兒童肺栓塞的診治進展

兒童肺栓塞的診治進展肺栓塞一般是指肺動脈栓塞，是以各種栓子阻塞肺動脈或其分支為其發(fā)病原因的一組疾病或臨床綜合征的總稱，包括肺血栓栓塞癥、脂肪栓塞綜合征、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞和細菌栓塞等，其中肺血栓栓塞癥是最常見的急性肺栓塞類型，通常所稱的肺栓塞即肺血栓栓塞癥。肺栓塞的主要血栓來源是深靜脈血栓，也有部分患者靜脈系統(tǒng)未見血栓，但是在肺動脈形成血栓，考慮可能為肺動脈原位血栓。肺動脈原位血栓的形成可能跟感染、先天性心臟病、肺動脈的異常、肺移植等有關(guān)。肺靜脈栓塞相對罕見，指發(fā)生在肺靜脈的栓塞，成人報道常發(fā)生于腫瘤、肺移植、肺部手術(shù)后，兒童資料較少，大多數(shù)是個例報告，國內(nèi)有兒童肺炎支原體感染引起的肺靜脈栓塞的報道?，F(xiàn)主要闡述兒童肺血栓栓塞癥的診斷和治療。一、發(fā)病率國外基于住院患兒的兒童肺栓塞發(fā)病率調(diào)查顯示，住院兒童中發(fā)病率為8.6/10萬~57.0/10萬，兒童的總體發(fā)病率為0.14/10萬~0.90/10萬。國內(nèi)尚缺乏兒童肺栓塞的流行病學(xué)資料。近年來兒童肺栓塞的發(fā)病率有增長趨勢。2018年發(fā)表的一項研究調(diào)查了21年到2014年美國住院兒童肺栓塞的發(fā)生率，研究結(jié)果提示從21年到2014年兒童肺栓塞的發(fā)病率增長了2%，住院患兒肺栓塞的發(fā)病率從20/10萬增長到60/10萬。二、危險因素文獻報道80%~96%的兒童肺栓塞至少有1種危險因素，危險因素主要分為原發(fā)性因素和繼發(fā)性因素兩大類。原發(fā)性因素：主要由遺傳性疾病引起的，包括由抗凝物質(zhì)缺乏（蛋白s、c和抗凝血酶m等）、v因子突變、抗凝血酶缺乏、抗磷脂抗體綜合征等參與凝血和抗凝的基因遺傳變異引起。繼發(fā)性因素：指后天獲得的易導(dǎo)致肺栓塞的各種病理生理的異常，包括長期臥床、感染、中心靜脈置管、手術(shù)與創(chuàng)傷、惡性腫瘤、先天性心臟病、腎病綜合征、炎癥性腸病、窒息等。近年來文獻報道中心靜脈置管逐漸成為兒童肺栓塞的主要危險因素之一，已經(jīng)成為住院患兒肺栓塞的最主要危險因素。在青少年中，服避孕藥也是發(fā)生肺栓塞重要的危險因素。國內(nèi)關(guān)于兒童肺栓塞的研究大多為病例報告，基礎(chǔ)疾病有腎病綜合征、肺炎支原體感染、先天性心臟病、腫瘤、手術(shù)與創(chuàng)傷、抗磷脂綜合征、蛋白，缺陷癥等。國內(nèi)文獻報道肺炎支原體感染是引起兒童肺栓塞的主要危險因素之一。很多研究發(fā)現(xiàn)多種感染均能引起抗磷脂抗體的增高，尤其是肺炎支原體感染可以導(dǎo)致抗磷脂抗體一過性增高，這也是肺栓塞的原因之一。三、病理生理肺栓塞的病理生理學(xué)是基于Virchow三聯(lián)癥的特征，即靜脈血流瘀滯、血管內(nèi)皮損傷和血液高凝狀態(tài)。肺栓塞的血流動力學(xué)的變化主要取決于血栓子的大小，同時受到是否存在心肺基礎(chǔ)疾病和神經(jīng)體液因素的影響。如果栓子對患兒肺循環(huán)的阻塞不超過50%，通常沒有臨床癥狀。然而對于同時存在先天性心臟病或肺動脈高壓等心血管基礎(chǔ)疾病的患兒，即使很小的栓塞也可能導(dǎo)致嚴重的癥狀。四、臨床表現(xiàn)兒童肺栓塞的臨床表現(xiàn)為非特異性，主要表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、胸痛、咯血、咳嗽、暈厥、心動過速、缺氧等，其他的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、心悸、心律失常、低血壓等。呼吸困難或者呼吸急促是肺栓塞常見的癥狀，原因不明的持續(xù)性呼吸急促可能是兒童肺栓塞的重要提示，對于有心肺基礎(chǔ)疾病的患者，呼吸困難加重可能是肺栓塞的唯一癥狀。五、實驗室檢查與輔助檢查（一）血漿D-二聚體是評價急性血栓形成很好的指標，但是惡性腫瘤、炎癥、出血、創(chuàng)傷、手術(shù)和壞死等情況也可引起血漿D-二聚體水平升高。文獻報道15%~40%的肺栓塞病例D-二聚體是正常的。（二）心臟超聲可以看到右心腔內(nèi)或者肺動脈近端的血栓，右心室擴張等。雖然心臟超聲對于肺栓塞的特異性和敏感性都比較低，但對于重癥患者，心臟超聲可床旁進行，有助于鑒別其他原因所致的心血管動力學(xué)改變。（三）影像學(xué)包括CT肺動脈造影（CTpulmonaryangiography，CTPA）、通氣/灌注顯像（ventilation/perfusion顯像、V/Q顯像）、選擇性肺動脈造影、磁共振肺血管造影（Magneticresonancepulmonaryangiography，MRPA）等。CTPA：已成為確診肺栓塞的首選檢查方法?？芍庇^地顯示肺動脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，且可同時顯示肺及肺外的其他胸部病變，敏感性和特異性均較高，且無創(chuàng)、便捷。V/Q顯像：典型征象是呈肺段分布的肺灌注缺損，并與通氣顯像不匹配，但是許多疾?。ū热绶窝?，鐮狀細胞，血管狹窄，異物的栓塞等）可以同時影響患者的V/Q狀況。隨著CTPA的開展，V/Q顯像檢查相對減少了。選擇性肺動脈造影：是診斷肺栓塞的金標準?？芍庇^顯示肺血管內(nèi)造影劑充盈缺損，伴或不伴軌道征的血流阻斷等，但該項檢查是有創(chuàng)性檢查，存在輻射暴露。隨著CTPA的開展，肺動脈造影已很少用于急性肺栓塞的臨床診斷。MRPA：可以直接顯示肺動脈內(nèi)的栓子及肺栓塞所致的低灌注區(qū)來確診肺栓塞。適用于腎功能不全、對碘造影劑過敏者，但可能遺漏小的栓塞，年幼兒童依從性較差。該技術(shù)在兒童尚未廣泛開展，有效性和可靠性尚不確定。（四）易栓癥相關(guān)檢查：對于確診肺栓塞者結(jié)合病史和家族史應(yīng)進行易栓癥相關(guān)檢測。遺傳性易栓癥：主要包括抗凝蛋白缺陷和凝血因子缺陷，抗凝蛋白活性檢測項目包括抗凝血酶，蛋白C、蛋白S的活性，凝血因子缺陷檢測項目包括活化蛋白C、凝血酶原G20210A變異?？鼓鞍谆钚砸资芸鼓幬锛捌渌@得性因素的影響，急性血栓形成時或在抗凝初始（3個月）期間不建議進行抗凝蛋白活性相關(guān)檢測，一般檢測建議停用肝素24h以上及停藥華法林至少2周以后進行。抗磷脂綜合征：是獲得性易栓癥的主要原因之一，確診肺栓塞的患兒建議行抗磷脂抗體及其他抗體的檢查?？沽字贵w包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體和抗B2糖蛋白1抗體，其他抗體檢查包括抗核抗體、抗可溶性核抗原抗體和其他自身抗體等。狼瘡抗凝物的檢測應(yīng)在抗凝治療前或停用服抗凝藥至少1周后進行。易栓癥相關(guān)基因檢測：基因檢測可較為全面、準確地篩查易栓癥的分子病因，雖然部分易栓癥患者找到了相關(guān)致病突變，但仍有大量患者未找到發(fā)病原因?；驒z測是否有助于遺傳性易栓癥的篩查和診斷尚存爭議。六、診斷急性肺栓塞不僅臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常規(guī)檢查如胸X線片、心電圖、血氣分析、超聲心動圖等也缺乏特異性，及時的識別和診斷十分重要。既往的研究提示成人常用的預(yù)測評分工具肺栓塞排除標準(pulmonaryembolismruleoutcriteria，PERC)和Wells標準在兒童預(yù)測肺栓塞的特異性都比較低，PERC的敏感度98.2%~1.0%，特異度為24.0%~34.7%，Wells標準的敏感度58%~86%，特異度為29%~60%。兒童尚缺少有效可靠的臨床預(yù)測評分工具來預(yù)測或排除肺栓塞。由于兒童肺栓塞的臨床表現(xiàn)非特異性且發(fā)病率低，診斷往往是滯后的，從癥狀到診斷的平均確診時間為7d。對于存在危險因素，特別是存在多個危險因素的臨床上要提高警惕，當出現(xiàn)不明原因的呼吸困難、胸痛、咯血、暈厥、休克、心動過速、低氧血癥等，高度懷疑肺栓塞需根據(jù)實際情況盡早選擇CTPA或V/Q顯像或MRPA檢查來明確診斷。七、治療對兒童肺栓塞治療的建議主要參考成人的指南和專家共識。肺栓塞的治療方法主要包括一般支持治療、抗凝治療、溶栓治療、介入治療和外科手術(shù)治療等。（一）一般支持治療對高度懷疑或確診肺栓塞的患者，應(yīng)嚴密監(jiān)測呼吸、心率、血壓等生命體征，并給予積極的呼吸與循環(huán)支持。（二）抗凝治療抗凝治療是肺栓塞的基礎(chǔ)治療手段，常用的抗凝藥物有低分子肝素、普通肝素、維生素K拮抗劑（華法林）等。出血是抗凝治療的主要風(fēng)險，低分子肝素和華法林發(fā)生出血的風(fēng)險較低，普通肝素發(fā)生出血的概率較大。低分子肝素：是目前兒童抗凝治療的首選藥物，也是最常用的藥物，在兒童中得到了廣泛的認可和應(yīng)用。臨床使用的主要有依諾肝素、那曲肝素等。文獻報道建議對于有危險因素的肺栓塞應(yīng)用低分子肝素的療程W3個月，而對于沒有危險因素的肺栓塞應(yīng)用低分子肝素的療程建議6~12個月。普通肝素：對于需要急診處理、嚴重腎功能不全、嚴重出血傾向、嚴重肥胖的患兒，可作為首選藥物。靜脈給藥時先給予負荷量，負荷量為75U/kg，靜脈注射（10min以上），繼以維持量治療，維持劑量為8U/（kg-h）,靜脈滴注（＜1歲）；20U/（kg-h）,靜脈滴注（＞1歲）。在開始負荷量治療后的每4小時監(jiān)測部分凝血活酶時間（activatedpartialthromboplastintime,APTT）或抗Xa因子水平，根據(jù)APTT或抗Xa因子水平調(diào)整劑量，使APTT維持于60~85s,達到穩(wěn)定水平后，APTT改為每24小時監(jiān)測1次，并且需要每天監(jiān)測血常規(guī)注意血小板計數(shù)。維生素K拮抗劑：胃腸外初始抗凝（包括低分子肝素、普通肝素）等治療啟動后，應(yīng)根據(jù)臨床情況及時加上服抗凝藥物。最常用的維生素K拮抗劑是華法林，華法林是服制劑，使用方便，但易受飲食、藥物及其他情況影響，需要經(jīng)常調(diào)整劑量。華法林第1天的初始劑量為0.2mg/kg，后續(xù)的劑量根據(jù)國際標準化比值（internationalnormalratio，INR）進行調(diào)整，推薦INR維持在2.0~3.0（目標值為2.5）。華法林一般應(yīng)與普通肝素或低分子量肝素等重疊應(yīng)用5d以上，當INR達到目標范圍（2.0~3.0）并持續(xù)2d以上，停用普通肝素、低分子量肝素。文獻報道建議對于有危險因素的肺栓塞應(yīng)用華法林的療程W3個月，而對于沒有危險因素的肺栓塞應(yīng)用華法林的療程建議6~12個月。其他抗凝藥物：主要有Xa因子抑制劑和凝血酶抑制劑，代表藥物有磺達肝癸鈉、阿哌沙班、利伐沙班、比伐盧定、阿加曲班、達比加群酯等，這些藥物在兒童的應(yīng)用安全性和療效尚有待進一步證實。（三）溶栓治療兒童肺栓塞一般不建議溶栓治療，但對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞建議溶栓治療。常用的溶栓藥物有重組組織型纖溶酶原激活劑、尿激酶和鏈激酶。（四）下腔靜脈濾過器對于有抗凝禁忌