間變大細(xì)胞淋巴瘤

間變大細(xì)胞淋巴瘤隋偉薇第一頁，共四十五頁。ALCL1985年由Stein等首先報(bào)道因Ki-1/CD30單克隆抗體的問世而被認(rèn)識侵襲性較強(qiáng)的淋巴瘤瘤細(xì)胞CD30+60-80%ALK+(間變大細(xì)胞淋巴瘤激酶蛋白)其中40-60%可檢測出t(2;5)(p23,q35)易位概述第二頁，共四十五頁。常見類型T細(xì)胞型裸細(xì)胞型B細(xì)胞型原發(fā)性繼發(fā)性ALCL免疫表型B細(xì)胞型原發(fā)系統(tǒng)型ALCL原發(fā)皮膚型ALCL淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO第三頁，共四十五頁。ALCL在NHL中少見，但在T-NHL中最常見發(fā)病年齡呈雙峰<30歲，>60歲發(fā)病比例：成人NHL的2-8%兒童NHL的10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30歲以下男多見>女（6.5：1）ALK-ALCL多見老年人，>61歲無性別差異（男：女=0.9：1）流行病學(xué)第四頁，共四十五頁。S-ALCL發(fā)病機(jī)制和易感因素尚不清CD30標(biāo)記陽性是診斷ALCL的重要依據(jù)，而CD30做為一種神經(jīng)生長因子受體能夠在多種活化的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，因此ALCL被認(rèn)為是一種異質(zhì)性腫瘤，其病因和發(fā)病機(jī)制也各不相同。

ALK介導(dǎo)的腫瘤基因1EB病毒感染3其他遺傳學(xué)因素2第五頁，共四十五頁。ALK、NPM及NPM-ALK分子結(jié)構(gòu)示意圖SHP1mRNA第六頁，共四十五頁。NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在細(xì)胞內(nèi)的分布模式圖第七頁，共四十五頁。BCL-2增加過甲基化作用C-MYC表達(dá)其他遺傳學(xué)因素第八頁，共四十五頁。EBV-DNA陽性率32-67%亞洲ALKˉ-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL1.7%ALKˉ-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBVEBV感染第九頁，共四十五頁。ALK+外周、腹部淋巴結(jié)腫大，就診時多處于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身癥狀：發(fā)熱（75%）、結(jié)外受累（60%）結(jié)外累及：依次為皮膚、骨骼、軟組織、肺、肝臟，消化道和中樞較少骨髓浸潤發(fā)生率：HE染色11%，免疫組化30%ALK-老年人常見，外周/或腹腔多個淋巴結(jié)腫大Ⅲ或Ⅳ期以及結(jié)外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發(fā)生于年輕人，縱膈累及率高達(dá)60%，多處于Ⅱ期皮膚、骨骼累及少見

臨床表現(xiàn)第十頁，共四十五頁。準(zhǔn)確診斷需要依靠病理免疫組化，同時結(jié)合分子遺傳學(xué)等多方面的指標(biāo)

ALCL診斷第十一頁，共四十五頁。何謂間變細(xì)胞？由未分化細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤，稱為間變性腫瘤（anaplastictumor）。間變愿意指“退性分化”，也就是去分化。間變指的是惡性腫瘤細(xì)胞缺乏分化的狀態(tài)，異型性顯著。腫瘤細(xì)胞具有明顯的多形性（pleomorphism），即瘤細(xì)胞彼此大小和形狀上有很大變異。包括：腫瘤細(xì)胞的多形性、細(xì)胞核的多形性。第十二頁，共四十五頁。間變大細(xì)胞淋巴瘤鏡下形態(tài)：這類腫瘤顯示多形性大細(xì)胞增殖，細(xì)胞體積大，與RS細(xì)胞相當(dāng)。特有的副皮質(zhì)生長類型，局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結(jié)構(gòu)的病理學(xué)特征。在HE染色上呈灰藍(lán)色，胞漿豐富，細(xì)胞核多形性明顯，核大小不一，呈圓形或橢圓形，異形多樣。核仁明顯，常有多核巨細(xì)胞和R-S樣細(xì)胞出現(xiàn)瘤細(xì)胞排列緊密，呈緊密黏著樣，低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結(jié)竇區(qū)。間質(zhì)可見纖維化。腫瘤細(xì)胞間混雜炎性成分，比較多見的是組織細(xì)胞和漿細(xì)胞。也可有嗜酸粒細(xì)胞和多形核白細(xì)胞。第十三頁，共四十五頁。以多形性大細(xì)胞為主，核分裂象多見第十四頁，共四十五頁。腎形核第十五頁，共四十五頁。CD30+ALK+第十六頁，共四十五頁。MUM-1+第十七頁，共四十五頁。間變細(xì)胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤-間變大細(xì)胞型（ATLL）、腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤（EATL）、原發(fā)皮膚CD30+T淋巴細(xì)胞增生性疾病（LPD，包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤）。推薦檢測CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其編碼的小RNA（EBV-EBER）鑒別之。

免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用第十八頁，共四十五頁。T細(xì)胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細(xì)胞抗原陰性免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用第十九頁，共四十五頁。第二十頁，共四十五頁。第二十一頁，共四十五頁。CD30CD30：是一種穿膜細(xì)胞因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的表面和高爾基復(fù)合體區(qū)域。是細(xì)胞活化的標(biāo)志,CD30最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細(xì)胞和R-S細(xì)胞?，F(xiàn)已知可以在一些正常淋巴細(xì)胞、被激活的B細(xì)胞亞群和T細(xì)胞亞群中表達(dá),也可以在非霍奇金淋巴瘤，包括間變性和非間變性B、T以及非T非B(裸細(xì)胞性)淋巴瘤中表達(dá)。第二十二頁，共四十五頁。CD30大約95%的T/nullALCL表達(dá)CD30，又有相同的臨床、病理形態(tài)、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)的遺傳學(xué)特點(diǎn)。WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型。然而表達(dá)CD30的LBCL因?yàn)榕c普通的LBCL無實(shí)質(zhì)區(qū)別，所以不歸于ALCL，而作為DLBCL的一個變型。第二十三頁，共四十五頁。ALKP80ALKP80是新近應(yīng)用于ALCL的特異抗體，可用于診斷、鑒別診斷及判斷預(yù)后。ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，產(chǎn)生的一種新的嵌合蛋白第二十四頁，共四十五頁。ALKP80ALK蛋白屬于胰島素受體家族。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)外，可在60%～85%的系統(tǒng)性ALCL中表達(dá)，是ALCL相對特異的免疫表型特征。第二十五頁，共四十五頁。Pax-5Pax基因是一個涉及哺乳動物發(fā)育調(diào)控基因家族編碼的核轉(zhuǎn)錄因子。Pax-5為Pax基因家族成員；是1990年由Barberis等確認(rèn)的一種新的B細(xì)胞核反式作用因子。經(jīng)確認(rèn)Pax-5在B細(xì)胞的發(fā)育和活化過程中是必需的轉(zhuǎn)錄因子之一；現(xiàn)已證實(shí)，Pax-5對B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和分化起著關(guān)鍵作用。因此，Pax-5在B細(xì)胞的分化、成熟過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，是B細(xì)胞不可缺少的重要因子，可作為檢測B細(xì)胞的重要標(biāo)記物。表達(dá)于漿細(xì)胞前各個分化階段的B細(xì)胞。新近研究發(fā)現(xiàn)，Pax-5不僅在B細(xì)胞上可以表達(dá)，在H/RS細(xì)胞上也有表達(dá)，這對H/RS細(xì)胞鑒定及起源研究有重要意義，但在T細(xì)胞性淋巴瘤不表達(dá)。第二十六頁，共四十五頁。CD15CD15為單核細(xì)胞-粒細(xì)胞相關(guān)抗原CD15(LeuM-1)為粒細(xì)胞相關(guān)分化抗原的單克隆抗體。CD15在HL的R-S細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)或核旁也表現(xiàn)為染色陽性,而在非霍奇金淋巴瘤和反應(yīng)性淋巴結(jié)炎的病例為陰性,因而CD15可用來協(xié)助診斷和鑒別診斷HL。第二十七頁，共四十五頁。T細(xì)胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細(xì)胞抗原陰性免疫組化在成熟T細(xì)胞淋巴瘤鑒別診斷的應(yīng)用第二十八頁，共四十五頁。HL、ALCL的鑒別ALCL與霍奇金病有許多相似之處，如R-s樣細(xì)胞、反應(yīng)性的背景細(xì)胞、纖維化等，尤其是后者也出現(xiàn)CD30陽性，有時鑒別十分困難。鑒別要點(diǎn)：ALCL：缺乏典型的R-S細(xì)胞，瘤細(xì)胞的竇內(nèi)分布以及CD15陰性、Pax-5陰性；第二十九頁，共四十五頁。HL、ALCL的鑒別HL：RS細(xì)胞Pax-5表達(dá)的陽性強(qiáng)度雖然稍弱于背景細(xì)胞，但表達(dá)率很高。RS細(xì)胞是診斷CHL的重要證據(jù)之一，尤其在細(xì)胞核和核仁著色時，而Pax-5陽性定位于細(xì)胞核，使著色后的細(xì)胞核和核仁的數(shù)目和大小更加清晰。因此，在石蠟切片上Pax-5標(biāo)記后的H/RS細(xì)胞更容易尋找和辨別分型。第三十頁，共四十五頁。第三十一頁，共四十五頁。霍奇金樣ALCL霍奇金樣ALCL的歸類上有爭議。有學(xué)者認(rèn)為實(shí)際上大多數(shù)是結(jié)節(jié)硬化型霍奇金病II級，表達(dá)CD15、PAX-5等。少數(shù)表達(dá)ALK則傾向于歸為ALCL，極少數(shù)尚待確定。第三十二頁，共四十五頁。第三十三頁，共四十五頁。CD30陽性的B細(xì)胞LBCLKiel分類為間變大B細(xì)胞淋巴瘤。CD30陽性的B細(xì)胞間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)因其臨床、病理及遺傳學(xué)特征與普通的DLBCL無實(shí)質(zhì)區(qū)別，REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態(tài)變異類型；組織學(xué)特征為大的圓形、卵圓形或多邊形細(xì)胞，可有畸形多形性類似R-S樣細(xì)胞的核型，即所謂的間變核型/變型，有類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構(gòu)型(實(shí)際上，兼有竇性生長和CD30+較為少見)，大多數(shù)間變核型/變型的大B細(xì)胞可表達(dá)CD30，偶爾非間變性大B細(xì)胞也可以表達(dá)CD30；免疫標(biāo)記上PAX-5陽性。第三十四頁，共四十五頁。第三十五頁，共四十五頁。ALK-和ALK+的S-ALCL免疫表型特點(diǎn)ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%第三十六頁，共四十五頁。1、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌或惡性黑色素瘤免疫組化ALCL：LCA+,CD30+,CK-轉(zhuǎn)移癌：CK+,LCA-,CD30-惡性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、惡性組織細(xì)胞增生癥肝脾腫大、全血減少多見，淋巴結(jié)腫大較少腫瘤細(xì)胞為：異性組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CD30-3、結(jié)節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤（之前已述）4、DLBCL有B細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)5、炎癥性惡性纖維組織細(xì)胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤鑒別診斷第三十七頁，共四十五頁。1、化療2、造血干細(xì)胞移植3、靶向治療4、基因治療5、復(fù)發(fā)難治的治療ALCL治療第三十八頁，共四十五頁。M.D.Anderson135例回顧性研究結(jié)論：以阿霉素（蒽環(huán)類）為主的聯(lián)合化療是目前公認(rèn)的主要治療手段克曉燕嘗試E-CHOP、BACOP、BEACOP結(jié)論：含有VP-16的聯(lián)合化療方案療效較好化療方案：成人以CHOP為首選，兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療：早期S-ALCL先化療，后病灶局部放療減少復(fù)發(fā)機(jī)會巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療總體緩解率：70-90%5年OSALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化療第三十九頁，共四十五頁。法國、意大利化療達(dá)CR后行Auto-HSCT,長期存活達(dá)90%IPI0-1：Auto-HSCT不作為一線治療IPI>=2：Auto-HSCT=大劑量化療后給予干細(xì)胞支持治療復(fù)發(fā)ALCL：Cho等報(bào)道1例Auto-HSCT治療復(fù)發(fā)ALCL，患者生存期達(dá)60個月造血干細(xì)胞移植第四十頁，共四十五頁。1、SGN-30：抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結(jié)合后可以激活NF-kb，并通過生長調(diào)節(jié)因子P21蛋白及細(xì)胞粘附因子ICAM-1調(diào)節(jié)部分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，使細(xì)胞阻滯在G1期，促使細(xì)胞凋亡，起到抗腫瘤作用。CD30僅表達(dá)于活化的T、B細(xì)胞，選擇性的胸腺細(xì)胞，某些血管床，表達(dá)的局限性使其有望成為一個特異性的治療靶點(diǎn)。2、CD25作為免疫治療靶點(diǎn)：此項(xiàng)研究正在進(jìn)行中3、NPM-ALK抑制劑4、誘導(dǎo)針對ALK蛋白的T細(xì)胞免疫應(yīng)答5、豆類提取物：大豆異黃酮靶向治療第四十一頁，共四十五頁。腺病毒介導(dǎo)P53基因的表達(dá)在ALK基因治療中研究最多但尋找合適的載體較為困難基因治療第