前列地爾在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用

前列地爾在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用發(fā)表者：魏靜

摘要：糖尿病是我國常見病之一，糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量都有著極大的威脅。微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要病理、生理基礎(chǔ)，而前列地爾作為一種活性極強(qiáng)的生物活性物質(zhì)，可以改善微循環(huán)，有效地緩解糖尿病慢性并發(fā)癥的癥狀，延緩其病情發(fā)展。

關(guān)鍵詞：前列地爾

糖尿病

慢性并發(fā)癥

糖尿病是目前我國常見病之一，根據(jù)2008年的流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率已高達(dá)9.7%，并有15.5%的糖耐量異常人群。糖尿病對(duì)人體的危害，主要表現(xiàn)在其對(duì)血管內(nèi)皮的損傷而導(dǎo)致的大血管、微血管損害，糖尿病的慢性血管并發(fā)癥對(duì)患者的生命和生活質(zhì)量威脅極大。所以，我們對(duì)于糖尿病的治療，不僅僅限于降低血糖，還應(yīng)預(yù)防和延緩大血管或微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，降低患者的致殘率及病死率。前列地爾（前列腺素E1）是一種活性極強(qiáng)的生物活性物質(zhì)，不僅有明顯擴(kuò)張血管作用，還具有抑制血小板聚集，降低血液粘稠度和紅細(xì)胞聚集性，防止動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑塊形成和改善神經(jīng)損害等作用。微循環(huán)障礙是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要病理、生理基礎(chǔ)，所以前列地爾可以有效地緩解糖尿病慢性并發(fā)癥的癥狀，延緩其病情發(fā)展?，F(xiàn)就前列地爾在糖尿病慢性并發(fā)癥中的應(yīng)用分述如下。

1.大血管病變。

1.1.冠心病。我們認(rèn)為，糖尿病和心血管疾病是同一病理生理過程在不同組織的表現(xiàn)，糖尿病是冠心病的等危癥。劉秋麗等[1]對(duì)80例糖尿病合并冠心病的患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各40例，在對(duì)所有患者都進(jìn)行有效降糖、降壓等綜合治療下，對(duì)觀察組又應(yīng)用前列地爾注射液200ug入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈點(diǎn)滴，每天1次，共用10天。觀察組患者在治療后主要癥狀改善有效率為90%，心電圖改善有效率為62.5%。張艷等[2]對(duì)86例2型糖尿病患者(其中合并冠心病患者53例,單純糖尿病患者33例)進(jìn)行血液流變學(xué)指標(biāo)檢測，2型糖尿病合并冠心病患者采用前列腺素E1治療,觀察其血液流變學(xué)的改變。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,2型糖尿病患者的全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、纖維蛋白原、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和血小板聚集率均明顯升高(P＜0.05),紅細(xì)胞變形指數(shù)明顯降低(P＜0.05),其中糖尿病合并冠心病組變化更為顯著(P＜0.05)。前列腺素E1可以明顯降低糖尿病合并冠心病患者的血液黏度和血小板聚集率(P＜0.05)。楊怡、朱蕾[3]對(duì)75例2型糖尿病合并冠心病患者，隨機(jī)分為40例觀察組，35例對(duì)照組，2組都在常規(guī)降糖、降壓治療前提下，觀察組給予前列地爾200ug入0.9%氯化鈉注射液中靜脈點(diǎn)滴，每天1次，共14天；對(duì)照組給予單硝酸異山梨酯20mg，每天2次，共14天。結(jié)果顯示觀察組總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白以及各項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)均明顯改善，除紅細(xì)胞壓積外，觀察組各指標(biāo)均明顯好于對(duì)照組。由此可以看出，糖尿病合并冠心病患者存在明顯的血脂和血液流變學(xué)異常，應(yīng)用前列地爾可以顯著降低患者血脂水平，改善血液流變學(xué)指標(biāo)。

1.2.腦血管病變。糖尿病是缺血性腦卒中最危險(xiǎn)的因素之一，其原因與糖尿病病人血粘度增加，紅細(xì)胞沉降速度加快，纖維蛋白原增高和血小板粘附與聚集加強(qiáng)有關(guān)。糖尿病并發(fā)的腦卒中特點(diǎn)是中小梗死和多發(fā)性病灶較多。李賢厚等[4]對(duì)64例糖尿病性腦梗死的患者隨機(jī)分為2組，2組患者均在發(fā)病3天內(nèi)給藥，治療15天為1個(gè)療程。治療組第1-8天應(yīng)用生理鹽水加前列地爾脂微球載體制劑20mg靜脈推注，第9-15天應(yīng)用生理鹽水加前列地爾脂微球載體制劑10mg靜脈推注；對(duì)照組應(yīng)用生理鹽水加血塞通0.4靜脈滴注，同時(shí)應(yīng)用恢復(fù)神經(jīng)功能的藥物支持治療。結(jié)果治療組總有效率為93.7%，明顯優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。李紅等[5]對(duì)48例2型糖尿病合并腔隙性腦梗死的患者隨機(jī)分為常規(guī)組和前列地爾組，前列地爾組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，每天加用前列地爾20ug靜脈滴注，應(yīng)用14天后，檢測2組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)及空腹血糖、餐后2小時(shí)血糖、總膽固醇、甘油三酯等各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果顯示，前列地爾組的全血粘度、血漿比粘度、血漿纖維蛋白原濃度、血小板聚集率均顯著低于常規(guī)治療組，說明前列地爾對(duì)2型糖尿病合并腔隙性腦梗死患者的血液流變學(xué)有不同程度的改善。

1.3.周圍大血管動(dòng)脈粥樣硬化。糖尿病性周圍大血管動(dòng)脈粥樣硬化主要指在糖尿病基礎(chǔ)上發(fā)生的下肢動(dòng)脈粥樣硬化，造成下肢遠(yuǎn)端組織缺血，特點(diǎn)是病變分布更廣泛，更遠(yuǎn)端，影響的血管往往是多部位，多節(jié)段，并有微血管病變。王愛紅等[6]對(duì)204例2型糖尿病合并有下肢動(dòng)脈閉塞癥的患者，隨機(jī)分為2組，1組（103例）每天給予凱時(shí)（前列地爾注射液）10ug靜脈點(diǎn)滴，1組（101例）每天給予前列地爾10ug靜脈點(diǎn)滴，2組均給藥20天，觀察患者的下肢疼痛感，測定患者無痛行走距離，和能耐受疼痛的最大行走距離以及踝肱血壓指數(shù)（ABI）。結(jié)果顯示，前列地爾對(duì)患者的無痛行走距離有明顯提高，明顯的改善間歇性跛行癥狀，提高最大行走距離，患者疼痛積分顯著下降，ABI值也均有增加。前列地爾可以擴(kuò)張外周血管，降低外周動(dòng)脈血管阻力，改善下肢動(dòng)脈血流，能夠特異性的作用于狹窄和有斑塊的動(dòng)脈。其主要機(jī)制為：1）通過興奮腺苷酸環(huán)化酶使心肌細(xì)胞內(nèi)的camp水平升高，活化蛋白激酶，使平滑肌松弛，從而擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、外周動(dòng)脈及靜脈；2）使血小板顆粒膜蛋白磷酸化，細(xì)胞漿內(nèi)鈣離子濃度降低，抑制血小板聚集；3）通過抑制血小板合成txa2，降低其強(qiáng)力的促血小板聚集作用[7]。

2.微血管病變。糖尿病患者血漿糖化蛋白濃度增高，使血液處于高凝狀態(tài)；另外，糖尿病時(shí)紅細(xì)胞變形能力降低，內(nèi)皮細(xì)胞損害致使前列環(huán)素（PGI2）合成減少等。這些原因可引起微血管閉塞，微血栓形成，對(duì)微血管病發(fā)生有重要作用。

2.1.糖尿病腎病。糖尿病腎病是糖尿病最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，也是糖尿病最重要的致死、致殘?jiān)蛑?，是?dǎo)致終末腎衰的首要疾病。老年糖尿病患者多伴有高血壓、動(dòng)脈硬化，且多起病隱匿、病程長，故其腎臟病變不僅發(fā)病率高，而且病情嚴(yán)重，進(jìn)展快。劉基鳳[8]把66例早期糖尿病腎病患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，在同樣降糖降壓等基礎(chǔ)治療上，治療組加用前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，連用14天，結(jié)果顯示治療組24小時(shí)尿微量白蛋白定量較治療前明顯下降，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。曹雪瑩等[9]把42例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為2組，在降糖降壓等常規(guī)治療之外，治療組給予前列地爾10ug加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈點(diǎn)滴，對(duì)照組給予口服雙嘧達(dá)莫，均應(yīng)用2周，觀察患者用藥前后24小時(shí)尿蛋白定量、血漿白蛋白（ALB）、膽固醇、血肌酐、血尿素氮、內(nèi)生肌酐清除率及不良反應(yīng)。結(jié)果顯示前列地爾治療糖尿病腎病患者，可快速降低蛋白尿，ALB明顯上升，血肌酐、血尿素氮明顯降低，內(nèi)生肌酐清除率顯著下降，并且副作用及不良反應(yīng)少。張喆等[10]對(duì)81例糖尿病腎病患者分為治療組45例，對(duì)照組36例，2組又分別分為早期腎病組，臨床期腎功能正常組，臨床期腎功能不全組3個(gè)亞組。在所有患者都進(jìn)行控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上，治療組又給予前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，共用14天，結(jié)果顯示，和對(duì)照組相比，治療組患者尿總蛋白和尿白蛋白明顯降低。張建華等[11]對(duì)84例糖尿病腎病患者隨機(jī)分成2組，2組患者都接受降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝等常規(guī)治療，試驗(yàn)組加用前列腺素E1200ug加入生理鹽水250ml中靜脈點(diǎn)滴，每天1次，10天為1個(gè)療程，結(jié)果顯示前列腺素E1治療糖尿病腎病可有效地減少蛋白尿，改善腎功能。張慧娟等[12]將82例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組42例和對(duì)照組40例，2組患者均給予低蛋白飲食，胰島素皮下注射，并用ACEI或ARB類降壓藥，試驗(yàn)組應(yīng)用前列腺素E110ug加入生理鹽水100ml靜脈滴注，每天1次，療程2周，對(duì)照組應(yīng)用血栓通450mg加入生理鹽水250ml靜脈滴注，每天1次，療程2周。觀察2組治療前后血壓、血常規(guī)、尿常規(guī)、空腹血糖、24h尿白蛋白定量、血肌酐、尿素氮、肝功能和血脂。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后尿蛋白均有所下降，試驗(yàn)組尿蛋白下降更為明顯，表明前列腺素E1輔助治療糖尿病腎病效果比常規(guī)治療更優(yōu)。牟亞汝[13]通過臨床研究觀察及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察，得出結(jié)論：1）前列腺素E1可顯著降低糖尿病腎病患者的尿蛋白和尿白蛋白排泄量，而且對(duì)早期糖尿病腎病的療效優(yōu)于晚期。2）前列腺素E1逆轉(zhuǎn)或減輕糖尿病腎病的作用可能與其降低血漿和腎皮質(zhì)ET-1、AngⅡ水平以及減少腎小管細(xì)胞的凋亡有關(guān)。前列腺素E1的脂微球載體制劑對(duì)病變血管有特殊的親和力，在病變組織高濃度聚集，可以提高前列腺素E1的療效，發(fā)揮其靶向作用，直接作用于痙攣的腎小球動(dòng)脈、平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞，增加腎血流量，降低腎血管阻力，調(diào)節(jié)腎小球入球及出球小動(dòng)脈，減低了腎小球毛細(xì)血管壓力，防止缺血，改善血流變，控制蛋白尿。

2.2.糖尿病性視網(wǎng)膜病變。在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家，糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種主要致盲眼病，其發(fā)生發(fā)展，與糖尿病的發(fā)病年齡、病程長短、遺傳因素和糖尿病控制情況密切相關(guān)，高血壓、高血脂、高血液黏滯狀態(tài)等也是其發(fā)生發(fā)展的相關(guān)因素。前列地爾已被證實(shí)對(duì)高血壓、高血脂、高血黏滯狀態(tài)等有明顯療效,對(duì)血管內(nèi)皮功能有明顯的保護(hù)作用。吳方來等[14]對(duì)109例糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，隨機(jī)分為治療組52例，對(duì)照組57例，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，應(yīng)用14天，觀察治療前后患者的視力、視野及眼底血管造影的變化情況。結(jié)果顯示，治療組視力明顯上升，視野灰度值下降，眼底微動(dòng)脈瘤及出血斑數(shù)量減少，從而得出結(jié)論：前列地爾注射液對(duì)早期糖尿病性視網(wǎng)膜病變有明顯的治療作用。

3.糖尿病性神經(jīng)病變。糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)病變是糖尿病最常見、最復(fù)雜的并發(fā)癥之一。中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)均可累及。微血管病變是造成糖尿病運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變的最重要因素，病理檢查顯示主要為血管的缺血性損害，如軸突退變、神經(jīng)纖維減少、局灶性神經(jīng)鞘膜壞死、增厚，伴神經(jīng)瘤和新生血管形成或神經(jīng)纖維腫脹等。神經(jīng)周圍滋養(yǎng)血管的管壁狹窄，基底膜增厚及透明變性，血管壁PAS陽性物質(zhì)沉積，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血管內(nèi)膜及平滑肌增生導(dǎo)致循環(huán)障礙，加上糖尿病血液高粘狀態(tài)及血小板高聚集，引起神經(jīng)內(nèi)膜缺氧，導(dǎo)致軸突髓鞘變性。這給前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變提供了依據(jù)，前列地爾作為一種血管活性藥物，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管作用，能抑制血小板聚集，改善微循環(huán)灌注，并具有增氧功能，加強(qiáng)ATP生產(chǎn)。因此，前列地爾能有效地改善糖尿病人的神經(jīng)缺血及缺氧情況。聶立紅等[15]通過對(duì)1994年1月至2006年12月全國各地報(bào)道的前列地爾治療糖尿病神經(jīng)病變的對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)：前列地爾能顯著減輕糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，其療效顯著優(yōu)于目前常用藥物（P<0.001），且未見明顯副作用，表明前列地爾治療糖尿病周圍神經(jīng)病變安全、有效。劉麗輝等[16]將60例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者隨機(jī)分為前列地爾治療組和對(duì)照組，2組患者均給予嚴(yán)格控制血糖治療，治療組用前列地爾10ug加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈點(diǎn)滴，每天1次；對(duì)照組用維生素B1100mg、甲鈷胺50ug肌注，每天1次，2組治療時(shí)間均為4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者的癥狀、體征改善總有效率達(dá)80%，明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療組患者治療前后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的MNCV和SNCV比較均有顯著差異（P<0.05），治療組與對(duì)照組治療后比較亦有顯著性差異（P<0.05），并且患者對(duì)前列地爾耐受性好。對(duì)2組顯效的患者電話隨訪1年后還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用前列地爾治療的患者遠(yuǎn)期療效優(yōu)于對(duì)照組患者。

4.糖尿病足。糖尿病足的發(fā)生與大、小、微血管的病變，以及神經(jīng)病變都有關(guān)系。血管病變導(dǎo)致患者下肢遠(yuǎn)端營養(yǎng)不良，周圍神經(jīng)病變使患者痛覺喪失，對(duì)一些創(chuàng)傷不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，容易造成機(jī)械性損傷合并感染，而起主要作用的就是動(dòng)脈閉塞和組織缺血。前列腺素E1抑制血小板聚集，降低血小板粘附率；抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，降低血脂，抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成；使血管平滑肌舒張，達(dá)到舒張下肢動(dòng)脈血管的作用。王衛(wèi)東等[17]對(duì)85例糖尿病足患者在給予介入治療后，又給予前列地爾40ug靜脈點(diǎn)滴，每天1次，連續(xù)應(yīng)用21天，結(jié)果患者有效率達(dá)到88.9%。陶璐等[18]對(duì)43例糖尿病足患者在飲食控制、應(yīng)用胰島素、有效抗生素及清創(chuàng)、局部處理等綜合治療下，治療組又給予前列地爾10ug靜脈推注，每天1次，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月，停用其他抗凝、擴(kuò)張血管、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物，總有效率為90.9%。治療后脛后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及足背動(dòng)脈血流速度均有提高。說明前列地爾不僅可以改善糖尿病足患者的末梢循環(huán)，同時(shí)對(duì)受損神經(jīng)功能的恢復(fù)也有積極作用，能促進(jìn)糖尿病足頑固性潰瘍的愈合。

綜上所述，前列地爾不僅有擴(kuò)張血管、減輕心臟負(fù)荷的作用，同時(shí)有調(diào)節(jié)水鈉平衡、利尿、強(qiáng)心、改善冠狀循環(huán)、保護(hù)心肌、改善微循環(huán)、穩(wěn)定溶酶體膜、清除非蛋白氮、保護(hù)腎臟功能、清除免疫復(fù)合物、抑制血小板聚集、改善高凝狀態(tài)等作用[19]。曼新妥是前列地爾的脂微球載體制劑，使前列地爾分子脂化，減少了其在肺部的滅火，正常情況下對(duì)微循環(huán)調(diào)節(jié)起重要作用，在病理?xiàng)l件下，對(duì)病變血管有特殊的親和力，在病變組織高濃度聚集，能更好的聚集在炎癥病灶及血管處，提高前列地爾的療效，發(fā)揮其靶向作用。所以，曼新妥（前列地爾）在2型糖尿病慢性并發(fā)癥的治療中應(yīng)用廣泛，具有廣闊的治療前景。

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