醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展基因?qū)騻€(gè)體化給藥的機(jī)遇和瓶頸胡永芳

醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展基因?qū)騻€(gè)體化給藥的機(jī)遇和瓶頸北京大學(xué)三醫(yī)院胡永芳副教授研究基礎(chǔ)(循證證據(jù)）臨床應(yīng)用的瓶頸政策方面管理規(guī)定收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)OutlineforReport

Inwhatwayscandoctorsusepharmacogeneticstohelpthemtreattheirpatients?TherightdoseTherightdrugforcancerforHIV

fordepressionforcardiovasculardisease基因型為HLA-B*1502型患者更容易發(fā)生白種人群SJS/TEN發(fā)生率僅有0.1‰~0.6‰，有些亞洲國家SJS/TEN的發(fā)生率大約要高出10倍(1%~0.6%)HLA-B*1502的突變等位基因發(fā)生率中國、泰國、馬來西亞、印度尼西亞、菲律賓和臺(tái)灣部分地區(qū)為10~15%南亞人（包括印度人）為2-4%日本和韓國的發(fā)生率<1%HLA-B*1502突變等位基因發(fā)生頻率>2%，需監(jiān)測基因型突變型純合子（陽性），則不宜使用卡馬西平HLA-B*1502陽性者用其他誘發(fā)SJS/TEN藥品發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加基因監(jiān)測避免嚴(yán)重不良反應(yīng)卡馬西平與SJS基因監(jiān)測選擇最佳藥物吉非替尼與EGFR應(yīng)答率EGFR突變陽性者(132)71.2%vsEGFR突變陰性者(91)1.1%HowdoIgetapharmacogenetictest?MayoClinic,theIndianaUniversitySchoolofMedicineSt.JudeChildren'sHospital

CostAfewhundreddollarsMaybecoveredbyyourhealthinsurancecompany“ClopidogrelshouldbeusedinhospitalizedpatientswhocannottakeaspirinbecauseofmajorGIintolerance.”(ClassIArecommendation)BraunwaldE,etal.JAmCollCardiol2002AHA-ACCPracticeGuidelinesClinicalimpactofadruginteractionbetweenclopidogrelandPPIJAmCollCardiol2008;52:1038-9CYP2C19DeficiencyandStentThrombosisPooledBaselineCharacteristicsbyCYP2C19GenotypeStatusCardiovascularDeathbyCYP2C19genotypeCardiovascularDeathbyCYP2C19genotypeMyocardialInfarctionbyCYP2C19genotypeIschemicStrokebyCYP2C19genotypeTimingofEventsforCardiovascularDeath,MyocardialInfarction,orIschemicStrokeandStentThrombosis如何確定定劑量或或換用其其他藥物物———瓶瓶頸弱代謝300mg?600mg?普拉格雷雷？ARCTIC-GENE(AssessmentWithaDoubleRandomizationofaMonitoringadjustedAntiplateletTreatmentVersusaCommonAntiplateletTreatmentforDESImplantationandInterruptionVersusContinuationofDoubleAntiplateletTherapy,OneYearAfterStenting)study常用、唯一一的口服抗抗凝藥物適應(yīng)證心臟瓣膜置置換（INR：2.5-3.5）深靜脈血栓栓（INR：2-3）肺栓塞（（INR：：2-3））房顫（INR：2-3）抗凝過度——Bleeding（2~10%）抗凝不足——Thrombosis（0.5~2‰）反復(fù)調(diào)試，，延長住院院天數(shù)華法林個(gè)體體化給藥WoodcockJ,etal.,NEnglJMed2009:360(8);811-3.基因監(jiān)測擬擬定給藥劑劑量Schwarzetal.(2008)NEnglJMed352:999-1007.EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindoseSconceetal.(2005)Blood106:2329-33EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeonwarfarindoseGenetictests!!基因監(jiān)測擬擬定給藥劑劑量EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood113:784-7920.85mg(0.60–1.11mg),17%reductionSandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.Meandailydosereduction2C9*29studies,2775patients,CaucasiansSandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.92mg(1.37–2.47mg),37%reductionMeandailydosereduction2C9*3SandersonSetal.,GenetMed2005:7(2):97–104.1.71mg(1.22–2.20mg),27%reductionMeandailydosereduction2C9*2and*3Meandailydosereduction2C9*2and*3張婷,胡胡永芳.中國臨臨床藥理理學(xué)2009EffectofcombinedCYP2C9/VKORC1genotypeandsex/ageonwarfarindoseWadeliusetal.(2009)Blood113:784-792CYP2C9VKORC1,VitaminKepoxidereductaseOthercandidategenes(GGCX,APOE)EffectofcombiningCYP2C9andVKORC1Non-geneticfactors(age,gender)Warfarin&PharmacogeneticsvariablevalueGenderfemale-n(%)80(58%)Age-years69±12Indicationfortreatment-n(%)Atrialfibrillationofflutter61(41.5%)Thrombosisorembolus33(22.5%)Pulmonaryembolism28(19.1%)valvereplacement16(10.9%)others9(6.1%)TargetofINR2.0-3.0123(88%)2.5-3.516(12%)RetrospectiveStudyincollaborationwithPekingUniversityThirdHospital(n=139)DemographiccharacteristicGene/SNP

Nallele(%)

genotype(%)WM

W/WW/MM/MVKORC1rs99232311820.920.080.8460.1480.005rs99344381820.9070.0930.8520.1760.005rs72941820.9230.0770.8520.1430.005CYP2C9r9970.0030.9940.0060rs10579101820.9620.0380.9230.0770GGCXrs69966441820.6480.3520.4120.4730.115APOErs4293581800.9170.0830.8390.1560.006rs74121790.9330.067

0.8720.1230.006ThefrequenciesofallelicandgenotypeinVKORC1,CYP2C9,GGCX,APOEGene/dilotypeNnFrequencie(%)CYP2C9181CC-AA1660.917CC-AC140.077TC-AA10.006VKORC1182AA-TT-AA1490.819AA-CT-AA50.027AG-CT-AA10.005AG-CT-GA260.143GG-CC-GG10.005APOE179TT-CC1300.726TT-CT190.106TC-TT10.006TC-TC30.017TC-CC230.128CC-CC

10.006ThefrequenciesofdilotypeinVKORC1,CYP2C9andAPOE

WarfarinmeandaliydosePvalueW/WW/M+M/MVKORC1rs99232312.23±0.963.59±1.07＜0.0001rs99344382.69±0.923.56±1.01＜0.0001rs72942.72±0.913.56±1.06＜0.0001CYP2C9rs10579102.84±1.022.89±0.770.703APOErs4293583.87±1.032.70±0.880.789rs74122.79±0.973.00±0.850.435AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(1)AassociationbetweenpolygeneticSNPsandwarfarindose(2)

WarfarinmeandaliydosePvalue

W/WW/MM/MGGCX

rs69966444.15±1.072.83±0.872.74±1.110.436ArelationshipbetweenwarfarinmeandailydosewithVKORC1dilotype基因因監(jiān)監(jiān)測測擬擬定定給給藥藥劑劑量量PharmacogeneticAlgorithmVSFixed-DoseApproachTheInternationalWarfarinPharmacogeneticsConsortium.(2009)NEnglJMed352:753-764.每年年避避免免85,000嚴(yán)嚴(yán)重重出出血血件件17,000例例中中風(fēng)風(fēng)發(fā)發(fā)生生減少少醫(yī)醫(yī)療療花花費(fèi)費(fèi)11億億美美元元擬定定給給藥藥劑劑量量？？（（華華法法林林））此患患者者藥藥物物代代謝謝酶酶CYP2C9基基因因型型為為野野生生型型純純合合子子（（CYP2C9*1/*1）），，藥藥物物作作用用靶靶點(diǎn)點(diǎn)維維生生素素K環(huán)環(huán)氧氧化化物物還還原原酶酶VKORC1（（VKORC1-1693G＞＞A，，1173C＞＞T））基基因因型型均均為為野野生生型型純純合合子子（（VKORC1-1693AA，，VKORC11173TT））。。依據(jù)據(jù)患患者者基基因因型型和和患患者者的的年年齡齡、、體體重重等等因因素素綜綜合合考考慮慮患患者者華華法法林林起起始始劑劑量量建建議議為為3mg/d，，維維持持劑劑量量建建議議為為2.25mg/d（（建建議議方方案案：：3mg/d與與1.5mg/d交交替替服服用用））。。密切隨訪患患者，定期期檢測INR值。注意華法林林與其它藥藥物的相互互作用。擬定給藥劑劑量？（華華法林）政策方面(1)衛(wèi)醫(yī)政發(fā)（（2011）11號(hào)號(hào)《醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)藥事管管理規(guī)定》》2011年年3月1日日施行第二章組組織機(jī)構(gòu)，，第九條藥藥師管理理委員會(huì)和和藥物治療療委員會(huì)（（組）的職職責(zé)，（三三）指導(dǎo)臨床合理用用藥；（四）分分析、評(píng)估估用藥風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)和藥品不不良反應(yīng)。。第五章藥藥學(xué)專業(yè)技技術(shù)人員配配置與管理理，第三十十六條醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥藥師工作職職責(zé)（二）參與臨臨床藥物治治療，進(jìn)行個(gè)體化化藥物治療療方案的設(shè)設(shè)計(jì)與實(shí)施施，開展藥學(xué)學(xué)查房，為為患者提供供藥學(xué)專業(yè)技技術(shù)服務(wù)。第三十條，，靜脈用藥藥調(diào)配中心心（室），，實(shí)行集中中調(diào)配供應(yīng)應(yīng)。符合集中調(diào)調(diào)配質(zhì)量管管理規(guī)范由所在地區(qū)區(qū)的市級(jí)以以上衛(wèi)生行行政部門組組織技術(shù)審審核、驗(yàn)收收……衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)發(fā)[2010]194號(hào)《醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨臨床基因擴(kuò)擴(kuò)增管理辦辦法》第一章總總則則第二條臨臨床基因擴(kuò)擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)室，醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)應(yīng)當(dāng)集中設(shè)置，，統(tǒng)一管理理第五條以科研為目目的的基因因擴(kuò)增檢驗(yàn)驗(yàn)項(xiàng)目不得得向臨床出出具檢驗(yàn)報(bào)報(bào)告，不得得向患者收收取任何費(fèi)費(fèi)用政策方面(2)第二章實(shí)實(shí)驗(yàn)室審審核和設(shè)置置第六條醫(yī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)向省級(jí)衛(wèi)生行行政部門提出臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室室設(shè)置申請(qǐng)請(qǐng)……第七條省級(jí)臨床檢檢驗(yàn)中心或或省級(jí)衛(wèi)生生行政部門門指定的其其他機(jī)構(gòu)（以下簡稱稱省級(jí)衛(wèi)生生行政部門門指定機(jī)構(gòu)構(gòu)）負(fù)責(zé)組組織醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室室的技術(shù)審核工工作政策方面(2)第三章實(shí)實(shí)驗(yàn)室質(zhì)質(zhì)量管理第十二條醫(yī)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)經(jīng)省級(jí)級(jí)衛(wèi)生行政政部門臨床床基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)項(xiàng)目登登記后，方方可開展臨臨床基因擴(kuò)擴(kuò)增檢驗(yàn)工工作。第十四條醫(yī)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室室人員應(yīng)當(dāng)當(dāng)經(jīng)省級(jí)以以上衛(wèi)生行行政部門指指定機(jī)構(gòu)技培訓(xùn)合格格后，方可可從事臨床床基因擴(kuò)增增檢驗(yàn)工作作。第十五條醫(yī)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室室應(yīng)當(dāng)按照照《醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)工作導(dǎo)導(dǎo)則》開展展實(shí)驗(yàn)室室內(nèi)質(zhì)量控控制，參加衛(wèi)生生部臨床檢檢驗(yàn)中心或或指定機(jī)構(gòu)構(gòu)組織的實(shí)實(shí)驗(yàn)室室間質(zhì)量評(píng)評(píng)價(jià)。衛(wèi)生部臨臨床檢驗(yàn)中中心或指定定機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)當(dāng)將室間質(zhì)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)結(jié)果及時(shí)通通報(bào)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)和相應(yīng)應(yīng)省級(jí)衛(wèi)生生行政部門門。政策方面(2)第四章實(shí)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)監(jiān)督管理第十九條對(duì)于擅自開開展臨床基基因檢驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目的醫(yī)療療機(jī)構(gòu)，由省級(jí)衛(wèi)衛(wèi)生行政部部門依據(jù)《《醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)管理?xiàng)l例例》第四十十七條和《《醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)管理?xiàng)l例例實(shí)施細(xì)則則》第八十十條處罰，，并予以公公告。公告告所需費(fèi)用用由被公告告醫(yī)療機(jī)構(gòu)構(gòu)支付。第二十條醫(yī)醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室室出現(xiàn)以下下情形之一一的，由省省級(jí)衛(wèi)生行行政部門責(zé)責(zé)令其停止止開展臨床床基因擴(kuò)增增檢驗(yàn)項(xiàng)目目，并予以以公告，公公告所需費(fèi)費(fèi)用由被公公告醫(yī)療機(jī)機(jī)構(gòu)支付：：（一）開展展的臨床基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)項(xiàng)目超超出省級(jí)衛(wèi)生行行政部門核核定范圍的的；（二）使用用未經(jīng)國家食食品藥品監(jiān)監(jiān)督管理局局批準(zhǔn)的臨臨床檢驗(yàn)試試劑開展臨床基基因擴(kuò)增檢檢驗(yàn)的；（六）以科研為目的的的基因擴(kuò)擴(kuò)增檢驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目向患者收取取費(fèi)用的；；（七）使用用未經(jīng)培訓(xùn)合合格的專業(yè)業(yè)技術(shù)人員員從事臨床床基因擴(kuò)增增檢驗(yàn)工作作的。（八）嚴(yán)重重違反國家家實(shí)驗(yàn)室生生物安全有有關(guān)規(guī)定或或不具備實(shí)實(shí)驗(yàn)室生物物安全保障障條件的。。政策方面(2)醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨臨床檢驗(yàn)項(xiàng)項(xiàng)目目錄五.臨床細(xì)細(xì)胞分子遺遺傳學(xué)專業(yè)業(yè)用于化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測1、硝酸甘油用藥指導(dǎo)的基因檢測2、5-氟尿嘧啶用藥指導(dǎo)的基因檢測

P450家族代謝酶基因的基因突變檢測包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突變檢測等推薦PCR實(shí)驗(yàn)室質(zhì)質(zhì)量手冊(cè)目目錄(61)2.工作制制度2.1實(shí)實(shí)驗(yàn)室的設(shè)設(shè)置、布局局及組織結(jié)結(jié)構(gòu)2.2實(shí)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)務(wù)務(wù)管理制度度2.3實(shí)實(shí)驗(yàn)室的人人員配置及及管理制度度2.4生生物防護(hù)與與安全制度度2.5實(shí)實(shí)驗(yàn)室廢棄棄物處理制制度2.6實(shí)實(shí)驗(yàn)室清潔潔消毒制度度2.7儀儀器設(shè)備的的管理制度度2.8儀儀器器、、試試劑劑、、耗耗材材購購置置程程序序及及管管理理制制度度2.9臨臨床床標(biāo)標(biāo)本本的的管管理理制制度度2.10實(shí)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室室記記錄錄的的管管理理制制度度2.11質(zhì)質(zhì)量量控控制制工工作作管管理理制制度度2.12結(jié)結(jié)果果報(bào)報(bào)告告管管理理制制度度2.13崗崗位位責(zé)責(zé)任任制制2.14抱抱怨怨制制度度3.操操作作指指導(dǎo)導(dǎo)書書（（SOP））3.1消消毒毒標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.2超超凈凈工工作作臺(tái)臺(tái)使使用用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.3超超凈凈工工作作臺(tái)臺(tái)維維護(hù)護(hù)和和保保養(yǎng)養(yǎng)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.4PCR儀儀使使用用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.5PCR儀儀維維護(hù)護(hù)和和保保養(yǎng)養(yǎng)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.6臺(tái)臺(tái)式式離離心心機(jī)機(jī)使使用用標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)操操作作程程序序3.7高高速速冷凍離離心操作作標(biāo)準(zhǔn)操操作程序序3.8移移液液器使用用標(biāo)準(zhǔn)操操作程序序3.9加加樣樣器校準(zhǔn)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)操操作程序序3.10冰冰箱維護(hù)護(hù)和保養(yǎng)養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)