往往不具備全面的生產(chǎn)能力。以CAR-T生產(chǎn)為例，其具體過程涉及生產(chǎn)質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞：1)質(zhì)粒生產(chǎn)一般需要2周時間。作為基因的載體，在CGT中常作為基因表達(dá)、基因編輯工具（如CRISPR-Cas系列）、病毒生產(chǎn)的基礎(chǔ)平臺；2)病毒生產(chǎn)一般需要2-3周時間。作為CGT常用的基因傳遞工具，它既可以作為基因治療的最終產(chǎn)品，直接用于在體治療，也可以作為中間載體將目的基因遞送至體外培養(yǎng)的細(xì)胞。3)細(xì)胞擴(kuò)張培養(yǎng)一般需要2周時間。作為細(xì)胞治療的最終產(chǎn)品，通常是從人體細(xì)胞分離后，經(jīng)過基因改造、擴(kuò)增而得到。2.2.2、Biotech外包意愿強(qiáng)Biotech領(lǐng)軍研發(fā)，多重原因利好外包。CGT技術(shù)前沿多樣，Biotech如雨后春筍般成立，引領(lǐng)CGT開發(fā)潮流。我們認(rèn)為CGT行業(yè)外包率高，與Biotech占研發(fā)主導(dǎo)地位也有強(qiáng)相關(guān)性。大型及超大型公司研發(fā)管線僅占CGT研發(fā)藥物不到10%，超過90%的管線由中小公司把控。而弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)顯示，小型藥企對外包服務(wù)需求遠(yuǎn)超大型藥企。CRB報告指出，CGT企業(yè)與CDMO公司合作最重要的兩大因素就是缺乏GMP產(chǎn)能及減少前期資本開支，上述因素分別占合作驅(qū)動因素的54%與18%。CGT生產(chǎn)涉及質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞三類不同產(chǎn)品，中小企業(yè)在規(guī)模、資金實力、工藝開發(fā)能力以及技術(shù)經(jīng)驗方面難以一應(yīng)俱全，通常無法完全獨立自主生產(chǎn)，即缺乏GMP生產(chǎn)能力。CDMO公司可以提供完備的GMP生產(chǎn)服務(wù)，適用從臨床前到商業(yè)化生產(chǎn)各種規(guī)模，因此僅有23%的受訪CGT企業(yè)選擇完全自主生產(chǎn)。此外CDMO公司擁有豐富的細(xì)胞系及載體種類，可以快速開發(fā)生產(chǎn)CGT藥物方法。通過測試各類細(xì)胞系與載體，CDMO公司可以選擇最佳品系用于生產(chǎn)藥物。CDMO公司通過其成熟的開發(fā)平臺及豐富的生產(chǎn)開發(fā)經(jīng)驗，可以縮短藥物上市時間，如藥明康德可以僅用十五個月，幫助客戶實現(xiàn)從DNA到IND申報。藥物快速上市可以為藥企取得先發(fā)優(yōu)勢，快速占領(lǐng)市場，因此與CDMO企業(yè)合作縮短藥物開發(fā)時間也是CGT企業(yè)的一大考量。此外，CGT藥物研發(fā)難度大，費用高，與CDMO合作可以節(jié)約成本。根據(jù)弗若斯特沙利文的分析報告，CGT在臨床前階段及臨床階段的研發(fā)費用約為傳統(tǒng)藥物的1.2-1.5倍。其主要原因在于CGT生藥物產(chǎn)成本高，各類活性及安全性測試復(fù)雜。搭建完整的團(tuán)隊及生產(chǎn)線需要成本巨大，對于預(yù)算有限的公司，尤其是小型biotech公司，依靠CDMO公司進(jìn)行藥物生產(chǎn)成為一個可行方案。后者可以為CGT企業(yè)節(jié)省對生產(chǎn)設(shè)備及團(tuán)隊的投入，使CGT公司專注于藥物研發(fā)。2.2.3、行業(yè)監(jiān)管嚴(yán)生產(chǎn)監(jiān)管嚴(yán)，需豐富應(yīng)對經(jīng)驗。由于CGT治療需要注射活病毒或細(xì)胞進(jìn)入人體，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對生產(chǎn)流程審查嚴(yán)苛。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求企業(yè)對藥品生產(chǎn)進(jìn)行全流程監(jiān)管以及藥物活性測試，一定程度上限制了CGT藥物的快速上市。FDA前局長ScottGottlieb博士表示，CGT藥物審查有大約80%時間用于生產(chǎn)和質(zhì)量問題檢驗。不合格的生產(chǎn)流程會造成CGT藥物上市申報失敗，對藥企造成重大經(jīng)濟(jì)損失。2020年，F(xiàn)DA正式公布了對CGT藥物IND申報的CMC要求。同年，F(xiàn)DA對四款CGT產(chǎn)品就CMC相關(guān)信息要求作出補(bǔ)充，比如要求Voyager公司提供更多關(guān)于其治療亨廷頓舞蹈病的VY-HTT01的CMC信息，并暫停臨床試驗進(jìn)行，導(dǎo)致超過半年的進(jìn)程延期。我國在2019年底也推出《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》征求意見稿，針對操作人員、原輔料及質(zhì)量控制等各生產(chǎn)步驟均作出詳細(xì)要求，進(jìn)一步提高CGT生產(chǎn)的工藝要求。CDMO公司具有豐富的審查應(yīng)對經(jīng)驗，及成熟的生產(chǎn)質(zhì)控體系，可以幫助中小企業(yè)規(guī)避審查風(fēng)險，防止因為生產(chǎn)不規(guī)范造成的上市延誤。3、聚焦當(dāng)下，分解CGTCDMO業(yè)務(wù)流程CGTCDMO提供的服務(wù)貫穿藥物開發(fā)的全流程，囊括從臨床前研發(fā)至商業(yè)化生產(chǎn)。與傳統(tǒng)藥物相比，細(xì)胞基因治療的外包服務(wù)更注重活體開發(fā)過程，如質(zhì)粒、病毒、細(xì)胞的生產(chǎn)及純化。因為開發(fā)工藝深度影響最終產(chǎn)品，因此細(xì)胞基因質(zhì)粒產(chǎn)品開發(fā)有“過程即產(chǎn)品（processistheproduct）”這一說法。3.1、質(zhì)粒：CGT的基礎(chǔ)工具質(zhì)粒通常指獨立于染色體外、可自主復(fù)制的雙鏈環(huán)狀DNA，常見于細(xì)菌與酵母中。在現(xiàn)代基因工程領(lǐng)域，典型的質(zhì)粒元件包括原核復(fù)制起點、抗性基因、多克隆酶切位點、啟動子、目的基因及其標(biāo)記。細(xì)菌質(zhì)粒作為目前基因工程領(lǐng)域的基礎(chǔ)工具，既可作為CGT終產(chǎn)品，也可作為CGT生產(chǎn)的中間載體，是絕大部分CGT生產(chǎn)過程必不可少的一環(huán)。質(zhì)粒的生產(chǎn)可以分為四大步：（1）質(zhì)粒和菌庫構(gòu)建；（2）細(xì)菌培養(yǎng)與質(zhì)粒擴(kuò)增；（3）質(zhì)粒提取與純化；（4）質(zhì)粒的放行檢測與存儲；最終得到高質(zhì)量、高含量、具有高轉(zhuǎn)染效率的超螺旋DNA質(zhì)粒。盡管質(zhì)粒的GMP生產(chǎn)歷史久遠(yuǎn)且技術(shù)成熟，但在大規(guī)模生產(chǎn)上仍有相當(dāng)挑戰(zhàn)，主要的難點有保持質(zhì)粒批間穩(wěn)定性、獲得高含量超螺旋質(zhì)粒、大批量純化過程中去除雜質(zhì)等。質(zhì)粒和菌庫的構(gòu)建：主要涉及CGT企業(yè)在實驗室階段利用基因工程技術(shù)構(gòu)建含有目標(biāo)基因的質(zhì)粒，然后將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入細(xì)菌中，經(jīng)過篩選得到含有正確質(zhì)粒的菌種。細(xì)菌培養(yǎng)與質(zhì)粒擴(kuò)增：將菌種復(fù)蘇后在搖瓶中培養(yǎng)，然后放大至上百升的反應(yīng)器進(jìn)行培養(yǎng)，最終通過細(xì)菌復(fù)制出大量的質(zhì)粒。該過程最大難點在于如何穩(wěn)定獲取大量具有高轉(zhuǎn)染效率的超螺旋質(zhì)粒。對此，CDMO企業(yè)需要：（1）優(yōu)化質(zhì)粒元件結(jié)構(gòu)，以獲得穩(wěn)定發(fā)酵的大腸桿菌；（2）優(yōu)化細(xì)菌培養(yǎng)條件，包括培養(yǎng)基和補(bǔ)料配方、發(fā)酵罐溫度、通氣速率、攪拌速度等參數(shù)；（3）優(yōu)化菌體收方式，主要有切向流過濾以及離心兩種方式。質(zhì)粒的提取及純化：一般包括裂解細(xì)菌、初步提取、過濾純化等步驟。（1）菌體裂解通常采用化學(xué)與物理兩種方法，目前常用化學(xué)法中的堿裂解法，對DNA損傷小、收獲率高且適用于大多數(shù)菌株。（2）對溶液進(jìn)行澄清，再采用死端過濾或離心方式即可獲得含有質(zhì)粒的混懸液。（3）通過進(jìn)一步層析純化去除開環(huán)或線性質(zhì)粒，以及宿主細(xì)胞組分（DNA、RNA、內(nèi)毒素等），獲得超螺旋質(zhì)粒。（4）在純化的基礎(chǔ)上，質(zhì)粒最后還需要超濾濃縮、以及過濾除菌，以達(dá)到用于GMP生產(chǎn)的級別。質(zhì)粒的放行檢測與存儲：由于質(zhì)粒會直接或間接用于人體，其質(zhì)檢主要包括雜質(zhì)檢測和質(zhì)量檢測，通常需要進(jìn)行內(nèi)毒素等雜質(zhì)的檢測、質(zhì)粒鑒別、含量和純度分析、構(gòu)型分析。最后，通過檢驗的質(zhì)粒將進(jìn)行灌裝和低溫儲存。根據(jù)QYResearch分析，全球病毒載體以及質(zhì)粒市場規(guī)模在2025年將達(dá)13.5億美金，2021-2025年CAGR為18.5%。而中國地區(qū)病毒載體及質(zhì)粒市場增速更快，2021-2025年CAGR為21.5%，到25年將達(dá)到68.31百萬美元。新冠疫情催生了超過500億美元的mRNA疫苗銷售，加劇了質(zhì)粒需求。根據(jù)全球最大GMP質(zhì)粒生產(chǎn)商Aldevron（現(xiàn)被丹納赫收購）的測算，全球生產(chǎn)十億劑mRNA疫苗就可以占掉現(xiàn)有質(zhì)粒生產(chǎn)的一半產(chǎn)能。此外，除了滅活疫苗以外的其它新冠疫苗，如DNA疫苗、重組腺病毒載體疫苗等也需要質(zhì)粒作為生產(chǎn)原料，這些產(chǎn)品也會增加對質(zhì)粒的需求。2021年上半年，Aldvron為此在原有7萬平方英尺的生產(chǎn)面積基礎(chǔ)上新投入近19萬平方英尺產(chǎn)能。我們通過以下步驟推算每年mRNA新冠疫苗能夠帶來的質(zhì)粒市場需求：（1）GMP級質(zhì)粒價格大規(guī)模采購價格預(yù)計為120美元/mg，1mg質(zhì)粒預(yù)計能最終得到100mg的mRNA，每劑疫苗含mRNA預(yù)計為100μg，即可推算出每劑疫苗的質(zhì)粒成本約0.12美元；（2）根據(jù)世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)，從新冠疫情開始截止到2022年1月初，全球mRNA疫苗生產(chǎn)接近76億劑。（3）考慮到現(xiàn)有新冠疫苗對變異毒株的防護(hù)能力逐漸降低，加強(qiáng)針的應(yīng)用和新一代疫苗的研發(fā)仍將繼續(xù)，而mRNA疫苗的綜合優(yōu)勢明顯，預(yù)計將成為未來新冠疫苗的主流。根據(jù)輝瑞及Moderna指引，2021年全球mRNA疫苗共生產(chǎn)約40億劑，序貫接種為每年一針，則保守估計未來2-3年每年20億劑mRNA疫苗的產(chǎn)量推算，帶來額外的質(zhì)粒需求為2.4億美元。若以輝瑞及Moderna對2022年mRNA生產(chǎn)指引分別為40億及30億劑為基礎(chǔ)計算，則對質(zhì)粒的額外需求可達(dá)8.4億美元。新冠疫情還催化了mRNA在其他領(lǐng)域的研發(fā)應(yīng)用，如Moderna正在開發(fā)的mRNA疫苗還包括巨細(xì)胞病毒、寨卡病毒、流感病毒等病毒類疫苗，以及各類腫瘤疫苗。其中現(xiàn)有流感疫苗每年產(chǎn)量約15億劑，假設(shè)其中50%被mRNA替代（接近現(xiàn)有新冠疫苗中mRNA疫苗占比），即7.5億劑，也可帶來近1億美元的質(zhì)粒需求。預(yù)計質(zhì)粒的需求將隨著mRNA在其它領(lǐng)域的推廣而獲得持續(xù)的增量。3.2、病毒載體：CGT載體的頂梁柱病毒是細(xì)胞基因治療中最重要也是最常用的基因載體。根據(jù)基因藥物雜志文章統(tǒng)計，在1989-2017年處于研發(fā)階段的基因細(xì)胞治療產(chǎn)品中，病毒載體占比高達(dá)63.4%。病毒既可以作為最終產(chǎn)品，將目標(biāo)基因注入體內(nèi)達(dá)到治療效果，也可以作為中間載體，在體外將目的基因轉(zhuǎn)染整合至目標(biāo)細(xì)胞中，制成細(xì)胞產(chǎn)品后給藥。病毒載體通常由三部分組成：（1）蛋白衣殼和/或包膜——定義病毒載體的組織或細(xì)胞取向性和抗原識別；（2）需要傳遞的目的基因——在細(xì)胞中表達(dá)時可產(chǎn)生預(yù)期效果；（3）“調(diào)節(jié)盒”——即組合增強(qiáng)子/啟動子/輔助元件，控制轉(zhuǎn)基因作為上位體或染色體整合體的穩(wěn)定或瞬時體細(xì)胞表達(dá)。與質(zhì)粒載體相比，病毒載體具有幾大特點：1）轉(zhuǎn)染效率高，轉(zhuǎn)染時間短；2）可以整合目的基因至宿主基因組；3）具有器官靶向性。因此，病毒載體是基因細(xì)胞治療中應(yīng)用最廣、最成熟的載體，然而其生產(chǎn)成本高、難度大，是細(xì)胞基因治療規(guī)模化推廣的一大阻礙因素。理想的病毒載體選用應(yīng)當(dāng)滿足高效轉(zhuǎn)導(dǎo)和高水平的基因表達(dá)。目前CGT產(chǎn)品主要使用的病毒載體為腺相關(guān)病毒（AAV），腺病毒（Ad），慢病毒（Lv）以及逆轉(zhuǎn)錄病毒（Rv）。其中慢病毒和腺相關(guān)病毒是最常用的病毒載體。慢病毒是逆轉(zhuǎn)錄病毒的一類亞種，可以將目標(biāo)基因整合至宿主基因組，常用于體外細(xì)胞修飾改造。腺相關(guān)病毒則具有感染過程溫和、表達(dá)長效的特點，被視為是一種高效和安全的體外及體內(nèi)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)工具，是目前使用最廣泛的體內(nèi)治療病毒載體。病毒載體的制備是一個復(fù)雜的過程，需要將帶有編碼病毒和目的基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)入工具細(xì)胞，從而生成帶有目的基因的病毒載體，再通過提取、純化、過濾得到所需的病毒載體。病毒載體的制備與抗體藥制備相近，通常有如下步驟：病毒構(gòu)建：病毒在細(xì)胞內(nèi)生成主要由兩種方式，分別是瞬時轉(zhuǎn)染與穩(wěn)定細(xì)胞系表達(dá)。前者使用靈活開發(fā)時間短，后者可以降低病毒生產(chǎn)成本。1）瞬時轉(zhuǎn)染法將含目標(biāo)基因的病毒質(zhì)粒和多個用于輔助病毒生成的質(zhì)粒（包括病毒外膜蛋白基因等）同時遞送給工具細(xì)胞，由工具細(xì)胞生產(chǎn)病毒載體。常見的三質(zhì)粒系統(tǒng)包括包裝質(zhì)粒、包膜蛋白質(zhì)粒和包含目標(biāo)基因的質(zhì)粒，共同進(jìn)入細(xì)胞后表達(dá)組裝行成病毒。2）穩(wěn)定細(xì)胞系表達(dá)法將目標(biāo)基因及病毒包裝基因插入生產(chǎn)細(xì)胞系（如293T細(xì)胞），構(gòu)建可以穩(wěn)定表達(dá)生產(chǎn)目標(biāo)病毒的細(xì)胞系。通過篩選和測試挑選最優(yōu)克隆系，進(jìn)行放大并高密度懸浮培養(yǎng)。1）貼壁細(xì)胞培養(yǎng)貼壁細(xì)胞培養(yǎng)指細(xì)胞依附于固相表面進(jìn)行培養(yǎng)生長，因此培養(yǎng)裝置表面積大小限制了細(xì)胞擴(kuò)增數(shù)量。貼壁培養(yǎng)常通過增加相同培養(yǎng)系統(tǒng)單元（燒瓶、滾瓶、立方

體、HYPERStacks?）的數(shù)量（橫向擴(kuò)展）或使用連續(xù)更大的設(shè)備（縱向擴(kuò)展）來實現(xiàn)生產(chǎn)規(guī)?；矔虼嗽黾庸芾黼y度。2）懸浮細(xì)胞培養(yǎng)與貼壁細(xì)胞相比，懸浮培養(yǎng)可以更方便地放大生產(chǎn)規(guī)模，并無需繁瑣的細(xì)胞分離步驟。為了促進(jìn)懸浮細(xì)胞的生長，現(xiàn)已開發(fā)出各種容器培養(yǎng)系統(tǒng)，包括搖瓶、培養(yǎng)袋、攪拌槽生物反應(yīng)器、玻璃生物反應(yīng)器和不銹鋼生物反應(yīng)器。病毒收獲：工具細(xì)胞所生產(chǎn)的成熟病毒載體會被釋放到培養(yǎng)液中，因此，病毒載體的下游制備過程包括捕獲、濃縮、純化、表征存儲。1）捕獲收集階段是為了去除轉(zhuǎn)染過程中的外加物質(zhì)、血清蛋白和質(zhì)粒DNA等污染物，以及宿主細(xì)胞來源的成分，如生產(chǎn)細(xì)胞、細(xì)胞碎片等。在初步捕獲階段常采用低速離心及微濾，去除尺寸較大的雜質(zhì)。2）在GMP級別的濃縮通常采用超濾及切向流過濾兩種方式進(jìn)行病毒濃縮。該步驟可以富集病毒，減少后續(xù)步驟進(jìn)料量，進(jìn)而節(jié)省成本。3）純化階段可以進(jìn)一步去除特定的細(xì)胞、病毒或工藝衍生雜質(zhì)(如蛋白質(zhì)、DNA、殘留質(zhì)粒和內(nèi)毒素)。目前病毒生產(chǎn)的純化首選色譜法，其具有高回收率、可擴(kuò)展、一致性強(qiáng)等特點。4）純化后的病毒載體為滿足GMP級的生產(chǎn)要求還需要對病毒載體進(jìn)行表征和儲存。通常需要在適當(dāng)?shù)木彌_液中進(jìn)行濃縮和除菌過濾，并對滴度進(jìn)行測定。最后，病毒載體按濃度要求完成制劑和灌裝。3.3、改造的免疫細(xì)胞：CGT的先鋒產(chǎn)品目前常用的細(xì)胞免疫治療有利用自體免疫細(xì)胞（自體型）和同種異體免疫細(xì)胞（通用型）兩種策略；前者相對成熟，并已有上市產(chǎn)品，后者正處于發(fā)展中，具有顯著成本優(yōu)勢。在細(xì)胞免疫治療中，對免疫細(xì)胞的處理貫穿了整個生產(chǎn)流程。以CAR-T為例，其生產(chǎn)路線主要包括以下幾個步驟。T細(xì)胞的采集及激活1）從患者（自體型）或健康志愿者（通用型）的血液中分離出免疫T細(xì)胞。2）活化并刺激分離得到的T細(xì)胞在體外增殖，便于轉(zhuǎn)導(dǎo)。GMP生產(chǎn)中，常使用帶有CD3/CD28單抗的磁珠、或者聯(lián)用單抗磁珠和白介素來激活T細(xì)胞。T細(xì)胞的基因修飾1）CAR基因?qū)隒AR-T制備最關(guān)鍵的一環(huán)是利用病毒或非病毒載體將CAR基因?qū)隩細(xì)胞。轉(zhuǎn)導(dǎo)后的T細(xì)胞可以穩(wěn)定表達(dá)CAR結(jié)構(gòu)，從而識別腫瘤細(xì)胞并進(jìn)行殺傷。2）T細(xì)胞基因編輯目前業(yè)界還開展了對T細(xì)胞基因編輯的研究，以期改善T細(xì)胞的活性，增強(qiáng)療效。對通用型CAR-T，敲除免疫原性基因、減少排異反應(yīng)是此類產(chǎn)品是否可以成功的關(guān)鍵。CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增經(jīng)過基因改造后的T細(xì)胞通常需要在體外擴(kuò)增到105-107細(xì)胞/kg才能達(dá)到回輸劑量。傳統(tǒng)的擴(kuò)增方法主要有細(xì)胞培養(yǎng)瓶、培養(yǎng)袋、搖擺生物反應(yīng)器，但工業(yè)生產(chǎn)正逐步轉(zhuǎn)向封閉式、自動化，一體化培養(yǎng)平臺正在涌現(xiàn)，如Lonza的Cocoon平臺和MiltenyiBiotec的CliniMACSProdigy平臺，有效減少對人工的依賴，以及降低產(chǎn)品被污染的風(fēng)險。CAR-T細(xì)胞的收集、存儲及應(yīng)用首先需要收集和洗滌細(xì)胞，富集CAR-T細(xì)胞并除去雜質(zhì)和干擾物等。隨后，檢測細(xì)胞數(shù)量或CAR表達(dá)量并進(jìn)行制劑分裝。分裝后的CAR-T制劑需要冷凍保存和運(yùn)輸至醫(yī)藥。最后，采用靜脈輸液的形式臨床給藥，針對特定的病癥，可能會輔助應(yīng)用局部注射。3.4、供應(yīng)鏈：CGT生產(chǎn)鏈的最后一環(huán)大多數(shù)CGT產(chǎn)品需要在-80°至-180°C的溫度下儲存，否則存在降解的風(fēng)險。以自體CAR-T產(chǎn)品為例，必須在極短時間內(nèi)嚴(yán)控溫度運(yùn)輸，并確保身份鏈和監(jiān)管鏈完整?？紤]CAR-T產(chǎn)品的個性化生產(chǎn)給藥特點，一些制造商戰(zhàn)略性地在容易運(yùn)輸?shù)奈恢茫ɡ?，靠近機(jī)場）建造了治療中心。由于冷鏈運(yùn)輸建設(shè)需要較長周期與較大投入，細(xì)胞基因治療公司常會選擇外包公司提供的運(yùn)輸服務(wù)，比如Cryoport作為生命科學(xué)領(lǐng)域領(lǐng)先的冷鏈運(yùn)輸公司，為諾華的Kymriah和Kite的Yescarta提供物流服務(wù)。我們認(rèn)為細(xì)胞基因治療的興起也將進(jìn)一步刺激醫(yī)療冷鏈運(yùn)輸產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。然而對于跨境生物制品運(yùn)輸，我國制定了《出入境特殊物品衛(wèi)生檢疫管理規(guī)定》，對出入境的生物制品進(jìn)行了管理監(jiān)督，具體指用于人類醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的疫苗、抗毒素、診斷用試劑等生物活性制劑。對于細(xì)胞基因療法CDMO行業(yè)，質(zhì)粒及病毒載體均可出口，但活體細(xì)胞監(jiān)管嚴(yán)格，相對不易跨境運(yùn)輸。特殊物品出入境審批所需材料多達(dá)十余項，審批流程復(fù)雜，審批時間長（約一個月），會大幅增加出口運(yùn)輸成本，因此國內(nèi)CGTCDMO企業(yè)要打開海外業(yè)務(wù)，勢必要在海外擴(kuò)建產(chǎn)能。3.5、規(guī)模化生產(chǎn)：CGT生產(chǎn)降本的必經(jīng)之路CGT藥物的高定價很大程度歸因于高生產(chǎn)成本，以CAR-T產(chǎn)品為例，目前海外上市產(chǎn)品的銷售價格介于37-42萬美元/劑，而生產(chǎn)成本可高達(dá)10萬美元/劑。我們認(rèn)為CGT藥物盡管療效好，但需要快速降本才能迅速提高市場滲透率，進(jìn)而加速CGT市場發(fā)展。若以CDMO涉及的主要環(huán)節(jié)進(jìn)行分拆，病毒載體的生產(chǎn)費用占比最高，約占總成本的30%，即每劑約3萬美元。多方面因素導(dǎo)致病毒生產(chǎn)成本高昂：1）傳統(tǒng)病毒生產(chǎn)采用貼壁細(xì)胞培養(yǎng)法，工藝放大困難，細(xì)胞培養(yǎng)密度低；2）轉(zhuǎn)染效率低，轉(zhuǎn)染試劑價格高。如實驗室級別采用的轉(zhuǎn)染試劑Lipo2000,1.5ml售價1650元，可轉(zhuǎn)染約106-107個細(xì)胞。大規(guī)模生產(chǎn)常采用磷酸鈣轉(zhuǎn)染法和PEI轉(zhuǎn)染法；

3）質(zhì)粒成本高。根據(jù)Cell&GeneTherapyInsights的報告，質(zhì)粒在AAV病毒生產(chǎn)成本占比達(dá)約38%。此外，T細(xì)