細胞生物學2010課件-chapter

生長發(fā)育中的細胞活動（1）細胞增殖（2）細胞分化：干細胞與癌細胞（3）細胞凋亡Chapter13:Celldifferentiation,StemCellandCancercells

Chapter14（1）細胞分化(Celldifferentiation

)細胞分化是發(fā)育的核心問題；細胞分化的實質在于細胞合成特異性蛋白；特異性蛋白合成的基礎在于細胞基因的選擇性表達?？醇一颍╤ouse-keepinggene）與組織特異性基因（luxurygene）細胞分化（celldifferentiation）的概念是指結構與功能相同的細胞發(fā)生一系列的變化，成為結構與功能不同的細胞的過程。分化過程涉及：形態(tài)結構的變化、基因活性狀態(tài)的變化、細胞物質組成的變化細胞功能的變化?；虮磉_上的變化，導致細胞/組織特異性蛋白的產生；不同細胞在蛋白質組成上的差異導致細胞結構的不同,改變其組成就可改變其形狀；在細胞分化的早期，不同細胞間的差異難以檢測，分化是一個漸進的過程；進入終端分化的細胞往往不再分裂，而終端分化后能夠繼續(xù)分裂的細胞可以維持和傳遞終端分化狀態(tài)；細胞分化往往由細胞外信號控制，但細胞質因子的不對稱分布也能導致子細胞的不同分化。細胞分化的主要特點一種類型的分化細胞轉變?yōu)榱硪环N類型的分化細胞的現(xiàn)象，不一定伴隨細胞分裂發(fā)生。FromNIHBulletinonStemCellBiology()轉分化Transdifferentiation發(fā)育過程中的細胞分化同一個體的不同分化的細胞帶有相同的DNA(不包括紅細胞，部分免疫細胞)，同一個體的不同分化的細胞帶有不同的mRNA(miRNA),同一個體的不同分化的細胞帶有不同的蛋白質，同一個體的不同分化的細胞呈現(xiàn)不同的形態(tài)和功能細胞分化的機制分子雜交技術檢測基因及其表達（DNA/RNA）細胞總DNA細胞總RNA輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞輸卵管細胞成紅細胞胰島細胞卵清蛋白基因++++--β-珠蛋白基因+++-+-胰島素基因+++--+實驗方法Southern雜交Northern雜交中心概念–主要調控因子誘導遺傳調控級鏈反應不同分化細胞具有不同的蛋白譜（proteome）細胞分化的表觀遺傳機制什么是表觀遺傳學?對DNA序列沒有改變時，基因功能發(fā)生可遺傳性改變的研究.2.對胚胎發(fā)育機制的研究.3.表觀遺傳研究的重點是染色質的轉錄后調控.基因轉錄調控染色質水平DNACpG島甲基化

組蛋白乙?；M蛋白甲基化染色質重構

轉錄調控通常發(fā)生在CpG島，即胞嘧啶和鳥嘌呤相鄰排列處。CpG島通常位于基因的啟動子附近。CpG島的甲基化水平制約基因的活性狀態(tài)，并與基因的表達水平直接相關。DNA甲基化可逆的DNA胞嘧啶甲基化是染色質凝聚的信號CpG島上胞嘧啶被甲基化后，甲基化的胞嘧啶使引起染色質凝聚的蛋白結合在它周圍。胞嘧啶甲基化使轉錄下調。

基因組中一些控制域的DNA甲基化使基因轉錄沉默。OFF甲基化可通過復制保留，因此可遺傳。有一些蛋白特異地與甲基化DNA相互作用。一旦甲基化模式確定，維持性甲基化酶確保它代代傳遞不同的甲基化酶分別用于創(chuàng)建和維持甲基化模式。組蛋白修飾細胞中所有的染色體都位于細胞核中。每條染色體是由一個DNA分子和許多蛋白質構成。染色體核小體組蛋白尾的共價修飾是調控染色質凝聚的一種方式組蛋白修飾的效應染色質重構染色質重構是一種重要的表觀調控機制。對組蛋白尾的化學修飾——加上乙?；?，甲基或磷酸基團——-能改變染色質的結構，從而導致相關基因活性的改變。結合在甲基化DNA上的蛋白與修飾過的組蛋白調控染色質凝聚FromLi(2002)Nat.Rev.Genet.3:662-673.miRNAMicroRNA(miRNA)是一類真核生物內源性的小分子單鏈RNA，通常為18～25nt長,能夠通過與靶mRNA特異性的堿基配對引起靶mRNA的降解或者抑制其翻譯，從而對基因進行轉錄后的表達調控．近幾年來,在動物細胞和植物組織中,大量miRNA被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)．這些小分子調控RNA是從60~200nt的具有發(fā)夾狀結構的前體中被切割出來而成熟的，在動物細胞中，miRNA基因的轉錄初產物(pri-miRMA)很快被一種核糖核酸酶ⅢDrosha加工成為miRNA前體(pre-miRNA)，然后由細胞核轉運至細胞質中，經(jīng)另一種核糖核酸酶ⅢDicer識別剪切為成熟miRNA．

microRNA在動植物中廣泛并保守的存在；

microRNA參與廣泛的生物學過程，尤其是發(fā)育相關過程和組織特異性維持；

microRNA與target基因的交叉調控關系；

microRNA表達的基因芯片實驗發(fā)現(xiàn)在癌癥組織中miRNA廣泛失調；

microRNA的表達譜可以對不同癌癥甚至同種癌癥的不同亞型進行分類。microRNAexpressionprofilesclassifyhumancancersLeukemiaSolidTumor因果分化細胞具有個體全部遺傳信息的證明——細胞全能型的證明植物組織培養(yǎng)動物克隆干細胞植物組織培養(yǎng)/植株再生Aneworganismcreatedbytheprocessofnucleartransplantation動物克隆Animalcloning—動物克隆Dollyandherfostermother細胞核移植實驗證明：細胞分化中遺傳物質沒有發(fā)生不可逆改變；細胞質中含有決定核內基因活性的控制因子。組合信號是細胞分化調控的重要手段細胞分化是一個漸進的過程！胚胎發(fā)育可以看作是一團細胞的逐級區(qū)域化的過程！細胞分化的調控機制(Tobedifferent)1，分化的起始：細胞質成分的不對稱分布，感受到不同的胞外信號，2，分化的繼續(xù)/維持：級聯(lián)調控分化狀態(tài)的維持1、Localizationofcytoplasmicdeterminantsandasymmetriccelldivisioncanmakecellsdifferentfromoneanother.細胞感受到不同的胞外信號分化的繼續(xù)/維持：級聯(lián)調控干細胞是指功能還沒有特化，能夠自我復制、自我更新(self-renewal)，并且在一定的條件下分化成多種細胞類型的多能性細胞。1981年發(fā)現(xiàn)/分離小鼠胚胎干細胞，1998年發(fā)現(xiàn)/分離人類胚胎干細胞，（2）干細胞(Stemcell)細胞分化可以看成是一個細胞分化全能性逐漸喪失的過程。受精卵——胚胎干細胞——組織特異干細胞——終末分化細胞前體細胞——終末分化細胞受精卵，具有真正的全能性(totipotency)，能分化成三個胚層的所有細胞(包括胚胎干細胞)和胎盤組織等，胚胎干細胞(embryonicstemcell,EScell)，應該說具有多能性(pluripotency)，但實際上往往被叫作“全能”，在體外培養(yǎng)中能幾乎無限制增殖，能分化成三個胚層的所有細胞,成體干細胞(adultstemcell),位于成體各組織中，能分化成多種特異組織細胞。包括造血干細胞，神經(jīng)干細胞，小腸干細胞等，被叫作“具有多能性”。細胞的分化潛能干細胞的關鍵特性：

自我更新（Self-renewal）分化（differentiation）干細胞更新與分化的2種主要調節(jié)途徑如何獲得干細胞？1,Embryonicstemcells

2,Adultstemcells為什么研究干細胞？細胞分化研究系統(tǒng)潛在的臨床應用前景糖尿病，老年癡呆癥，帕金森癥，組織損傷，器官置換，……體外可控誘導分化RegenerationofnewtissuesfromourowncellswillnotbefarbehindScien