細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和整合課件

第六章細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與整合主要內(nèi)容6.1細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)6.2細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)6.3通過突觸傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)6.4腦科學(xué)總論（概念）信號(hào)傳導(dǎo)（signaltransduction）：指信號(hào)從一種物理的或化學(xué)的形式轉(zhuǎn)化為另一種形式?；蛑竿ㄟ^一種胞外的信號(hào)與受體結(jié)合而引發(fā)的一系列過程，并最終觸發(fā)一種或多種特意的細(xì)胞應(yīng)答。細(xì)胞信號(hào)分子（singnalmolecule）：指任何存在于胞外或胞內(nèi)可以介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)其外界環(huán)境或其他細(xì)胞做出應(yīng)答的分子。第一信使：細(xì)胞外信號(hào)分子第二信使：指第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。受體：是細(xì)胞表面或亞細(xì)胞組分中的一種分子，可以識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合，從而激活或啟動(dòng)一系列生物化學(xué)反應(yīng)，最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。兩個(gè)功能：1、識(shí)別特異的配體；2、把識(shí)別和接受的信號(hào)準(zhǔn)確無誤的放大并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，產(chǎn)生特定的細(xì)胞反應(yīng)。結(jié)合特點(diǎn)：1、同一配體可能有兩種或兩種以上的不同受體；2、配體與受體結(jié)合的飽和性受體數(shù)目恒定；但是相對(duì)的6.1細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

6.1.1活化腺苷環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體6.1.2活化磷脂酶C的G蛋白偶聯(lián)受體6.1.3通過G蛋白偶聯(lián)受體活化基因轉(zhuǎn)錄6.1.4基于G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的感受器響應(yīng)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程包括：胞外信號(hào)被質(zhì)膜上的特異性受體蛋白識(shí)別，受體被活化；通過胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物(蛋白激酶，第二信使等)的相互作用傳遞信號(hào)；信號(hào)導(dǎo)致效應(yīng)物蛋白的活化，引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答（如激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)）。

細(xì)胞表面受體與跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的三種模式1、激動(dòng)劑控制的離子通道型受體2、G蛋白偶聯(lián)型受體3、具有酶活性的受體G蛋白G-蛋白(G-protein)是一種鳥苷酸結(jié)合蛋白，是由α、β和γ三個(gè)亞基組成的異三聚體，β和γ亞基總是緊密結(jié)合在一起作為一個(gè)功能單位GβγG-蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制：G-蛋白循環(huán)。Gα亞基可分為Gs,Go,Gi,Gq等，其活性可被霍亂毒素（CT）或百日咳毒素（PT）修飾。G-pr的效應(yīng)物：離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶A2等6.1.1活化腺苷環(huán)化酶的G蛋白偶聯(lián)受體

M.Rodbell和A.Gilman榮獲1994年諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)1.cAMP信號(hào)通路（1）細(xì)胞外信號(hào)結(jié)合所誘導(dǎo)的G蛋白的活化1.cAMP信號(hào)通路（1）細(xì)胞外信號(hào)結(jié)合所誘導(dǎo)的G蛋白的活化cAMP的降解（2）G蛋白活化腺苷酸環(huán)化酶，合成cAMP（3）cAMP特異地活化cAMP依賴的蛋白激酶6.1.2活化磷脂酶C的G蛋白偶聯(lián)受體舉例：配體與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合活化基因表達(dá)的過程1.配體與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合激活腺苷環(huán)化酶，催化ATP生成cAMP；2.cAMP活化蛋白激酶PKA；3.進(jìn)入細(xì)胞核的活化PKA在ATP參與下使cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化；4.磷酸化的CREB蛋白與含有CRE的靶基因結(jié)合，并與CBP/P300相互作用控制基因的轉(zhuǎn)錄。

兩位美國科學(xué)家理查德·阿克塞爾和琳達(dá)·巴克榮獲2004年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。他們所進(jìn)行的的研究闡釋了我們的嗅覺系統(tǒng)是如何運(yùn)作的。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)大型的基因家族。這一基因家族由1000種不同的基因組成(占我們基因總數(shù)的百分之三)，這些基因構(gòu)成了相當(dāng)數(shù)量的嗅覺受體種類。這些受體位于嗅覺受體細(xì)胞之內(nèi)，這些細(xì)胞在鼻上皮的上端，可以探測(cè)到吸入的氣味分子。嗅覺系統(tǒng)氣味分子與嗅覺系統(tǒng)中的嗅覺神經(jīng)元上的纖毛質(zhì)膜上的氣味分子受體蛋白結(jié)合，通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)途徑產(chǎn)生高水平cAMP，cAMP引起纖毛質(zhì)膜上環(huán)核苷酸門控通道開啟，引起Na電流，膜電位變化，生物電信號(hào)沿著神經(jīng)元軸突傳向腦中嗅球，傳向嗅覺中樞，產(chǎn)生嗅覺。味覺系統(tǒng)味覺分子（sugar）與味覺細(xì)胞上的受體蛋白結(jié)合后，通過G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑產(chǎn)生cAMP；接著cAMP觸發(fā)蛋白激酶A轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：活化的蛋白激酶A使質(zhì)膜上的K離子通道關(guān)閉，于是質(zhì)膜對(duì)K離子通透性減小，導(dǎo)致電壓門控Ca離子通道開啟，Ca離子擴(kuò)散進(jìn)入味覺細(xì)胞；胞內(nèi)Ca濃度增加引起突觸小泡向質(zhì)膜方向運(yùn)動(dòng)并釋放神經(jīng)遞質(zhì)；神經(jīng)遞質(zhì)與感覺神經(jīng)元末梢膜受體結(jié)合，將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化成電信號(hào)傳入中樞產(chǎn)生味覺。6.2細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)6.2.1定位于細(xì)胞內(nèi)的親脂性分子的受體受體存在部位

細(xì)胞質(zhì)：糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素

細(xì)胞核：雌激素、孕酮、甲狀腺素Fig.細(xì)胞內(nèi)受體蛋白超家族

細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)：激素激活的基因調(diào)控蛋白。三部分組成：中部的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)C-端激素結(jié)合位點(diǎn)N-端轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域（3）.類固醇激素受體在缺少激素時(shí)，抑制蛋白與LBD結(jié)合。當(dāng)胞外的激素通過擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中與LBD結(jié)合，引起LBD構(gòu)象變化，將抑制蛋白從受體上釋放出來，結(jié)合有激素的受體是一種活化的轉(zhuǎn)錄因子，它被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核后其DBD就結(jié)合到糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件（GRE）上，LBD和位于受體N端的AD共同刺激靶基因轉(zhuǎn)錄。6.2.2存在于細(xì)胞之中的NO受體ACh刺激ACh的GPCR導(dǎo)致磷脂酶C活化將PIP2降解為IP3和DAG；IP3觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3-Ca離子通道開啟導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中Ca離子升高；Ca離子/CaM（鈣條蛋白）復(fù)合物激活NO合成酶的活性；在NO合成酶的作用下，以L-精氨酸為底物，以NADPH為電子供體，等量生成NO和L-瓜氨酸；NO通過擴(kuò)散進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，與NO受體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)可溶性鳥苷環(huán)化酶活性，鳥苷環(huán)化酶催化GTP生成cGMP和PPi；cGMP導(dǎo)致蛋白激酶G（PKG）活化，該酶觸發(fā)的通路使肌肉松弛和血管舒張；刺激ANF（心鈉素）位于平滑肌細(xì)胞表面的受體，同樣可刺激內(nèi)源鳥苷酸環(huán)化酶激活，導(dǎo)致cGMP量增加，肌肉松弛。Fig.NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用NO信號(hào)分子的作用機(jī)制血管神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，被激活的血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并釋放NO，通過擴(kuò)散進(jìn)入臨近平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管平滑肌舒張6.3通過突觸傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)6.3.1神經(jīng)元結(jié)構(gòu)由細(xì)胞體、軸突和樹突三部分基本結(jié)構(gòu)和功能：1.胞體有尼氏體的核外染色質(zhì)；2.樹突為胞體突起，多而細(xì)，增加接受信息面；3.每個(gè)神經(jīng)元只有一個(gè)軸突；4.樹突是信息的接收端，軸突是信息的輸出端。即在神經(jīng)元中信息傳導(dǎo)具有方向性。6.3.2神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?/p>

靜息電位動(dòng)作電位

6.3.3突觸的結(jié)構(gòu)突觸（synapse）：指神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應(yīng)器（接受神經(jīng)沖動(dòng)而完成反射活動(dòng)者，如肌肉、腺體等）細(xì)胞之間傳導(dǎo)信息的結(jié)構(gòu)。突出的結(jié)構(gòu)：前膜、間隙、后膜；突觸小泡中含神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)：神經(jīng)元分泌的、傳遞神經(jīng)信息的信使；興奮性：ACh、多巴胺、去甲骨腎上腺素

抑制性：γ-氨基丁酸、甘氨酸6.3.4突觸如何傳遞信息動(dòng)作電位傳到軸突末梢使突觸前膜電壓門控Ca離子通道開啟，Ca離子由胞外流入胞內(nèi)。內(nèi)流Ca離子降低軸漿黏度，又促使突觸小泡與前膜黏合并在黏合處出現(xiàn)破口，泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放到間隙。電信號(hào)轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)。而末梢內(nèi)的高濃度Ca離子可通過Na-Ca通道運(yùn)往胞外。接著間隙中的神經(jīng)遞質(zhì)與后膜上特異性受體或門控通道蛋白結(jié)合，突出后膜上的某些離子通道通透性改變產(chǎn)生突觸后電位?；瘜W(xué)信號(hào)又變成了電信號(hào)。同時(shí)結(jié)合的神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)酶水解重新回到小泡。6.4腦科學(xué)和認(rèn)知科學(xué)6.4.1人腦的結(jié)構(gòu)6.4.2大腦皮質(zhì)功能特征6.4.3人類大腦的進(jìn)化6.4.4腦的高級(jí)功能6.4.1人腦的結(jié)構(gòu)人腦：由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成（前后中）腦干：由中腦、腦橋和延腦組成，是呼吸中樞和活命中樞。

延腦：控制呼吸、心臟和血管功能以及吞咽、嘔吐和消化等內(nèi)臟功能

腦橋：參與調(diào)節(jié)延腦的呼吸中樞

中腦：包含若干接收和整合多種感覺信息的中心小腦：接收整合大腦發(fā)出的有關(guān)運(yùn)動(dòng)指令，協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)和平衡；接收聽覺和視覺信息；協(xié)調(diào)知覺和識(shí)別功能并進(jìn)行糾錯(cuò)，與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)間腦：包括上丘腦、丘腦和下丘腦

上丘腦：松果腺和脈絡(luò)從

丘腦：感覺信息傳入大腦的輸入中心；運(yùn)動(dòng)信息的主要輸出中心；調(diào)節(jié)人的情緒和覺醒。

下丘腦：負(fù)責(zé)內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)大腦：左右半球

半球：大腦皮質(zhì)（外面覆蓋的灰質(zhì)）、內(nèi)部的白質(zhì)（髓質(zhì)）和深部的基底神經(jīng)節(jié)

實(shí)施高級(jí)功能的關(guān)鍵部位6.4.2大腦皮質(zhì)功能特征皮質(zhì)功能單側(cè)化（不對(duì)稱性）

左半球：語言、數(shù)學(xué)、邏輯思維、相互關(guān)聯(lián)的信息加工；

右半球：模型識(shí)別、臉部識(shí)別、空間關(guān)系、非語言思考、一般情感處理以及多種信息同時(shí)處理、應(yīng)激反應(yīng)、音調(diào)類型信息在大腦皮層中的加工

6.4.3人類大腦的進(jìn)化大腦結(jié)構(gòu)的比較

腦容量：黑猩猩的3倍

大腦新皮質(zhì)：高度褶皺

皮質(zhì)細(xì)胞組成：層數(shù)最多

皮質(zhì)祖細(xì)胞：分裂次數(shù)最多

局部特征：靈長類動(dòng)物視覺發(fā)達(dá)（人眼狗鼻）

皮質(zhì)功能不對(duì)稱性：由不對(duì)稱基因調(diào)控

智力與大腦皮質(zhì)發(fā)育：智力與皮質(zhì)活化程度相關(guān)與大腦功能相關(guān)基因的進(jìn)化

6.4.4腦的高級(jí)功能覺醒和睡眠

覺醒（arousal）：指一種可以感知外部世界、大腦處于正常工作的生理狀態(tài)。

睡眠（sleep）：指一種不斷的接受外部的刺激卻沒有感知到刺激存在時(shí)的生理狀態(tài)。

網(wǎng)狀激動(dòng)系統(tǒng)（RAS）在調(diào)控，RAS被抑制就由覺醒轉(zhuǎn)入睡眠

血清素（5-羥色胺）--睡眠神經(jīng)遞質(zhì)牛奶

褪黑色素白天夜里多近