《氨基酸類藥物》word版參考模板

18/18第10章氨基酸類藥物作為構(gòu)成蛋白質(zhì)分子的基本單位的氨基酸，無(wú)疑是構(gòu)成人體內(nèi)最基本物質(zhì)之一。氨基酸在醫(yī)藥上主要用來(lái)制備復(fù)方氨基酸輸液，也用作治療藥物和用于合成多肽藥物。目前用作藥物的氨基酸有一百幾十種，其中包括構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸有20種和構(gòu)成非蛋白質(zhì)的氨基酸有100多種。由多種氨基酸組成的復(fù)方制劑在現(xiàn)代靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液以及“要素飲食”療法中占有非常重要的地位，對(duì)維持危重病人的營(yíng)養(yǎng)，搶救患者生命起積極作用，成為現(xiàn)代醫(yī)療中不可少的醫(yī)藥品種之一。谷氨酸、精氨酸、天門冬氨酸、胱氨酸、L－多巴等氨基酸單獨(dú)作用治療一些疾病，主要用于治療肝病疾病、消化道疾病、腦病、心血管病、呼吸道疾病以及用于提高肌肉活力、兒科營(yíng)養(yǎng)和解毒等。此外氨基酸衍生物在癌癥治療上出現(xiàn)了希望。氨基酸的生產(chǎn)和利用早已經(jīng)受到人們的重視。1820年，水解氨基酸；1850年，實(shí)驗(yàn)室化學(xué)合成氨基酸；1956年，微生物發(fā)酵糖類獲得氨基酸，形成發(fā)酵制造氨基酸的新型發(fā)酵工業(yè)。谷氨酸最大，賴氨酸次之。第一節(jié)、氨基酸的種類及物化性質(zhì)一、氨基酸的組成與結(jié)構(gòu)氨基酸（aminoacids）廣義上是指既含有一個(gè)堿性氨基又含有一個(gè)酸性羧基的有機(jī)化合物，正如它的名字所說(shuō)的那樣。但一般的氨基酸，則是指構(gòu)成蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單位。在生物界中，構(gòu)成天然蛋白質(zhì)的氨基酸具有其特定的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，即其氨基直接連接在α-碳原子上，這種氨基酸被稱為α-氨基酸。在自然界中共有300多種氨基酸，其中α-氨基酸21種。α-氨基酸是肽和蛋白質(zhì)的構(gòu)件分子，也是構(gòu)成生命大廈的基本磚石之一。氨基酸結(jié)構(gòu)通式1、氨基酸的物理通性1）都是無(wú)色結(jié)晶。熔點(diǎn)約在230℃以上，大多沒(méi)有確切的熔點(diǎn)，熔融時(shí)分解并放出CO2；都能溶于強(qiáng)酸和強(qiáng)堿溶液中，除胱氨酸、酪氨酸、二碘甲狀腺素外，均溶于水；除脯氨酸和羥脯氨酸外，均難溶于乙醇和乙醚。無(wú)色晶體，熔點(diǎn)較高（200℃～300℃2）有堿性[二元氨基一元羧酸，例如賴氨酸（lysine）]；酸性[一元氨基二元羧酸，例如谷氨酸（Glutamicacid）]；中性[一元氨基一元羧酸，例如丙氨酸（Alanine）]三種類型。大多數(shù)氨基酸都呈顯不同程度的酸性或堿性，呈顯中性的較少。所以既能與酸結(jié)合成鹽，也能與堿結(jié)合成鹽。3)由于有不對(duì)稱的碳原子，呈旋光性。同時(shí)由于空間的排列位置不同，又有兩種構(gòu)型：D型和L型，組成蛋白質(zhì)的氨基酸，都屬L型。20種氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的α-碳原子均為不對(duì)稱碳原子?？梢杂辛Ⅲw異構(gòu)、有旋光性。氨基酸的構(gòu)型也是與甘油醛構(gòu)型比較而確定的。從蛋白質(zhì)酶促水解得到的α-氨基酸，都屬于L-型，但在生物體中(如細(xì)菌)也含有D-型氨基酸。比旋光度是氨基酸的重要物理常數(shù)之一，是鑒別各種氨基酸的重要依據(jù)。L-D-紫外吸收：色氨酸、酪氨酸的最大吸收峰在280nm附近。大多數(shù)蛋白質(zhì)含有這兩種氨基酸殘基，所以測(cè)定蛋白質(zhì)溶液280nm的光吸收值是分析溶液中蛋白質(zhì)含量的快速簡(jiǎn)便的方法。構(gòu)成蛋白質(zhì)的20種氨基酸在可見(jiàn)光區(qū)都沒(méi)有光吸收，但在遠(yuǎn)紫外區(qū)(<220nm)均有光吸收。在近紫外區(qū)(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸有吸收光的能力。可以通過(guò)測(cè)定280nm處的紫外吸收值的方法對(duì)蛋白溶液進(jìn)行定量。苯丙氨酸的lmax＝257nm，e257=2.0x102酪氨酸的lmax＝275nm，e275=1.4x103色氨酸的lmax＝280nm，e280=5.6x103由于以前氨基酸來(lái)源于蛋白質(zhì)水解（現(xiàn)在大多為人工合成），而蛋白質(zhì)水解所得的氨基酸均為α-氨基酸，所以在生化研究方面氨基酸通常指α-氨基酸。至于β、γ、δ……ω等的氨基酸在生化研究中用途較小，大都用于有機(jī)合成、石油化工、醫(yī)療等方面。氨基酸及其衍生物品種很多，大多性質(zhì)穩(wěn)定，要避光、干燥貯存。4)氨基酸是兩性電解質(zhì)質(zhì)子受體和質(zhì)子供體。所謂兼性離子是指在同一分子上帶有能釋放質(zhì)子的正離子基團(tuán)和能接受質(zhì)子的負(fù)離子基團(tuán)。兼性離子本身既是酸又是堿。因此它既可以和酸反應(yīng)，也可以和堿反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)證明：氨基酸在水溶液中或在晶體狀態(tài)時(shí)，都以兼性離子形式存在。等電點(diǎn)理論的應(yīng)用A.等電點(diǎn)時(shí)，氨基酸的溶解度最小，易沉淀。利用該性質(zhì)可分離制備某些氨基酸。例如谷氨酸的生產(chǎn)，即將微生物發(fā)酵液的pH值調(diào)至3.22（谷氨酸的等電點(diǎn)）而使谷氨酸沉淀析出。B.利用各種氨基酸的等電點(diǎn)不同，可通過(guò)電泳法、離子交換法等在實(shí)驗(yàn)室或工業(yè)生產(chǎn)上進(jìn)行混合氨基酸的分離或制備。氨基酸的等電點(diǎn)可由其分子上解離基團(tuán)的解離常數(shù)來(lái)確定2、氨基酸的化學(xué)通性①氨基的化學(xué)反應(yīng):◆與亞硝酸的反應(yīng)VanSlyke定氮用途：范斯來(lái)克法定量測(cè)定氨基酸的基本反應(yīng)?！襞c甲醛的反應(yīng)氨基滴定氨基酸與甲醛反應(yīng)生成羥甲基、二羥甲基氨基酸，同時(shí)釋放H+。羥甲基氨基酸二羥甲基氨基酸用途：可以用來(lái)直接測(cè)定氨基酸的濃度?？纱龠M(jìn)氨基酸兩性離子中-NH3+解離，從而使滴定終點(diǎn)pH值下降2~3個(gè)單位。使用此法后，可以用NaOH滴定氨基酸中的羧基氫離子，以測(cè)定氨基酸的濃度。此方法被稱為“甲醛滴定法”◆與酰化試劑的反應(yīng)氨基保護(hù)基丹磺酰氯法用途：是鑒定多肽N-端氨基酸的重要方法在堿性條件下，丹磺酰氯（二甲氨基萘磺酰氯DNS-Cl）可以與N-端氨基酸的游離氨基作用，得到丹磺酰-氨基酸(DNS-AA)。此法的優(yōu)點(diǎn)是丹磺酰-氨基酸有很強(qiáng)的熒光性質(zhì)，檢測(cè)靈敏度可以達(dá)到1′10-9mol。用途：用于保護(hù)氨基以及肽鏈的合成◆脫氨基反應(yīng)用途：酶催化的反應(yīng)◆形成酰鹵的反應(yīng)用途：這是使氨基酸羧基活化的一個(gè)重要反應(yīng)◆疊氮化反應(yīng)用途：常作為多肽合成活性中間體，活化羧基。◆脫羧反應(yīng)用途：酶催化的反應(yīng)?！舫呻姆磻?yīng)用途：是多肽和蛋白質(zhì)生物合成的基本反應(yīng)側(cè)鏈基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)作用：與金屬離子的螯合性質(zhì)可用于體內(nèi)解毒。半胱氨酸胱氨酸作用：氧化還原反應(yīng)可使蛋白質(zhì)分子中二硫鍵形成或斷裂。=2\*GB3②氨基酸的基團(tuán)特殊反應(yīng)米倫反應(yīng)（Mliionreaction）酪氨酸與米倫試劑（硝酸汞溶于含有少量亞硝酸的硝酸中）反應(yīng)即生成白色沉淀，加熱后變成紅色。含有酪氨酸的蛋白質(zhì)也有此反應(yīng)；坂口反應(yīng)Sakaguchireaction在堿性溶液中，胍基與含有a萘酚及次溴酸鹽的試劑反應(yīng)，生成紅色物質(zhì)。這是對(duì)于精氨酸專一性較強(qiáng)、靈敏度較高的一個(gè)反應(yīng)；Pauly反應(yīng)組氨酸的咪唑基在堿性條件下，可與重氮化的對(duì)氨基苯磺酸偶聯(lián)產(chǎn)生紅色物質(zhì)。酪氨酸也有此反應(yīng)；醛類反應(yīng)在硫酸存在下，色氨酸與對(duì)二甲氨基苯甲醛反應(yīng)產(chǎn)生紫紅色化合物，此反應(yīng)用于鑒定色氨酸；鉛黑反應(yīng)胱氨酸和半胱氨酸被強(qiáng)堿破壞后，能放出硫化氫，與醋酸鉛反應(yīng)生成黑色的硫化鉛沉淀。二、氨基酸的命名與分類20種蛋白質(zhì)氨基酸在結(jié)構(gòu)上的差別取決于側(cè)鏈基團(tuán)R的不同。通常根據(jù)R基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)或性質(zhì)將20種氨基酸進(jìn)行分類。1、根據(jù)氨基酸分子中所含氨基和羧基數(shù)目的不同，將氨基酸分為中性氨基酸、酸性氨基酸和堿性氨基酸：類別氨基酸特點(diǎn)中性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和羥脯氨酸這類氨基酸分子中只含有一個(gè)氨基和一個(gè)羧基酸性氨基酸谷氨酸、天門冬氨酸這類氨基酸分子中含有一個(gè)氨基和二個(gè)羧基堿性氨基酸賴氨酸、精氨酸、組氨酸這類氨基酸的分子中含二氨基一羧基；組氨酸具氮環(huán)，呈弱堿性，也屬堿性氨基酸。2、根據(jù)氨基酸的極性分類：類別氨基酸非極性氨基酸甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸極性氨基酸極性中性氨基酸色氨酸、酪氨酸、絲氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、蘇氨酸酸性氨基酸天冬氨酸、谷氨酸堿性氨基酸賴氨酸、精氨酸、組氨酸其中，屬于芳香族氨基酸的是：色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸屬于亞氨基酸的是：脯氨酸含硫氨基酸包括：半胱氨酸、蛋氨酸3、按其親水性、疏水性可分為：類別氨基酸親水性氨基酸D,E,H,K,Q,R,S,T,羥脯氨酸,焦谷氨酸疏水性氨基酸A,F,I,L,M,P,V,W,Y,α-氨基丁酸,β-氨基丙氨酸,正亮氨酸未定類C和G4、從營(yíng)養(yǎng)學(xué)的角度=1\*GB3①必需氨基酸（essentialaminoacid）指人體（或其它脊椎動(dòng)物）不能合成或合成速度遠(yuǎn)不適應(yīng)機(jī)體的需要，必需由食物蛋白供給，這些氨基酸稱為必需氨基酸。成人必需氨基酸的需要量約為蛋白質(zhì)需要量的20%～37%。共有8種其作用分別是：賴氨酸：促進(jìn)大腦發(fā)育，是肝及膽的組成成分，能促進(jìn)脂肪代謝，調(diào)節(jié)松果腺、乳腺、黃體及卵巢，防止細(xì)胞退化；色氨酸：促進(jìn)胃液及胰液的產(chǎn)生；苯丙氨酸：參與消除腎及膀胱功能的損耗；蛋氨酸（甲硫氨酸）：參與組成血紅蛋白、組織與血清，有促進(jìn)脾臟、胰臟及淋巴的功能；蘇氨酸：有轉(zhuǎn)變某些氨基酸達(dá)到平衡的功能；異亮氨酸：參與胸腺、脾臟及腦下腺的調(diào)節(jié)以及代謝；腦下腺屬總司令部作用于甲狀腺、性腺；亮氨酸：作用平衡異亮氨酸；纈氨酸：作用于黃體、乳腺及卵巢。=2\*GB3②半必需氨基酸和條件必需氨基酸精氨酸：精氨酸與脫氧膽酸制成的復(fù)合制劑（明諾芬）是主治梅毒、病毒性黃疸等病的有效藥物。組氨酸：可作為生化試劑和藥劑，還可用于治療心臟病，貧血，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的藥物。人體雖能夠合成精氨酸和組氨酸，但通常不能滿足正常的需要，因此，又被稱為半必需氨基酸或條件必需氨基酸，在幼兒生長(zhǎng)期這兩種是必需氨基酸。人體對(duì)必需氨基酸的需要量隨著年齡的增加而下降，成人比嬰兒顯著下降。（近年很多資料和教科書(shū)將組氨酸劃入成人必需氨基酸）=3\*GB3③非必需氨基酸（nonessentialaminoacid）指人（或其它脊椎動(dòng)物）自己能由簡(jiǎn)單的前體合成，不需要從食物中獲得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。氨基酸總表中文名稱英文名稱

符號(hào)與縮寫(xiě)

分子量側(cè)鏈結(jié)構(gòu)類型丙氨酸

Alanine

A或Ala89.079CH3-脂肪族類精氨酸

Arginine

R或Arg174.188

HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-

堿性氨基酸類天冬酰胺

Asparagine

N或Asn132.104H2N-CO-CH2-酰胺類天冬氨酸

Asparticacid

D或Asp133.089HOOC-CH2-酸性氨基酸類半胱氨酸

Cysteine

C或Cys121.145HS-CH2-含硫類谷氨酰胺

Glutamine

Q或Gln146.131H2N-CO-(CH2)2-酰胺類谷氨酸

Glutamicacid

E或Glu147.116HOOC-(CH2)2-酸性氨基酸類甘氨酸

Glycine

G或Gly75.052H-脂肪族類組氨酸

Histidine

H或His155.141N=CH-NH-CH=C-CH2-

|__________|堿性氨基酸類異亮氨酸

Isoleucine

I或Ile131.160CH3-CH2-CH(CH3)-脂肪族類亮氨酸

Leucine

L或Leu131.160(CH3)2-CH-CH2-脂肪族類賴氨酸

Lysine

K或Lys146.17H2N-(CH2)4-

堿性氨基酸類

蛋氨酸

Methionine

M或Met

149.199

CH3-S-(CH2)2-含硫類

苯丙氨酸

Phenylalanine

F或Phe165.177Phenyl-CH2-芳香族類脯氨酸

Proline

P或Pro115.117-N-(CH2)3-CH-

|_________|亞氨基酸絲氨酸

Serine

S或Ser105.078HO-CH2-羥基類蘇氨酸

Threonine

T或Thr119.105CH3-CH(OH)-羥基類色氨酸

Tryptophan

W或Trp204.213Phenyl-NH-CH=C-CH2-

|___________|芳香族類酪氨酸Tyrosine

Y或Tyr181.1764-OH-Phenyl-CH2-芳香族類纈氨酸

Valine

V或Val117.133CH3-CH(CH2)-脂肪族類第二節(jié)、氨基酸的生產(chǎn)方法1.

概況早在

1806

年，

Vauquelin

和

Robiquet

首次從天門冬屬植物液汁中分離出天門冬酰胺，隨后的

130

年發(fā)現(xiàn)和分離了各種蛋白質(zhì)氨基酸。

1850

年，

Stecher

首次人工以乙醛合成丙氨酸，

1928

年首次人工合成蛋氨酸，

1948

年首次以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)蛋氨酸。到

1983

年，日本民能用生物合成法生產(chǎn)除胱氨酸、半胱氨酸以外的各種氨基酸。

作為飼料添加劑使用的大品種氨基酸主要是蛋氨酸與賴氨酸，世界蛋氨酸主要品種是

DL-

蛋氨酸和

DL-

羥基蛋氨酸，

20

世紀(jì)

90

年代其生產(chǎn)能力翻了一番，生產(chǎn)大型化是主要特點(diǎn)。目前總生產(chǎn)能力已達(dá)

50

萬(wàn)

t/

年。其中，法國(guó)

Rhone-Poulenc

公司

13

萬(wàn)

t

/

年，德國(guó)

Degussa

公司

14

萬(wàn)

t/

年，美國(guó)

Novus

公司

18

萬(wàn)

t/

年。世界賴氨酸主要品種是

L-

賴氨酸鹽荎鹽，

20

世紀(jì)

90

年代其生產(chǎn)能力幾乎翻了番，生產(chǎn)裝置大型化也是主要特點(diǎn)。目前總生產(chǎn)能力已超過(guò)

45

萬(wàn)

t/

年，其中美國(guó)

ADM

公司、日本味之素公司、日本協(xié)和發(fā)酵公司、德國(guó)

BASF

公司等是賴氨酸的主要生產(chǎn)者。

除蛋氨酸與賴氨酸外，其他氨基酸用作飼料添加劑的數(shù)量較少。色氨酸由于價(jià)格高，作為飼料添加劑的年使用量?jī)H為數(shù)萬(wàn)噸，主要生產(chǎn)者為日本味之素公司和德國(guó)

Degussa

公司。

20

世紀(jì)

90

年代發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)蘇氨酸的研究開(kāi)發(fā)也取得了較大地進(jìn)展，

Degussa

公司已建成

5000t/

年的生產(chǎn)裝置，味之素公司將在法國(guó)新建

15000t/

年的生產(chǎn)裝置。蘇氨酸的

使用量已呈增加趨勢(shì)。

我國(guó)的氨基酸工業(yè)是在藥用氨基酸的基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的，現(xiàn)已能在不同程度上制備

18

種氨基酸，但因成本高，價(jià)格貴，主要用于醫(yī)藥，部分用于食品，用作飼料添加劑的不多。近十盾來(lái)，我國(guó)已興建了一些大、中型飼料級(jí)蛋氨酸和賴氨酸生產(chǎn)廠，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了需要，主要仍靠進(jìn)口。

2.

氨基酸的生產(chǎn)技術(shù)目前世界上氨基酸的生產(chǎn)技術(shù)主要有四種方法：發(fā)酵法、化學(xué)合成法、化學(xué)合成

-

酶法和蛋白質(zhì)水解提取法。

（

1

）蛋白質(zhì)水解法蛋白質(zhì)水解法生產(chǎn)氨基酸是傳統(tǒng)的氨基酸生產(chǎn)方法。但由于其后的各種生產(chǎn)方法的迅速發(fā)展，使這一傳統(tǒng)的氨基酸生產(chǎn)方法受到極大的沖擊。目前應(yīng)用這一方法生產(chǎn)的氨基酸品種雖然有限，但在一些發(fā)展中國(guó)家，許多品種的氨基酸還是采用這種方法生產(chǎn)。主要有酸水解、堿水解和酶水解等。經(jīng)過(guò)水解、分離和結(jié)晶精制。

（

2

）化學(xué)合成法化學(xué)合成法借助于有機(jī)合成及化學(xué)工程相結(jié)合的技術(shù)生產(chǎn)氨基酸的一種方法。雖然化學(xué)合成法可以生產(chǎn)目前已知的所有氨基酸，但多數(shù)不具備工業(yè)價(jià)值，原因是應(yīng)用化學(xué)生產(chǎn)的氨基酸含有

D

和

L

兩種旋光異構(gòu)體（手性異構(gòu)體），其中的

D-

異構(gòu)體不能被大多數(shù)動(dòng)物所利用。因此，用化學(xué)合成法生產(chǎn)氨基酸時(shí)除考慮合成工藝條件外，還要考慮異構(gòu)體屬性問(wèn)題和

D-

異構(gòu)體的消旋利用，三者缺一都影響氨基酸的利用。在氨基酸工業(yè)中應(yīng)用化學(xué)合成法批量生產(chǎn)的氨基酸僅限于甘氨酸、蛋氨酸和色氨酸。其中，甘氨酸是應(yīng)用化學(xué)合成法生產(chǎn)的最理想的品種，因?yàn)楦拾彼釠](méi)有旋光異構(gòu)體。

DL

混合型蛋氨酸及色氨酸能為畜禽利用，因此也具有一定價(jià)值。

（

3

）化學(xué)合成

-

酶法利用完整的菌體或者是微生物提取的酶來(lái)生產(chǎn)氨基酸的方法。此法生產(chǎn)氨基酸的原理是利用化學(xué)合成法制得的廉價(jià)中間體，借助酶的生物崔化作用，使許多本來(lái)用發(fā)酵法或化學(xué)合成法生產(chǎn)的光學(xué)活性（具有不同旋光異構(gòu)體）氨基酸具有工業(yè)生產(chǎn)的可能。應(yīng)用此法批量生產(chǎn)的氨基酸有賴氨酸、

L-

胱氨酸。

（

4

）發(fā)酵法發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸是利用微生物具有的能夠合成其自身所需的各種氨基酸能力，通過(guò)對(duì)菌株的誘變等處理，選育出各種缺陷型及抗性的變異菌株，以解除代謝節(jié)中的反饋與阻遏，達(dá)到以過(guò)量合成某種氨基酸為目的的一種氨基酸生產(chǎn)方法。（代謝產(chǎn)物均停留在該代謝產(chǎn)物之前的一步：目的氨基酸）營(yíng)養(yǎng)缺陷型是指野生型菌株由于某些物理因素或化學(xué)因素處理，使編碼合成代謝途徑中某些酶的基因突變，喪失了合成某些代謝產(chǎn)物(如氨基酸、核酸堿基、維生素)的能力，必須在基本培養(yǎng)基中補(bǔ)充該種營(yíng)養(yǎng)成分，才能正常生長(zhǎng)的一類突變株。這類菌株可以通過(guò)降低或消除末端產(chǎn)物濃度，在代謝控制中解除反饋抑制或阻遏，而使代謝途徑中間產(chǎn)物或分支合成途徑中末端產(chǎn)物積累。分為四類：野生型直接由糖和銨鹽發(fā)酵生產(chǎn)氨基酸；營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株直接由糖和銨鹽發(fā)酵生成氨基酸；結(jié)構(gòu)類似物具有抗性突變株生產(chǎn)氨基酸；；營(yíng)養(yǎng)缺陷型兼抗性突變株生產(chǎn)氨基酸。應(yīng)用發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸產(chǎn)量最大的是谷氨酸，基次是賴氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、鳥(niǎo)氨酸、瓜氨酸。另外，色氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、丙氨酸等也可由發(fā)酵法獲得，但因生產(chǎn)水平低，尚不具備實(shí)用價(jià)值。生產(chǎn)菌株一般是各種營(yíng)養(yǎng)缺陷型的黃色短桿菌。微生物細(xì)胞內(nèi)氨基酸的生物合成都是利用能量代謝過(guò)程中衍生的一些中間代謝產(chǎn)物為起點(diǎn)，經(jīng)過(guò)一系列伴隨著自由能損失的不可逆反應(yīng)，來(lái)保證各種氨基酸的不斷供應(yīng)。

與營(yíng)養(yǎng)缺陷突變的有關(guān)知識(shí)（補(bǔ)充）與營(yíng)養(yǎng)缺陷突變有關(guān)的三類遺傳型個(gè)體①營(yíng)養(yǎng)缺陷型——原菌株由于發(fā)生基因突變，致使合成途徑中某一步驟發(fā)生缺陷，喪失了合成某種代謝產(chǎn)物的能力，必須在培養(yǎng)基中外源補(bǔ)加該物質(zhì)才能生長(zhǎng)，這類突變菌株，謂營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株，簡(jiǎn)稱營(yíng)養(yǎng)缺陷型。

②野生型——變異前的原始菌株。③原養(yǎng)型——營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株經(jīng)回復(fù)突變或重組后產(chǎn)生的菌株，其營(yíng)養(yǎng)要求在表型上與野生型相同，表示方法亦同野生型。與篩選營(yíng)養(yǎng)缺陷型有關(guān)的三類培養(yǎng)基（補(bǔ)充）①基本培養(yǎng)基——能滿足某一菌種的野生型或原養(yǎng)型菌株?duì)I養(yǎng)要求的最低成分的合成培養(yǎng)基。

②補(bǔ)充培養(yǎng)基——在基本培養(yǎng)基中有針對(duì)性地補(bǔ)加某一種或幾種營(yíng)養(yǎng)成分，以滿足相應(yīng)的營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株生長(zhǎng)需要(其他營(yíng)養(yǎng)缺陷型仍不能生長(zhǎng))的培養(yǎng)基。

③完全培養(yǎng)基——可滿足該菌各種營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株?duì)I養(yǎng)需要的天然或半合成培養(yǎng)基。篩選營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株的一般步驟和方法（補(bǔ)充）①誘變常用紫外線誘變形成大量營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株。

②淘汰野生型檢出缺陷型的常用方法（補(bǔ)充）逐個(gè)測(cè)定法(點(diǎn)種法)把經(jīng)誘變處理并淘汰野生型后的菌液在完全培養(yǎng)基上涂布

分離，將培養(yǎng)后長(zhǎng)出的每一個(gè)菌落分別點(diǎn)種在基本培養(yǎng)基和另一個(gè)完全培養(yǎng)基上，凡在基本培養(yǎng)基上不能生長(zhǎng)而在完全培養(yǎng)基的相應(yīng)位置上能生長(zhǎng)的菌落，表明其為營(yíng)養(yǎng)缺陷型。具體案例（補(bǔ)充）1、先要獲得野生型大腸桿菌的純培養(yǎng)物2、誘變可以選擇各種誘變法，如紫外線誘變法，將一定濃度的菌液（可分成好幾等分分別做實(shí)驗(yàn)）放在一定強(qiáng)度的紫外燈下照射，那分成的幾等分可以分別照射10S，20S，30S，40S，50S，60S，注意，菌液不可太稀太濃，這個(gè)操作應(yīng)該在黑暗的條件下進(jìn)行，只允許有紫外光，以免光修復(fù)造成突變失敗。3、培養(yǎng)將上述菌種分別涂抹在配好的完全培養(yǎng)基上（牛肉膏-蛋白胨培養(yǎng)基），倒置培養(yǎng)過(guò)夜4、篩選配置好基本培養(yǎng)基，再往上面添加一定濃度的氨基酸營(yíng)養(yǎng)液，除了不要添加你說(shuō)要得到的營(yíng)養(yǎng)缺陷的那種氨基酸，必需氨基酸都要添加，再用影印法將3中的菌落印到這些培養(yǎng)基上，倒置培養(yǎng)過(guò)夜。5、挑取直接挑取4中培養(yǎng)基上的菌落，就是你要找的氨基酸營(yíng)養(yǎng)缺陷突變菌株在2中，之所以要分成好幾份做，再以不同時(shí)間長(zhǎng)短去照射，是為了加大篩選的效率時(shí)間過(guò)短，可能得不到想要的突變菌種，而時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，菌株全死，也得不到想要的菌株，所以這樣做也可以算是一個(gè)試驗(yàn)性的步驟！在培養(yǎng)環(huán)境中加抗生素為何能“濃縮”營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株？這是因?yàn)橐话憧股氐淖饔脵C(jī)制是抑制正在生長(zhǎng)的生物細(xì)胞的某一或幾步生物合成反應(yīng)，致使細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖必需的細(xì)胞組成成分與相應(yīng)功能缺失，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡或喪損生長(zhǎng)繁殖能力。只有野生型菌株才能在基本培養(yǎng)基上生長(zhǎng)，一旦生長(zhǎng)，即被加入培養(yǎng)基中的抗生素“擊中”，而營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株由于在基本培養(yǎng)基中不能生長(zhǎng)，因而，抗生素對(duì)這不起作用。最終通過(guò)終止法或稀釋法消除抗生素的作用后，把有限的幸存的營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株置于完全培養(yǎng)基中培養(yǎng)擴(kuò)增，從而達(dá)到“濃縮”的目的。說(shuō)明為什么有些突變菌株對(duì)末端代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)類似物具有抗性，而獲得解除反饋調(diào)節(jié)的突變株？正常情況下，代謝末端產(chǎn)物氨基酸A是菌體蛋白的必需組成成分，它能反饋?zhàn)瓒艋蛞种坪铣伤挠嘘P(guān)酶。它的結(jié)構(gòu)類似物A’在空間結(jié)構(gòu)上與之相似，也能象A一樣與原阻遏物或調(diào)節(jié)酶的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，從而發(fā)生阻遏或抑制作用。結(jié)構(gòu)類似物抗性菌株不一定都是解除反饋調(diào)節(jié)的菌株。（5）微生物生物合成法以氨基酸為中間產(chǎn)物，用微生物將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸，這樣可以避免氨基酸生物合成途徑中的反饋抑制作用。合成法和發(fā)酵法的比較：酶法介于上述兩者之間，由幻想合成法得到的中間體，配合酶法制造氨基酸，將為氨基酸生產(chǎn)的發(fā)展方向。第三節(jié)、氨基酸及其衍生物在醫(yī)藥中的應(yīng)用氨基酸是生物有機(jī)體的重要組成部分，在生命現(xiàn)象中起著至關(guān)重要的作用。隨著生物科學(xué)的進(jìn)步，人類對(duì)生物體內(nèi)的生理機(jī)能及代謝活動(dòng)的了解，氨基酸在生物體內(nèi)的重要生物機(jī)能越來(lái)越清楚。氨基酸是生命機(jī)體之營(yíng)養(yǎng)，生存和發(fā)展極為重要的物質(zhì)，在生命體內(nèi)物質(zhì)代謝調(diào)控、信息傳遞方面扮演重要角色。氨基酸是合成人體蛋白質(zhì)、激素、酶及抗體的原料，在人體內(nèi)參與正常的代謝和生物活動(dòng)。用氨基酸及其衍生物可治療各種疾病，可作為營(yíng)養(yǎng)劑、代謝改良劑，具有抗?jié)?、防輻射、抗菌、冶癌、催眠、?zhèn)痛及為特殊病人配制特殊膳食的功效。

氨基酸的功能一直引起人們的濃厚興趣，可廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、農(nóng)牧漁業(yè)、農(nóng)藥、化妝品、保健品等各個(gè)領(lǐng)域。

在醫(yī)藥方面氨基酸衍生物作為治療藥用于臨床目前相當(dāng)活躍，無(wú)論在治療肝性疾病、心血管疾病，還是潰瘍病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消炎等方面都已廣泛使用，用于治療的氨基酸衍生物不下數(shù)百種。如4-羥基脯氨酸在治療慢性肝炎、防止肝硬化方面都很有效。N-乙酰-L-谷酰胺鋁、二羥基鋁-L-組氨酸、組氨酸-維生素u-蛋氨酸、N-乙酰色氨酸的鋁、鈦、鉍均為抗?jié)儾∮行幬?。N-二甲基氨基-乙基-N-乙酰谷氨酸能恢復(fù)疲勞、治療郁抑癥和腦血管障礙引起的運(yùn)動(dòng)失調(diào)。L-a-甲基-β酪氨酸與胼基苯丙氨酸脫羥酶的合劑，D-3-巰基-2-甲基丙?；?L脯氨酸和利尿藥合劑，都是很好的抗高血壓藥。精氨酸阿司匹林、賴氨酸阿司匹林，既保持了阿司匹林鎮(zhèn)痛作用，又能降低副作用。N-乙酰半胱氨酸甲酯鹽酸對(duì)支氣管炎有很好療效。

多肽類藥物也是氨基酸類藥物應(yīng)用的一個(gè)重要方面如谷胱甘肽是一種用于治療肝病、藥物中毒、過(guò)敏性疾病及預(yù)防白內(nèi)障的有效藥物。由9個(gè)氨基酸綜合的加壓素，對(duì)細(xì)動(dòng)脈、毛細(xì)血管的血壓有促進(jìn)上升作用，還有抗利尿作用。

氨基酸衍生物還可作為抗生素和抗菌增效劑如用長(zhǎng)鏈脂肪酸酰化而成的N-?；被?、有高級(jí)醇經(jīng)酯化而成的氨基酸酯、用低級(jí)醇把N-酰化氨基酸酯化成的N-?；被狨ィ瑢?duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌有廣譜的抗菌活性，對(duì)霉菌也有作用，廣泛用作活性劑和防腐劑。再如青霉素G和溶菌酶中加入氨基酸衍生物，特別是加入氨基酸酯，則青霉素G和溶菌酶表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗菌力和溶菌力。

氨基酸衍生物已廣泛用作抗腫瘤藥物，其作用方式有不同癌細(xì)胞的增殖需要大量消大量某種特定約氨基酸,尋找這些氨基酸的類緣物—代謝拮抗劑可能成為癌癥治療的一種有效手段。(1)以氨基酸作為載體的抗腫瘤藥物，如苯丙氨酸芥子氣，L-纈氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸與苯二胺氮芥共結(jié)合物。(2)利用氨基酸衍生物作為腫瘤細(xì)胞所需氨基酸的結(jié)構(gòu)類似物達(dá)到抗腫瘤的目的，如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。(3)氨基酸衍生物作為酶抑制劑的抗腫瘤藥物。如N-磷酸乙酰-L-天門冬氨酸是一個(gè)天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酚基酶的過(guò)渡狀況抑制劑，利用這個(gè)抑制劑可中斷嘧啶核苷酸的合成途徑達(dá)到抗腫瘤目的。(4)氨基酸衍生物作為中間產(chǎn)物的腫瘤抑制劑。(5)使癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)的氨基酸衍生物?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)偶氮絲氨酸、E-羥基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗腫瘤活性大于自力霉素?？鼓[瘤藥物一個(gè)很有希望的發(fā)展方向。氨基酸產(chǎn)品在醫(yī)藥、食品、飼料和日用化工行業(yè)廣泛應(yīng)用，各種氨基酸產(chǎn)品達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的品種己達(dá)20余種，如果包括其衍生物在內(nèi)則品種更為繁多，這一行業(yè)己成為生物化工領(lǐng)域中的一支勁旅。隨著科技進(jìn)步，近30年氨基酸在各領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)發(fā)獲得長(zhǎng)足發(fā)展。食品工業(yè)上除作調(diào)味劑外，還開(kāi)發(fā)了作抗氧化劑、增色劑、增香劑、強(qiáng)化劑等的應(yīng)用；它被廣泛應(yīng)用于生化研究，食品添加劑，飼料添加劑，營(yíng)養(yǎng)劑及用作日用化工原料和醫(yī)藥原料。氨基酸產(chǎn)品情況表產(chǎn)品名稱年產(chǎn)量（噸）生產(chǎn)主要的廠需求量（噸）世界國(guó)內(nèi)世界國(guó)內(nèi)世界國(guó)內(nèi)半胱氨酸鹽酸-水物及半胱氨酸鹽酸鹽無(wú)水物28001500日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、昭和電工、及南韓一信、德國(guó)DEGVSSA、臺(tái)灣啊米諾酸公司有山東、湖北、浙江、廣州等50個(gè)生產(chǎn)廠2500150-200半胱氨酸400無(wú)日本味之素、昭和電工、德國(guó)DEGVSSA無(wú)法正式生產(chǎn)廠4005#乙酰半胱氨酸300無(wú)日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、德國(guó)DEGVSSA無(wú)法正式生產(chǎn)廠20010#羧甲基半胱氨酸30050日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、德國(guó)DEGVSSA廣東、河北、山西等4個(gè)廠30080精氨基酸系列1500無(wú)日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGVSSA無(wú)法正式生產(chǎn)廠1850350組氨酸系列420無(wú)日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGVSSA無(wú)正式生產(chǎn)廠600150亮氨酸500100日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA廣東汕頭、湖北潛江、枝江、山東膠州廠700480賴氨酸系列25萬(wàn)*2500*日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、南韓味元、德國(guó)DEGUSSA、美國(guó)AND公司、法國(guó)EVRO－LYSINE等用于醫(yī)藥的產(chǎn)品，目前由天津氨基酸公司等幾個(gè)單位研制飼料用的有廣西南寧賴氨酸廠等單位生產(chǎn)醫(yī)藥用藥345噸苯丙氨酸1萬(wàn)*50**日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA、美國(guó)NEVTRA－SWEET天津、廣東、汕頭、江西鷹潭等生產(chǎn)180脯氨酸25005日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA上海、江蘇、張家港實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)350210絲氨酸200無(wú)日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA意大利FRAMA無(wú)正式生產(chǎn)廠450150蘇氨酸240080日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA廣東深圳、江西鷹潭、天津30015酪氨酸708日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA廣東深圳、四川永川綿等廠8030纈氨酸4005日本味之素、協(xié)和發(fā)酵、田邊制藥、德國(guó)DEGUSSA湖北武漢、江蘇張家港小試900360這類特殊結(jié)構(gòu)氨基酸的需求越來(lái)越大，現(xiàn)有的氨基酸品種已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，非天然氨基酸的合成可以緩解這一矛盾，所以它已成為一個(gè)非?；钴S的研究領(lǐng)域。?；撬崾且环N游離的非蛋白氨基酸，不參加蛋白質(zhì)的合成。藥理實(shí)驗(yàn)表明，?；撬峋哂欣憽⒈８?、解毒作用；有鎮(zhèn)靜、消炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗驚厥、抗風(fēng)濕、抗病毒作用；有利于脂質(zhì)、磷脂代謝，增加脂溶性維生素、激素的吸收；有強(qiáng)心和興奮吸呼作用。臨床用于治療感冒、發(fā)燒、疼痛、神經(jīng)痛、扁桃體炎、支氣管炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及藥物中毒等；滴眼劑用于治療急性結(jié)膜炎、皰疹性結(jié)膜炎、病毒性結(jié)膜炎等。?；撬岵粌H是一個(gè)良好的治療藥物，尤其重要的是對(duì)嬰兒、幼兒大腦發(fā)育、神經(jīng)傳導(dǎo)、視覺(jué)功能及鈣質(zhì)的吸收等都有良好的保健作用，是嬰幼兒保健食品的重要添加劑。目前，在美國(guó)、日本等國(guó)家，99％的牛磺酸用作食品添加劑。國(guó)內(nèi)20世紀(jì)80年代開(kāi)始研制并投入批量生產(chǎn)，因此，開(kāi)發(fā)用于特殊營(yíng)養(yǎng)食品的添加劑具有廣闊的發(fā)展前景。左旋多巴是生物體內(nèi)一種重要的生物活性物質(zhì)。左旋多巴是治療常見(jiàn)老年病--帕金森病的主要藥物。臨床上還用來(lái)治療腿多動(dòng)綜合癥、肝昏迷、CO中毒、錳中毒、精神病、心力衰竭、潰瘍病、脫毛癥、調(diào)節(jié)人的性功能等。此外，還發(fā)現(xiàn)它有抗衰老的神奇功效。隨著我國(guó)人口老齡化速度的加快，對(duì)左旋多巴的需求將迅速增加。第四節(jié)、賴氨酸的生產(chǎn)一、賴氨酸概述也稱為L(zhǎng)-賴氨酸鹽酸鹽，賴氨酸是人體必需氨基酸之一，能促進(jìn)人體發(fā)育、增強(qiáng)免疫功能，并有提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸為堿性必需氨基酸。由于谷物食品中的賴氨酸含量甚低，且在加工過(guò)程中易被破壞而缺乏，故稱為第一限制性氨基酸。缺乏賴氨酸的癥狀包括疲勞，虛弱，惡心，嘔吐，頭暈，沒(méi)有食欲，發(fā)育遲緩，貧血等?？梢栽卺t(yī)療專業(yè)人員建議下采取賴氨酸營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品。賴氨酸每日的建議攝入量是兒童每磅體重10毫克，成年人每天在3000-9000毫克之間。已經(jīng)證明它對(duì)一些特定疾病是有益的。已知賴氨酸的功效包括治療單純皰疹病毒和帶狀皰疹引起的唇皰疹。攝入賴氨酸可以大大縮短治愈的時(shí)間。研究已經(jīng)表明，它具有改善免疫系統(tǒng)，抵制單純皰疹和帶狀皰疹病毒的功效，一些研究還表明，賴氨酸的功效還可能包括防止骨質(zhì)流失（可造成骨質(zhì)疏松癥），因?yàn)樗軌驇椭眢w組織吸收鈣。結(jié)合其他氨基酸可以促進(jìn)骨骼活力，并通過(guò)增加女性膠原蛋白預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。增加膠原蛋白可以促進(jìn)骨骼和結(jié)締組織更強(qiáng)大和更柔韌。研究還顯示，賴氨酸與某些非甾體抗炎藥結(jié)合，能夠成功的治療與經(jīng)前綜合癥和月經(jīng)初潮相關(guān)的偏頭痛和腹部絞痛。盡管還需要進(jìn)一步的研究獲得更確切的答案，但是賴氨酸改善這些問(wèn)題的可能性令研究人員非常興奮。在合成蛋白質(zhì)的各種氨基酸中，L-賴氨酸是最重要的一種，少了它，其它氨基酸就受到限制或得不到利用，科學(xué)家稱它為人體第一必需氨基酸。近年來(lái)，科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)，L-賴氨酸是控制人體生長(zhǎng)的重要物質(zhì)抑長(zhǎng)素(Somatotation,ss)中最重要的也是最必需的成份，對(duì)人的中樞神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)都起著重要作用。人體不能自身合成L-賴氨酸，必須從食物中吸取賴氨酸是幫助其它營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被人體充分吸收和利用的關(guān)鍵物質(zhì)，人體只有補(bǔ)充了足夠的L-賴氨酸才能提高食物蛋白質(zhì)的吸收和利用，達(dá)到均衡營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育。其作用有：1、提高智力、促進(jìn)生長(zhǎng)、增強(qiáng)體質(zhì)。2、增進(jìn)食欲、改善營(yíng)養(yǎng)不良狀況。3、改善失眠，提高記憶力。4、幫助產(chǎn)生抗體、激素和酶，提高免疫力、增加血色素。5、幫助鈣的吸收，治療防止骨質(zhì)疏松癥6、降低血中甘油三酯的水平，預(yù)防心腦血管疾病的產(chǎn)生。富含賴氨酸的食物一般上富有蛋白質(zhì)的食物都含有賴氨酸，如肉類、禽、蛋、奶，魚(yú)、蝦、貝類、乳制品和豆類、黑芝麻等。需要注意的是谷類食品或花生并不含有現(xiàn)成的、人體需要的賴氨酸。二、賴氨酸的性質(zhì)白色或近白色自由流動(dòng)的\o"結(jié)晶性"結(jié)晶性粉末。幾乎無(wú)臭。263-264℃熔化并分解。通常較穩(wěn)定，高溫度下易結(jié)塊，稍著色。相對(duì)濕度60%以下時(shí)穩(wěn)定，60%以上則生成二水合物。與\o"維生素C"維生素C和\o"維生素K3"維生素K3共存則著色。堿性條件及直接與還原糖存在下加熱則分解。易溶于水（40g/100ml,35℃有不對(duì)稱的α-碳原子，故有兩種光學(xué)活性的異構(gòu)體。三、賴氨酸的生物合成途徑賴氨酸的生物合成途徑隨微生物的種類不同而異。出發(fā)菌株的選擇：要求代謝比較簡(jiǎn)單的細(xì)菌（如黃色短桿菌、谷氨酸棒桿菌、乳酸發(fā)酵短桿菌等。細(xì)菌賴氨酸的生物合成途徑及其調(diào)控機(jī)制與大腸桿菌不同，上述產(chǎn)生菌的天冬氨酸激酶不存在同功酶，而是單一的受賴氨酸和蘇氨酸的協(xié)同反饋抑制。所以在蘇氨酸限量培養(yǎng)下，即使賴氨酸過(guò)剩，也能形成大量的天冬氨酸半醛，由于產(chǎn)生菌失去了合成高絲氨酸的能力，使天冬氨酸半醛