腫瘤治療合理用藥進(jìn)展課件

腫瘤治療合理用藥進(jìn)展

腫瘤治療合理用藥進(jìn)展

1概況50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快目前臨床上已經(jīng)有60余種化療藥物有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或完全緩解概況50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快2抗癌藥物上市設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、III期上市一個(gè)新藥上市，歷時(shí)12-15年.抗癌藥物上市設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、3藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)4乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌

靶向乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌靶向5阿姆斯特朗（LanceArmstrong）國(guó)籍：美國(guó)阿姆斯特朗1992年開(kāi)始職業(yè)自行車(chē)生涯1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。16個(gè)星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。2003年度勞倫斯體育最佳男運(yùn)動(dòng)員。阿姆斯特朗（LanceArmstrong）國(guó)籍：美國(guó)6內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論7指導(dǎo)化療的理論細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)細(xì)胞殺傷假說(shuō)Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō)耐藥性學(xué)說(shuō)指導(dǎo)化療的理論細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)8細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)由于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的知識(shí)結(jié)合各種藥物作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)由于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的知識(shí)結(jié)合各種藥物作用機(jī)9細(xì)胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長(zhǎng)細(xì)胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。10抗癌藥物把對(duì)整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類(lèi)只對(duì)某一時(shí)期細(xì)胞有殺傷作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA），如植物堿類(lèi)（NVB和VP-16）、抗代謝類(lèi)（5-FU和MTX） 抗癌藥物把對(duì)整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱(chēng)為細(xì)111010.10.01細(xì)胞存活率（%）0100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類(lèi)法1010.10.01細(xì)胞存活率（%）0100淋巴瘤細(xì)胞正常造12細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期:S期細(xì)胞對(duì)CCSA敏感M、G1、G2期細(xì)胞對(duì)CCNSA和放療敏感CCSA：連續(xù)用（時(shí)間依賴(lài)性）CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴(lài)性）先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4，CHOP方案細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期:13另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對(duì)各類(lèi)藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對(duì)各類(lèi)藥物均不敏感，是目前化14細(xì)胞殺傷假說(shuō)

1964年Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假說(shuō)對(duì)數(shù)殺傷(log-kill)理論抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細(xì)胞越多。單個(gè)白血病干細(xì)胞可無(wú)限增殖，最終殺死實(shí)驗(yàn)小鼠。細(xì)胞殺傷假說(shuō)15臨床應(yīng)用治療開(kāi)始越早、腫瘤越小，治愈機(jī)會(huì)越多。化療時(shí)應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。臨床應(yīng)用16Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō) Norton在NCI 工作時(shí),發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線(xiàn)用于腫瘤治療。腫瘤生長(zhǎng)符合Gompertizian曲線(xiàn)，即腫瘤生長(zhǎng)的初始階段腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，在達(dá)到一定體積后腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō) Norton在NC17在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。細(xì)胞數(shù)的對(duì)數(shù)時(shí)間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細(xì)胞Gompertzian曲線(xiàn)腫瘤指數(shù)生長(zhǎng)Gompertzian增殖曲線(xiàn)在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤18Gompertzian曲線(xiàn)提示，在細(xì)胞生長(zhǎng)的初始階段，細(xì)胞的增殖(有絲分裂)比起細(xì)胞的丟失要快，但細(xì)胞增殖速度很快減慢。這與細(xì)胞增殖的分子調(diào)控、細(xì)胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，對(duì)正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均適用。19世紀(jì)的數(shù)學(xué)家BenjaminGompertzGompertzian曲線(xiàn)提示，在細(xì)胞生長(zhǎng)的初始階段，細(xì)胞的19

腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感是因?yàn)榧?xì)胞周期控制點(diǎn)功能低下，對(duì)化療引起的損傷不能修復(fù)。腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感是因?yàn)?0Norton-Simon劑量密集假說(shuō)該假說(shuō)認(rèn)為：化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長(zhǎng)的速度成正比?；熐澳[瘤負(fù)荷越小，對(duì)數(shù)殺傷作用越強(qiáng)；但如果細(xì)胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長(zhǎng)回原來(lái)大小的速度也越快即殘余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度也越快。Norton-Simon劑量密集假說(shuō)該假說(shuō)認(rèn)為：2111021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正常“劑量強(qiáng)度和劑量密度11021041061081010101210765432M22實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0 期，對(duì)大量化療并敏感，故提高化療劑量強(qiáng)度不能殺死這些細(xì)胞在常規(guī)治療間歇期，這些細(xì)胞重新回到細(xì)胞循環(huán)周期中只能通過(guò)反復(fù)化療和劑量密集化療來(lái)殺死這些細(xì)胞實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0 期，對(duì)大量化療并敏感，故提高化療劑量23臨床應(yīng)用-主張后期強(qiáng)化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時(shí)間）臨床應(yīng)用24化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案理想的劑量水平體積小而生長(zhǎng)迅速的腫瘤適中的劑量密度化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案25耐藥性學(xué)說(shuō)P=Exp{-（N-1）}P，無(wú)耐藥性機(jī)會(huì)N，腫瘤細(xì)胞數(shù)；，固定的基因變異率1979年Goldie和Coldman腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生了變異而對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機(jī)會(huì)越多，與使用的藥物無(wú)關(guān)。耐藥性學(xué)說(shuō)P=Exp{-（N-1）}26耐藥性學(xué)說(shuō)和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案多個(gè)方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）耐藥性學(xué)說(shuō)和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案27用藥方法的研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療用藥方法的研究高劑量化療28大劑量化療按照細(xì)胞殺傷假說(shuō)，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細(xì)胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開(kāi)始，腫瘤細(xì)胞數(shù)量由會(huì)恢復(fù)到接近化療前水平因此但靠增加劑量來(lái)提高療效并不理想大劑量化療按照細(xì)胞殺傷假說(shuō)，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，29A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“Normal”DoseIntensity&DoseEscalationA1&2110210410610810101012107630A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正?！皠┝繌?qiáng)度和劑量提升A1&2110210410610810101012107631說(shuō)明大劑量化療來(lái)增加療效并不理想現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡說(shuō)明大劑量化療來(lái)增加療效并不理想32劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長(zhǎng)和化療后腫瘤再生長(zhǎng)的規(guī)律，是一個(gè)有前途的可使實(shí)體瘤患者獲得益處的用藥方法劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長(zhǎng)和化療后腫瘤再生長(zhǎng)的規(guī)33劑量密集化療Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ 期臨床前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（C9741），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效2021名患者隨機(jī)分4組劑量密集化療Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ 期臨床前34C9741:試驗(yàn)方案

(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastinAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastinACq2wkTq2wkC9741:試驗(yàn)方案(I)Sequential:35MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)MultivariateCoxProportional36MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)MultivariateCoxProportional37結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無(wú)病生存率（，）和總生存率（，）序貫化療和聯(lián)合化療無(wú)明顯區(qū)別（RR分別為，，P分別為，） 結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無(wú)病生存率（，）38說(shuō)明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療說(shuō)明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療39交替化療耐藥性學(xué)說(shuō)認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長(zhǎng)，使對(duì)該方案敏感的腫瘤細(xì)胞得以加速再增殖，鼓而影響了療效。 交替化療耐藥性學(xué)說(shuō)認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)后用方案的耐40MonthsCellNumber11021041061081010101210765432C4&5交替化療不是劑量密集化療MonthsCellNumber110210410610841目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD均有效率高達(dá)80%目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD42序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種BonadonnaG于1995年進(jìn)行了一項(xiàng)將A和CMF方案聯(lián)用治療陽(yáng)性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。 共入組450例 序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種43

腋結(jié)4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995DoxorubicinCMF

腋結(jié)4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,44

腋淋巴結(jié)>4陽(yáng)性的乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995p=.002%

腋淋巴結(jié)>4陽(yáng)性的乳腺癌Bonadonnaetal.,45實(shí)驗(yàn)結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002) ，而且病人對(duì)序貫治療良好耐受提示 A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別46MonthsCellNumber110210410610810101012107654323&6序貫化療是劑量密集化療MonthsCellNumber110210410610847以上說(shuō)明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實(shí)體瘤的治療以上說(shuō)明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除48化療用藥順序三個(gè)原則一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會(huì)增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑三、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則： CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4化療用藥順序三個(gè)原則49化療用藥順序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）泰素和DDP：泰素和DDP合用時(shí)，順鉑會(huì)延緩泰素的排泄，因此須先用泰素Herceptin和阿霉素：Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素化療用藥順序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的50個(gè)體化治療藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)個(gè)體化治療藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)51藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics)20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來(lái)的基于功能基因組學(xué)(functionalgenomics)與分子藥理學(xué)的一門(mén)科學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogeneti52多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群體中，同一基因位點(diǎn)可存在2種以上的基因型。在人群中，個(gè)體間基因的核苷酸序列存在著差異性稱(chēng)為基因（DNA）的多態(tài)性(genepolymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類(lèi)，即DNA位點(diǎn)多態(tài)性(sitepolymorphism)和長(zhǎng)度多態(tài)性(longthpolymorphism)。多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群53藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機(jī)會(huì)式)給藥方式。采用這種給藥方式,醫(yī)師須經(jīng)過(guò)多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同,醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來(lái)制定最佳藥物劑量和給藥方案。藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-54歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃1998年6月，美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS，NationalInstituteGeneralMedicalSciences)在NIH召開(kāi)會(huì)議時(shí)，建議以NIGMS為主的科研機(jī)構(gòu)啟動(dòng)藥物基因組計(jì)劃。2021年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠(chǎng)的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomicdatasubmissions）”指南。歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基55技術(shù)含量高基因測(cè)序統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)基因表達(dá)分析人類(lèi)基因組計(jì)劃(humangenomeproject,HGP)DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng)生物信息學(xué)技術(shù)含量高基因測(cè)序56DNA微陣列――將成千上萬(wàn)種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測(cè)不同組織和不同細(xì)胞的基因表達(dá)情況。（Science,15（10），1999）比如它可用來(lái)判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。DNA微陣列――將成千上萬(wàn)種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相57主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)藥物代謝酶的多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性,即靶向治療主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)58Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)FDA于2004年12月批準(zhǔn)測(cè)定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6并用于檢測(cè)CYP2D6基因的變異情況P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。代謝速度慢者的藥物劑量宜小,代謝速度快者的藥物劑量宜大。Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)FDA于259載脂蛋白Ｅ(apolipoproteinＥ,APOE)基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy,ERT)時(shí)的血脂和脂蛋白濃度。APOE有3個(gè)等位基因:Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4Ｅ2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于Ｅ3,Ｅ4型。Ｅ4型基因型患者用苯扎貝特治療時(shí),降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于Ｅ2和Ｅ3基因型。載脂蛋白Ｅ(apolipoproteinＥ,APOE)60化療分類(lèi)藥物：ADM耐藥紫杉類(lèi)耐藥ADM+紫杉類(lèi)均耐藥腫瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或PR（+）Neu陽(yáng)性ER（-），PR（-），Neu（-）化療分類(lèi)藥物：61CharlesPerouPhDUNCChapelHillCharlesPerouPhDUNCChapelH62對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容63靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。 如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀 靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組64正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、COX-2 等的表達(dá)，只是在腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá) 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、CO65比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存正常細(xì)胞除Her-2外，還有細(xì)胞與細(xì)胞連接、細(xì)胞與間質(zhì)間連接來(lái)生存所以靶向治療后癌細(xì)胞死亡而正常細(xì)胞仍存活比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存66靶向治療的原則正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFInserthereHER-2表達(dá)水平基線(xiàn)靶向治療的原則正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFIn67正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Inserthere腫瘤細(xì)胞靶向治療的原則表達(dá)水平正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Inser68美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會(huì)議上報(bào)道用PTXx4周期→FEC方案x4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來(lái)治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項(xiàng)III期臨床研究，原計(jì)劃入組164例患者。美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在20069P+FECvsP+FEC+Herceptin65.2%

N=2326.3%

N=19P+FECvsP+FEC+Herceptin65.2%

70但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達(dá)67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為。因此負(fù)責(zé)該臨床試驗(yàn)的資料評(píng)估委員會(huì)(DMC)決定終止該試驗(yàn)。但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR71這是個(gè)靶向治療成功的例子這是個(gè)靶向治療成功的例子72循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用73目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對(duì)每例患者百分之百有效，也不會(huì)有百分之百無(wú)效我們只能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)選擇患者獲益最大、療效最佳或毒副反應(yīng)較底的治療方法目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對(duì)每例患者百分之百有74循證醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的的經(jīng)濟(jì)能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀(guān)的臨床科學(xué)研究證據(jù)循證醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)75金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國(guó)際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及其系統(tǒng)評(píng)估所得出的結(jié)果，盡可能地減少單個(gè)研究所可能存在的偏倚和隨機(jī)誤差循證醫(yī)學(xué)是證明某個(gè)療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國(guó)際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)76循證醫(yī)學(xué)Meta-AnalysisofPhaseIIITrialsRandomizedPhaseIIITrialPhaseIIClinicalTrial(s)AnecdotesInVitro/VivoDataPhaseIClinicalTrial(s)循證醫(yī)學(xué)Meta-AnalysisofRandomize77循證醫(yī)學(xué)分級(jí)I級(jí)，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析（Meta-analysis）II級(jí)，單個(gè)樣本量足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果III級(jí)，設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究IV級(jí)，無(wú)對(duì)照的系列病例觀(guān)察，其可靠性較上述兩種降低V級(jí)，臨床前研究、個(gè)案報(bào)道或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。循證醫(yī)學(xué)分級(jí)I級(jí)，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨78晚期非小細(xì)胞肺癌的化療支持治療和化療方案的選擇晚期非小細(xì)胞肺癌的化療799個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療IV期NSCLC支持治療支持治療加化療**Cisplatin+Vinblastine(3trials)

Cisplatin+Vindesine(2trials)Cisplatin+Etoposide(1trial)Carboplatin+Etoposide(1trial)Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1trial)Mitomycin+Vinblastine+Cisplatin(1trial)

9個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療IV期NSCLC支持治療80支持治療與支持治療加化療比較

No.MedianSurvival(wks)1Yr.SurvivalStudyChemoPts.ChemoArmSCArmChemovsSC

支持治療與支持治療加化療比較81結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過(guò)化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對(duì)晚期NSCLC還是主張化療的。 結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過(guò)化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于82何種含新藥的方案最好??卡鉑+泰素?順鉑+健擇?順鉑+泰素蒂?順鉑+諾維本何種含新藥的方案最好??卡鉑+泰素83一線(xiàn)方案的薈萃分析13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中12個(gè)>150例)評(píng)價(jià)有效率,中位生存時(shí)間,一年生存時(shí)間比較毒副反應(yīng)一線(xiàn)方案的薈萃分析13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中12個(gè)>150例)84各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)總隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)總病例數(shù).Carboplatin+PaclitaxelBMSSWOG9509ECOG1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin+GemcitabineSandlerSLCGECOG1594ScagliottiEORTC08975SLCG98-022606828820515716661144Cisplatin+DocetaxelECOG1594TAX326TLCSG2934001503843Cisplatin+VinorelbineLeChevalierSWOG9308SWOG9509TAX326Scagliotti20620620240020151215各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)總病例數(shù)85各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)總病例數(shù).療效中位生存(mos)1年生存Carboplatin+Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin+Gemcitabine6114430%8.737%Cisplatin+Docetaxel384329%9.139%Cisplatin+Vinorelbine5121528%8.937%各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

療效1年生存Car86

各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

No.TrialsNo.Pts.Gr4AGCGr4PltGr3NeuroGr3Ar-Myal>Gr1AlopCDDPToxCarbo+Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis+Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis+Docetaxel384335%0%6%4%70%30%Cis+Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%

各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

No87結(jié)論分析結(jié)果表明：各方案中位生存時(shí)間和1年生存率無(wú)顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個(gè)體化的治療方案。如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時(shí)，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥物結(jié)論88基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分基礎(chǔ)研究為我們揭開(kāi)化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)后才能應(yīng)用于臨床基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正89基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療CF+5-FUTXT+XeGEM+PTXGEM+DDP基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療CF+5-FU90健擇+紫杉醇紫杉醇可以提高健擇活性代謝產(chǎn)物在血漿中的最大濃度，同時(shí)還可以促進(jìn)健擇和DNA的結(jié)合從而增加療效 健擇+紫杉醇91將對(duì)阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：PTX175mg/m2d1+GEM1.25mg/m2d1,8 第二組：?jiǎn)嗡嶱TX175mg/m2 將對(duì)阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：PTX92

生存時(shí)間（月） 生存時(shí)間（月）93該試驗(yàn)顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同作用該試驗(yàn)顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同作用94泰素蒂+希羅達(dá)上調(diào)胸苷磷酸化酶（TP ） 下調(diào)bcl-2抑制DNA的合成促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡腫瘤細(xì)胞中的TP→希羅達(dá)→5-FU→增效 泰素蒂+希羅達(dá)95將對(duì)阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：TXT75mg/m2d1+希羅達(dá)2500mg/m2d1-14 第二組：?jiǎn)嗡嶵XT100mg/m2 將對(duì)阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：TXT96RR（%）TTP（月)OS(月)TXT+XE426.114.5TXT304.211.5RR（%）TTP（月)OS(月)TXT+XE426.11497該實(shí)驗(yàn)證實(shí)泰素蒂和希羅達(dá)兩者有協(xié)同作用該實(shí)驗(yàn)證實(shí)泰素蒂和希羅達(dá)兩者有協(xié)同作用98藥物說(shuō)明書(shū)藥效學(xué)抗腫瘤效果不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)：吸收、分布、代謝和排泄適應(yīng)癥:labelandoff-label泰索帝治療膽囊癌FDA:Avastinandc-225SFDA:赫賽汀藥物說(shuō)明書(shū)藥效學(xué)99MAbNameTradeNameUsedtoTreat:Approvedin:RituximabRituxanNon-Hodgkinlymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreastcancer1998Gemtuzumabozogamicin*MylotargAcutemyelogenousleukemia(AML)2000AlemtuzumabCampathChroniclymphocyticleukemia(CLL)2001Ibritumomabtiuxetan*ZevalinNon-Hodgkinlymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkinlymphoma2003CetuximabErbituxColorectalcancer2004BevacizumabAvastinColorectalcancer2004*conjugatedmonoclonalantibodies

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體MAbNameTradeNameUsedtoTrea100總結(jié)1.細(xì)胞殺傷假說(shuō)、Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō)、耐藥性學(xué)說(shuō)、細(xì)胞周期和臨床用藥等理論可以指導(dǎo)臨床化療用藥2.大劑量化療來(lái)增加療效并不理想3.交替化療目前僅證明對(duì)HL有效4.劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療 總結(jié)1.細(xì)胞殺傷假說(shuō)、Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō)、1015、對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了個(gè)體化靶向治療的內(nèi)容6、循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床治療7、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療5、對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了個(gè)體化靶向治療的內(nèi)容102隨著基礎(chǔ)研究和化療理論的進(jìn)步，化療在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下向更為理性、縝密、針對(duì)性更強(qiáng)的方向發(fā)展。在循證醫(yī)學(xué)的支持下，一些以往認(rèn)為合理的化療如大劑量化療已逐漸被淘汰，而另一些新的化療方法，如劑量密集化療和序貫化療和靶向治療卻在期待充滿(mǎn)生機(jī)的未來(lái)隨著基礎(chǔ)研究和化療理論的進(jìn)步，化療在循證醫(yī)學(xué)的指導(dǎo)下向更為理103這種趨勢(shì)必然要求腫瘤醫(yī)生緊跟學(xué)科發(fā)展，結(jié)合臨床實(shí)踐及試驗(yàn)結(jié)果，探素更有效、更科學(xué)、毒副反應(yīng)更小的治療方法發(fā)展這種趨勢(shì)必然要求腫瘤醫(yī)生緊跟學(xué)科發(fā)展，結(jié)合臨床實(shí)踐及試驗(yàn)結(jié)果104腫瘤治療合理用藥進(jìn)展

腫瘤治療合理用藥進(jìn)展

105概況50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快目前臨床上已經(jīng)有60余種化療藥物有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或完全緩解概況50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快106抗癌藥物上市設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、III期上市一個(gè)新藥上市，歷時(shí)12-15年.抗癌藥物上市設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、107藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)108乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌

靶向乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌靶向109阿姆斯特朗（LanceArmstrong）國(guó)籍：美國(guó)阿姆斯特朗1992年開(kāi)始職業(yè)自行車(chē)生涯1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。16個(gè)星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。2003年度勞倫斯體育最佳男運(yùn)動(dòng)員。阿姆斯特朗（LanceArmstrong）國(guó)籍：美國(guó)110內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論111指導(dǎo)化療的理論細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)細(xì)胞殺傷假說(shuō)Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō)耐藥性學(xué)說(shuō)指導(dǎo)化療的理論細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)112細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)由于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的知識(shí)結(jié)合各種藥物作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)由于腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的知識(shí)結(jié)合各種藥物作用機(jī)113細(xì)胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。G1，合成RNA和PrS，合成DNAG2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長(zhǎng)細(xì)胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。114抗癌藥物把對(duì)整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類(lèi)只對(duì)某一時(shí)期細(xì)胞有殺傷作用的藥物稱(chēng)為細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA），如植物堿類(lèi)（NVB和VP-16）、抗代謝類(lèi)（5-FU和MTX） 抗癌藥物把對(duì)整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱(chēng)為細(xì)1151010.10.01細(xì)胞存活率（%）0100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞動(dòng)力學(xué)分類(lèi)法1010.10.01細(xì)胞存活率（%）0100淋巴瘤細(xì)胞正常造116細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期:S期細(xì)胞對(duì)CCSA敏感M、G1、G2期細(xì)胞對(duì)CCNSA和放療敏感CCSA：連續(xù)用（時(shí)間依賴(lài)性）CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴(lài)性）先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4，CHOP方案細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期:117另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對(duì)各類(lèi)藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對(duì)各類(lèi)藥物均不敏感，是目前化118細(xì)胞殺傷假說(shuō)

1964年Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假說(shuō)對(duì)數(shù)殺傷(log-kill)理論抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細(xì)胞越多。單個(gè)白血病干細(xì)胞可無(wú)限增殖，最終殺死實(shí)驗(yàn)小鼠。細(xì)胞殺傷假說(shuō)119臨床應(yīng)用治療開(kāi)始越早、腫瘤越小，治愈機(jī)會(huì)越多?；煏r(shí)應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。臨床應(yīng)用120Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō) Norton在NCI 工作時(shí),發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線(xiàn)用于腫瘤治療。腫瘤生長(zhǎng)符合Gompertizian曲線(xiàn)，即腫瘤生長(zhǎng)的初始階段腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，在達(dá)到一定體積后腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢Norton-Simon劑量密集學(xué)說(shuō) Norton在NC121在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。細(xì)胞數(shù)的對(duì)數(shù)時(shí)間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細(xì)胞Gompertzian曲線(xiàn)腫瘤指數(shù)生長(zhǎng)Gompertzian增殖曲線(xiàn)在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長(zhǎng)呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤122Gompertzian曲線(xiàn)提示，在細(xì)胞生長(zhǎng)的初始階段，細(xì)胞的增殖(有絲分裂)比起細(xì)胞的丟失要快，但細(xì)胞增殖速度很快減慢。這與細(xì)胞增殖的分子調(diào)控、細(xì)胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，對(duì)正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均適用。19世紀(jì)的數(shù)學(xué)家BenjaminGompertzGompertzian曲線(xiàn)提示，在細(xì)胞生長(zhǎng)的初始階段，細(xì)胞的123

腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感是因?yàn)榧?xì)胞周期控制點(diǎn)功能低下，對(duì)化療引起的損傷不能修復(fù)。腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對(duì)化療敏感是因?yàn)?24Norton-Simon劑量密集假說(shuō)該假說(shuō)認(rèn)為：化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長(zhǎng)的速度成正比。化療前腫瘤負(fù)荷越小，對(duì)數(shù)殺傷作用越強(qiáng)；但如果細(xì)胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長(zhǎng)回原來(lái)大小的速度也越快即殘余腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)速度也越快。Norton-Simon劑量密集假說(shuō)該假說(shuō)認(rèn)為：12511021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正常“劑量強(qiáng)度和劑量密度11021041061081010101210765432M126實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0 期，對(duì)大量化療并敏感，故提高化療劑量強(qiáng)度不能殺死這些細(xì)胞在常規(guī)治療間歇期，這些細(xì)胞重新回到細(xì)胞循環(huán)周期中只能通過(guò)反復(fù)化療和劑量密集化療來(lái)殺死這些細(xì)胞實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0 期，對(duì)大量化療并敏感，故提高化療劑量127臨床應(yīng)用-主張后期強(qiáng)化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時(shí)間）臨床應(yīng)用128化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案理想的劑量水平體積小而生長(zhǎng)迅速的腫瘤適中的劑量密度化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案129耐藥性學(xué)說(shuō)P=Exp{-（N-1）}P，無(wú)耐藥性機(jī)會(huì)N，腫瘤細(xì)胞數(shù)；，固定的基因變異率1979年Goldie和Coldman腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生了變異而對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機(jī)會(huì)越多，與使用的藥物無(wú)關(guān)。耐藥性學(xué)說(shuō)P=Exp{-（N-1）}130耐藥性學(xué)說(shuō)和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案多個(gè)方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）耐藥性學(xué)說(shuō)和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案131用藥方法的研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個(gè)體化治療用藥方法的研究高劑量化療132大劑量化療按照細(xì)胞殺傷假說(shuō)，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細(xì)胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開(kāi)始，腫瘤細(xì)胞數(shù)量由會(huì)恢復(fù)到接近化療前水平因此但靠增加劑量來(lái)提高療效并不理想大劑量化療按照細(xì)胞殺傷假說(shuō)，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，133A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“Normal”DoseIntensity&DoseEscalationA1&21102104106108101010121076134A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正?！皠┝繌?qiáng)度和劑量提升A1&21102104106108101010121076135說(shuō)明大劑量化療來(lái)增加療效并不理想現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡說(shuō)明大劑量化療來(lái)增加療效并不理想136劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長(zhǎng)和化療后腫瘤再生長(zhǎng)的規(guī)律，是一個(gè)有前途的可使實(shí)體瘤患者獲得益處的用藥方法劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長(zhǎng)和化療后腫瘤再生長(zhǎng)的規(guī)137劑量密集化療Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ 期臨床前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（C9741），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效2021名患者隨機(jī)分4組劑量密集化療Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng)Ⅲ 期臨床前138C9741:試驗(yàn)方案

(I)Sequential:Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastinAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastinACq2wkTq2wkC9741:試驗(yàn)方案(I)Sequential:139MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)MultivariateCoxProportional140MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)MultivariateCoxProportional141結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無(wú)病生存率（，）和總生存率（，）序貫化療和聯(lián)合化療無(wú)明顯區(qū)別（RR分別為，，P分別為，） 結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無(wú)病生存率（，）142說(shuō)明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療說(shuō)明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療143交替化療耐藥性學(xué)說(shuō)認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長(zhǎng)，使對(duì)該方案敏感的腫瘤細(xì)胞得以加速再增殖，鼓而影響了療效。 交替化療耐藥性學(xué)說(shuō)認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對(duì)后用方案的耐144MonthsCellNumber11021041061081010101210765432C4&5交替化療不是劑量密集化療MonthsCellNumber1102104106108145目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD均有效率高達(dá)80%目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD146序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種BonadonnaG于1995年進(jìn)行了一項(xiàng)將A和CMF方案聯(lián)用治療陽(yáng)性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。 共入組450例 序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種147

腋結(jié)4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995DoxorubicinCMF

腋結(jié)4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,148

腋淋巴結(jié)>4陽(yáng)性的乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995p=.002%

腋淋巴結(jié)>4陽(yáng)性的乳腺癌Bonadonnaetal.,149實(shí)驗(yàn)結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002) ，而且病人對(duì)序貫治療良好耐受提示 A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別150MonthsCellNumber110210410610810101012107654323&6序貫化療是劑量密集化療MonthsCellNumber1102104106108151以上說(shuō)明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實(shí)體瘤的治療以上說(shuō)明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除152化療用藥順序三個(gè)原則一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會(huì)增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑三、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則： CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4化療用藥順序三個(gè)原則153化療用藥順序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）泰素和DDP：泰素和DDP合用時(shí)，順鉑會(huì)延緩泰素的排泄，因此須先用泰素Herceptin和阿霉素：Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素化療用藥順序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的154個(gè)體化治療藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動(dòng)學(xué)個(gè)體化治療藥物腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)155藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics)20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來(lái)的基于功能基因組學(xué)(functionalgenomics)與分子藥理學(xué)的一門(mén)科學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系研究基因本身及其突變體對(duì)不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogeneti156多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群體中，同一基因位點(diǎn)可存在2種以上的基因型。在人群中，個(gè)體間基因的核苷酸序列存在著差異性稱(chēng)為基因（DNA）的多態(tài)性(genepolymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類(lèi)，即DNA位點(diǎn)多態(tài)性(sitepolymorphism)和長(zhǎng)度多態(tài)性(longthpolymorphism)。多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群157藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機(jī)會(huì)式)給藥方式。采用這種給藥方式,醫(yī)師須經(jīng)過(guò)多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同,醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來(lái)制定最佳藥物劑量和給藥方案。藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-158歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃1998年6月，美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS，NationalInstituteGeneralMedicalSciences)在NIH召開(kāi)會(huì)議時(shí)，建議以NIGMS為主的科研機(jī)構(gòu)啟動(dòng)藥物基因組計(jì)劃。2021年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠(chǎng)的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomicdatasubmissions）”指南。歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基159技術(shù)含量高基因測(cè)序統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)基因表達(dá)分析人類(lèi)基因組計(jì)劃(humangenomeproject,HGP)DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng)生物信息學(xué)技術(shù)含量高基因測(cè)序160DNA微陣列――將成千上萬(wàn)種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測(cè)不同組織和不同細(xì)胞的基因表達(dá)情況。（Science,15（10），1999）比如它可用來(lái)判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。DNA微陣列――將成千上萬(wàn)種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相161主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)藥物代謝酶的多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性,即靶向治療主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)162Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)FDA于2004年12月批準(zhǔn)測(cè)定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6并用于檢測(cè)CYP2D6基因的變異情況P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。代謝速度慢者的藥物劑量宜小,代謝速度快者的藥物劑量宜大。Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗(yàn)FDA于2163載脂蛋白Ｅ(apolipoproteinＥ,APOE)基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy,ERT)時(shí)的血脂和脂蛋白濃度。APOE有3個(gè)等位基因:Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4Ｅ2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于Ｅ3,Ｅ4型。Ｅ4型基因型患者用苯扎貝特治療時(shí),降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于Ｅ2和Ｅ3基因型。載脂蛋白Ｅ(apolipoproteinＥ,APOE)164化療分類(lèi)藥物：ADM耐藥紫杉類(lèi)耐藥ADM+紫杉類(lèi)均耐藥腫瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或PR（+）Neu陽(yáng)性ER（-），PR（-），Neu（-）化療分類(lèi)藥物：165CharlesPerouPhDUNCChapelHillCharlesPerouPhDUNCChapelH166對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容對(duì)藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容167靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞。 如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀 靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組168正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、COX-2 等的表達(dá)，只是在腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá) 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、CO169比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存正常細(xì)胞除Her-2外，還有細(xì)胞與細(xì)胞連接、細(xì)胞與間質(zhì)間連接來(lái)生存所以靶向治療后癌細(xì)胞死亡而正常細(xì)胞仍存活比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存170靶向治療的原則正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFInserthereHER-2表達(dá)水平基線(xiàn)靶向治療的原則正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFIn171正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Inserthere腫瘤細(xì)胞靶向治療的原則表達(dá)水平正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Inser172美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會(huì)議上報(bào)道用PTXx4周期→FEC方案x4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來(lái)治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項(xiàng)III期臨床研究，原計(jì)劃入組164例患者。美國(guó)MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在200173P+FECvsP+FEC+Herceptin65.2%

N=2326.3%

N=19P+FECvsP+FEC+Herceptin65.2%

174但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達(dá)67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為。因此負(fù)責(zé)該臨床試驗(yàn)的資料評(píng)估委員會(huì)(DMC)決定終止該試驗(yàn)。但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR175這是個(gè)靶向治療成功的例子這是個(gè)靶向治療成功的例子176循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用177目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對(duì)每例患者百分之百有效，也不會(huì)有百分之百無(wú)效我們只能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)選擇患者獲益最大、療效最佳或毒副反應(yīng)較底的治療方法目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對(duì)每例患者百分之百有178循證醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的的經(jīng)濟(jì)能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀(guān)的臨床科學(xué)研究證據(jù)循證醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)179金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國(guó)際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)及其系統(tǒng)評(píng)估所得出的結(jié)果，盡可能地減少單個(gè)研究所可能存在的偏倚和隨機(jī)誤差循證醫(yī)學(xué)是證明某個(gè)療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù)金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國(guó)際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)180循證醫(yī)學(xué)Meta-AnalysisofPhaseIIITrialsRandomizedPhaseIIITrialPhaseIIClinicalTrial(s)AnecdotesInVitro/VivoDataPhaseIClinicalTrial(s)循證醫(yī)學(xué)Meta-AnalysisofRandomize181循證醫(yī)學(xué)分級(jí)I級(jí)，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或薈萃分析（Meta-analysis）II級(jí)，單個(gè)樣本量足夠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果III級(jí)，設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組的研究IV級(jí)，無(wú)對(duì)照的系列病例觀(guān)察，其可靠性較上述兩種降低V級(jí)，臨床前研究、個(gè)案報(bào)道或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。循證醫(yī)學(xué)分級(jí)I級(jí)，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨182晚期非小細(xì)胞肺癌的化療支持治療和化療方案的選擇晚期非小細(xì)胞肺癌的化療1839個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療IV期NSCLC支持治療支持治療加化療**Cisplatin+Vinblastine(3trials)

Cisplatin+Vindesine(2trials)Cisplatin+Etoposide(1trial)Carboplatin+Etoposide(1trial)Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1trial)Mitomycin+Vinblastine+Cisplatin(1trial)

9個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療IV期NSCLC支持治療184支持治療與支持治療加化療比較

No.MedianSurvival(wks)1Yr.SurvivalStudyChemoPts.ChemoArmSCArmChemovsSC

支持治療與支持治療加化療比較185結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過(guò)化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對(duì)晚期NSCLC還是主張化療的。 結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過(guò)化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于186何種含新藥的方案最好??卡鉑+泰素?順鉑+健擇?順鉑+泰素蒂?順鉑+諾維本何種含新藥的方案最好??卡鉑+泰素187一線(xiàn)方案的薈萃分析13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中12個(gè)>150例)評(píng)價(jià)有效率,中位生存時(shí)間,一年生存時(shí)間比較毒副反應(yīng)一線(xiàn)方案的薈萃分析13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中12個(gè)>150例)188各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)總隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)總病例數(shù).Carboplatin+PaclitaxelBMSSWOG9509ECOG1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin+GemcitabineSandlerSLCGECOG1594ScagliottiEORTC08975SLCG98-022606828820515716661144Cisplatin+DocetaxelECOG1594TAX326TLCSG2934001503843Cisplatin+VinorelbineLeChevalierSWOG9308SWOG9509TAX326Scagliotti20620620240020151215各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)總病例數(shù)189各種治療NSCLC一線(xiàn)方案的比較

隨機(jī)試