妊娠哺乳期心律失常患者的用藥選擇

關(guān)于妊娠哺乳期心律失?；颊叩挠盟庍x擇第一頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠、哺乳期用藥的安全性歷來是臨床醫(yī)師及孕婦所關(guān)心的問題！藥物是否有致畸作用？藥物對嬰兒生長發(fā)育是否有影響？第二頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期女性生理與藥代動力學(xué)特點第三頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期女性處于一個特殊的生理階段,循環(huán)生理及藥代動力學(xué)均具有特殊性如果用藥不當(dāng),對孕婦、胎兒、新生兒均可能產(chǎn)生不良影響,甚至導(dǎo)致胎兒畸形妊娠、哺乳期抗心律失常藥物的應(yīng)用具有特殊的重要意義第四頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期循環(huán)生理改變心排出量增加妊娠第5～6個月時,心排出量增加約8%妊娠第7～8個月時增加14%足月時增加約30%總循環(huán)血容量增加妊娠3～6個月時約增加35%妊娠8個月時約增加50%,以后開始稍微下降血漿增加較多(32%～60%),紅細胞相對較少（約10%）,導(dǎo)致稀釋性貧血第五頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期藥代動力學(xué)變化妊娠期孕婦胃腸運動減弱,使藥物吸收減少妊娠肝臟酶活性增加,

藥物生物利用度降低因循環(huán)血容量和細胞外液增加,使藥物血濃度相對減少因血漿蛋白降低,使藥物的蛋白結(jié)合率降低,藥物實際效應(yīng)增加妊娠期藥物清除加快第六頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期藥物清除加快原因：肝酶活性增加胎肝參與藥物代謝肝臟中孕酮活性增加,可加強部分藥物清除

腎血流量增加,使經(jīng)腎臟排泄增加

哺乳期婦女藥物可能通過乳汁分泌第七頁，共五十一頁，2022年，8月28日胎盤對藥物的影響幾乎所有藥物都能通過胎盤轉(zhuǎn)運到胎兒體內(nèi),也能從胎兒轉(zhuǎn)運回母體胎盤內(nèi)含有許多有活性的酶系統(tǒng),具有對藥物合成及降解的功能

(有些藥物通過代謝增強活性,有些藥物轉(zhuǎn)運加速則減低活性)藥物自身特點與母體及胎兒循環(huán)中的藥物濃度差是影響藥物濃度和作用強度的主要因素（分子量小、脂溶性高、非結(jié)合或與血漿蛋白結(jié)合率低、非離子化程度高的藥物容易通過胎盤轉(zhuǎn)運至胎兒)第八頁，共五十一頁，2022年，8月28日

藥物對胎兒的影響藥物對胎兒產(chǎn)生不良影響的主要因素藥物本身的性質(zhì)、劑量、使用時間、用藥途徑胎齡（最重要的因素）胎兒對藥物的親和性受精后3～8周是胚胎器官分化發(fā)育階段,受有害藥物作用即可產(chǎn)生畸形等神經(jīng)組織：受精后4～6周心臟：受精后3～6周肢體：受精后3～7周第九頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期用藥FDA五級分類法第十頁，共五十一頁，2022年，8月28日根據(jù)藥物對胎兒可能產(chǎn)生的危害和不良影響的程度,美國食品和藥物管理局(FDA)將藥物對胎兒的危害等級分為A、B、C、D、X5個級別第十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期用藥的FDA分類及其標準A類：在有對照組的早期妊娠婦女中未顯示對胎兒有危險（在中、晚期妊娠中亦無危險的證據(jù)）

對孕婦安全,對胚胎、胎兒無害B類：在動物生殖試驗中未顯示對胎兒的危險，但無孕婦的對照組，或?qū)游锷吃囼烇@示有副反應(yīng)對孕婦比較安全,對胚胎、胎兒基本無害第十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日C類：僅在動物研究中證實對胎兒有致畸或致死作用，未在人類研究得到證實

僅在權(quán)衡對胎兒的利大于弊時給予D類：對胎兒危害有確切證據(jù),對孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用(如對生命垂?；蚣膊乐貢r)X類：動物或人的研究中已證實可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗知其對胎兒有危險禁用于已妊娠期婦女第十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日FDA分類中的心血管藥物B類藥：地高辛、西地蘭等C類藥：腎上腺素、麻黃素、多巴胺、哌唑嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等D類藥：雙氫克尿塞、利尿酸等阿司匹林小劑量使用時為C類藥長期大劑量服用時，因?qū)μ翰焕蔀镈類藥第十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日第十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日第十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日常用抗心律失常藥物第十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日FDA抗心律失常藥物妊娠期風(fēng)險分類利多卡因、索他洛爾、醋丁洛爾

奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因酰胺、慢心律、氟卡尼、普羅帕酮、普萘洛爾、美托洛爾、溴芐胺、多非利特、伊布利特、維拉帕米、地爾硫卓、地高辛、腺苷苯妥英鈉、胺碘酮、阿替洛爾第十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅰa類藥物奎尼丁FDA分類屬C類是妊娠期應(yīng)用最久（＞60年）相對安全有效的藥物治療量很少致早產(chǎn)，中毒量可致流產(chǎn)，還可致胃腸紊亂、溶血性貧血、血小板減少癥、室性快速心律失常、QT間期延長等無致畸作用（一）Ⅰ類抗心律失常藥物第二十頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅰa類藥物普魯卡因胺FDA分類為C類短程治療耐受良好長期治療觀察到抗核抗體和狼瘡樣綜合征的發(fā)生率高故僅適用于對奎尼丁無效或不能耐受者第二十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日利多卡因FDA分類為B類治療濃度對胎兒無致畸作用動物和人體研究證明本藥可減少子宮、胎盤血流，增強子宮肌的收縮性血藥濃度過高，可引起新生兒中樞神經(jīng)功能減退、窒息、癲癇發(fā)作和心動過緩等雖可經(jīng)乳汁排泄，但嬰兒攝取量極少Ⅰb類藥物第二十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅰb類藥物苯妥英鈉FDA分類屬X類致先天缺陷的發(fā)生率高可發(fā)生嬰兒生殖器異常、心肺畸形、威脅生命的出血、成神經(jīng)細胞瘤、間皮瘤等FDA已禁止在妊娠期使用第二十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅰb類藥物美西律FDA分類屬C類無致畸作用其不良反應(yīng)多與劑量有關(guān)少數(shù)孕婦可引起胎兒心動過緩、宮內(nèi)生長遲緩、低體重兒、新生兒低血糖、甲狀腺功能減退等在妊娠期后3個月可安全使用美西律第二十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日Ⅰc類藥物普羅帕酮(心律平)FDA分類屬C類無致畸作用用于治療孕中3個月和末3個月的心律失常胎兒血藥濃度約為母血的30%～40%，對胎兒尚無副反應(yīng)報道可經(jīng)乳汁排泄，對哺乳嬰兒安全性尚不清楚第二十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日（二）Ⅱ類抗心律失常藥物

（β受體阻滯劑）FDA分類屬C類，無致畸作用分類非選擇性β受體阻滯劑選擇性β受體阻滯劑α、β受體阻滯劑第二十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾（心得安）FDA分類屬C類，無致畸作用對胎兒及新生兒的副反應(yīng)：心動過緩、生長時窒息、低血糖、宮內(nèi)生長遲緩、高膽紅素血癥、紅細胞增多、滯產(chǎn)以及胎兒死亡阻滯子宮肌β2-腎上腺素能受體而刺激子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)第二十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日選擇性心臟β1受體阻滯劑美托洛爾和阿替洛爾可使心肌收縮力降低，心排出量減少，心肌耗氧量降低，使心率及血壓下降可降低血漿腎素水平降壓效果良好“阿替洛爾”可引起胎兒血流減少，胎兒發(fā)育遲緩，體重低，多主張妊娠中晚期使用第二十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日α、β受體阻滯劑拉貝洛爾（FDA分類C）

阻滯α受體使周圍血管阻力降低，阻滯β受體可使心率減慢和心肌收縮力降低無內(nèi)源性擬交感活性，并能刺激前列環(huán)素生成，減少尿蛋白對孕婦和腎功能無影響，適于輕-中度高血壓不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、惡心及低血壓，哮喘者不宜應(yīng)用第二十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日拉貝洛爾（FDA分類C）目前尚無關(guān)于應(yīng)用本品致胎兒畸形的報道靜脈注射或口服本品后，胎心率在正常范圍內(nèi)，新生兒亦未出現(xiàn)抑制性心血管反應(yīng)本品不減少子宮-胎盤血液灌注，故對胎兒生長、發(fā)育無不良影響是否有促子宮收縮作用尚有爭議，但多數(shù)資料未能證明本品有上述作用第三十頁，共五十一頁，2022年，8月28日（三）Ⅲ類抗心律失常藥物胺碘酮FDA分類屬D類有致畸作用10%～25%的胺碘酮及其代謝產(chǎn)物經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運,母體和嬰兒肺中藥物濃度較肝內(nèi)濃度高,但新生兒的血漿藥物濃度遠比母體水平為低可使新生兒可出現(xiàn)心動過緩、QT延長，嚴重者可出現(xiàn)甲狀腺功能減低、早產(chǎn)、低體重兒、智力低下等第三十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日胺碘酮目前對妊娠期胺碘酮的應(yīng)用尚無定論，總體認為“該藥是一種非常有效的但也具有潛在毒性作用的藥物”因本藥對嬰兒發(fā)育和健康可致嚴重后果，妊娠期僅限于用其他藥物無效和有潛在致死性的心律失常第三十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日索他洛爾易透過胎盤，可致胎兒心動過緩易經(jīng)乳汁排泄，嬰兒可攝取產(chǎn)婦劑量的20%有致畸作用（雖然確切數(shù)據(jù)不明）

（PharmacolToxicol2001;88:34–9）個別可引起圍生期窒息，輕度暫時性低血糖，尖端扭轉(zhuǎn)型室速等非常有限的經(jīng)驗表明，該藥相對安全ObstetricMedicine，2010;3:8–16第三十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日溴芐胺FDA分類屬C類對妊娠的影響所知甚少由于其可導(dǎo)致永久性低血壓和嚴重的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，僅在致命的情況下才使用第三十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日（四）Ⅳ類抗心律失常藥物維拉帕米(異搏定)FDA分類屬C類臨床發(fā)現(xiàn)可引起母體和/或胎兒心動過緩、傳導(dǎo)阻滯、收縮力下降、低血壓可能減少子宮血流量而引起胎兒灌注降低，尤其在靜脈注射時，因此宜避免在應(yīng)用腺苷時使用第三十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日地爾硫卓FDA分類屬C類動物研究結(jié)果表明，地爾硫卓有致畸作用，但并沒有在人類中得到證實地爾硫卓不穿過胎盤,不會引起胎兒心動過緩，但經(jīng)驗有限僅報道少數(shù)孕婦使用該藥，至今尚無不良反應(yīng)報告第三十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日Thesafetyofcalciumchannelblockersduringpregnancy:Aprospective,

multicenter,observationalstudy目的：評價妊娠前3個月使用鈣通道阻滯劑的安全性。參加單位：Germany,Finland,France,Israel,Italy,Netherlands,Spain,Switzerland等11個醫(yī)學(xué)中心方法：前瞻性隊列研究時間：1986年-2003年分組：實驗組299例、對照組806例ReproductiveToxicology,2008,26:24–30第三十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日用藥情況藥物：硝苯地平(76例)、維拉帕米(62例)、地爾硫卓(41例)、氨氯地平(38例)等治療適應(yīng)癥高血壓64.0％心律失常8.8％慢性偏頭痛/頭痛/眩暈8.8％用藥時間前3個月74％中3個月8％后3個月18%第三十八頁，共五十一頁，2022年，8月28日結(jié)果與結(jié)論結(jié)果出生缺陷發(fā)生率兩組比較無顯著差異（p=0.16）氨氯地平(1/32)、硝苯地平（2/51）及維拉帕米（2/55）均有發(fā)生，且無顯著差異結(jié)論：在懷孕前三個月使用鈣通道阻滯劑，無明確致畸危險。ReproductiveToxicology,2008,26:24–30第三十九頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠、哺乳期抗心律失常藥物選擇第四十頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期無論孕婦有無器質(zhì)性心臟病，其心律失常的發(fā)生率都增加妊娠期心律失常以早搏為常見，約50%的妊娠婦女有房性早搏，通常為良性妊娠期持續(xù)性心律失常較少見(0.2%-0.3%)少數(shù)妊娠期婦女也可發(fā)生嚴重的或致命性心律失常第四十一頁，共五十一頁，2022年，8月28日鄭巨克總結(jié)分析了該院收治的孕產(chǎn)婦12306例,其中合并心律失常289例,占2.35%289例中181例無器質(zhì)性心臟病室性早搏約占1/3(31.83%)浙江臨床醫(yī)學(xué),2007,9(5):644-645第四十二頁，共五十一頁，2022年，8月28日目前所用的抗心律失常藥物幾乎均能透過胎盤并經(jīng)乳汁排泄在妊娠早期器官形成過程中(妊娠前8周內(nèi))，抗心律失常藥物的致畸危險性最大(確需用藥時,可選用A、B類藥物)妊娠后期抗心律失常藥物也可產(chǎn)生其他不良反應(yīng)影響子宮灌注和收縮影響胎兒生長和分娩等第四十三頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠期心律失常的處理原則如心律失常導(dǎo)致血液動力學(xué)改變，應(yīng)盡快糾正，以免血液從子宮重新分布導(dǎo)致胎兒缺血房早、室早、竇速在妊娠時常見，應(yīng)識別原因，不必住院治療室上速應(yīng)先用刺激迷走治療，如需急診處理，可靜脈推注腺苷，也可考慮電復(fù)律房撲、房顫管理同非妊娠病人。如伴有血栓、瓣膜狹窄、左室收縮功能不全，應(yīng)給藥抗凝治療室速或室顫的急診處理同非妊娠病人。植入ICD的婦女可正常妊娠、分娩，治療性放電對胎兒無影響第四十四頁，共五十一頁，2022年，8月28日加拿大多中心研究建議使用危險指數(shù)評估早發(fā)心臟事件（如妊娠前心衰、TIA、卒中）或心律失常--1心功能2級以上或紫紺--2左心阻塞性疾病(二尖瓣瓣口<2cm2、主動脈瓣口<1.5cm2、左室流出道壓力階差>30mmHg)--3左室收縮功能降低（EF<40%）--4心臟危險指數(shù)為0的患者可安全送至社區(qū)醫(yī)院，危險指數(shù)大于1者應(yīng)送至中心醫(yī)院診療第四十五頁，共五十一頁，2022年，8月28日ObstetricMedicine2010;3:8–16.IUGR—宮內(nèi)發(fā)育遲緩（地高辛、β阻滯劑、胺碘酮、地爾硫卓、維拉帕米）Teratogenic—致畸（索他洛爾、胺碘酮）哺乳期禁用---胺碘酮第四十六頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠、哺乳期心律失常的藥物選擇心律失常類型最佳選藥慎用藥物不宜使用藥物竇性心動過緩阿托品、異丙腎頻繁室性早搏美托洛爾、美西律索他洛爾胺碘酮、普羅帕酮頻繁房性早搏美托洛爾、地高辛胺碘酮、維拉帕米心房顫動伴快地高辛、美托洛爾奎尼丁胺碘酮、維拉帕米速心室率普魯卡因胺地爾硫卓心房撲動伴快地高辛、美托洛爾奎尼丁胺碘酮、維拉帕米速心室率普魯卡因胺地爾硫卓房性心動過速腺苷、地高辛索他洛爾維拉帕米、胺碘酮美托洛爾地爾硫卓雙異丙吡胺第四十七頁，共五十一頁，2022年，8月28日妊娠、哺乳期心律失常的藥物選擇心律失常類型最佳選藥慎用藥物不宜使用藥物房室折返性心