新藥注冊現(xiàn)場核查及新版GMP檢查的流程及過程中的課件

新藥注冊現(xiàn)場核查及

新版GMP現(xiàn)場檢查

的流程及過程中的注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查及

新版GMP現(xiàn)場檢查

的流程及過程中的注意新藥注冊現(xiàn)場核查是對生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、人員情況進(jìn)行核實(shí)，確定使用申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程、軟硬件、人員等條件，能夠穩(wěn)定、有效的生產(chǎn)出與臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。核實(shí)一致性、可行性。GMP現(xiàn)場檢查是對生產(chǎn)企業(yè)針對某種產(chǎn)品所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系運(yùn)行有效性的評估。確保使用批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。新藥注冊現(xiàn)場核查是對生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、人員情況進(jìn)

新藥注冊現(xiàn)場核查流程及注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查流程及注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查的目的：藥品完成臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)現(xiàn)場核查、生產(chǎn)企業(yè)確定最終生產(chǎn)工藝、完成必要的一致性研究；在現(xiàn)有軟硬件條件、人員、生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途（與臨床試驗(yàn)藥品一致）、符合注冊申報的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即確定工藝的可行性；確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系確定生產(chǎn)所需設(shè)施、設(shè)備、儀器及其他硬件確定生產(chǎn)所需設(shè)備SOP、生產(chǎn)操作SOP使用既定的硬件，按照確定的SOP，完成藥品生產(chǎn)新藥注冊現(xiàn)場核查的目的：確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體國家審評中心國家認(rèn)證中心國家局省局觀察員申請人檢查組通知告知申請檢查檢查報告組織赴現(xiàn)場檢查報告檢查抽樣檢驗(yàn)所三合一說明1、檢查執(zhí)行主體：國家認(rèn)證中心2、實(shí)施階段：技術(shù)審評合格后3、檢查并核定生產(chǎn)工藝4、抽樣：生物制品3批，其他1批通知新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查流程送交檢驗(yàn)結(jié)果國家審評中心國家認(rèn)證中心國家局省局觀察員申請人檢查組通知告知檢查流程了解申報材料，熟悉工藝流程及質(zhì)控點(diǎn)；根據(jù)生產(chǎn)計劃，選擇現(xiàn)場檢查點(diǎn)及時間；現(xiàn)場交流生產(chǎn)工藝情況，確定生產(chǎn)工藝與SOP的一致性，落實(shí)需要確定的問題，開始現(xiàn)場檢查；通過生產(chǎn)操作觀察、人員詢問、文件與記錄抽查等方式，現(xiàn)場檢查生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)控等操作與生產(chǎn)工藝及SOP的一致性；產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、質(zhì)控、實(shí)現(xiàn)情況；抽樣、檢驗(yàn)；檢查流程了解申報材料，熟悉工藝流程及質(zhì)控點(diǎn)；

一、檢查要點(diǎn)

1、機(jī)構(gòu)和人員

2、廠房與設(shè)施、設(shè)備

3、原輔料和包裝材料

4、樣品批量生產(chǎn)過程

5、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室7藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn)7藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

一、檢查要點(diǎn)

6、現(xiàn)場檢查時所生產(chǎn)藥品與臨床試驗(yàn)藥品的一致性

7、生產(chǎn)工藝與SOP的一致性

8、確定SOP的執(zhí)行性，執(zhí)行SOP后，生產(chǎn)過程控制的實(shí)現(xiàn)

9、完成預(yù)期產(chǎn)品的全部生產(chǎn)，至包裝入庫

10、確定生產(chǎn)工藝、硬件、操作、產(chǎn)品質(zhì)量一致性8藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn)8藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

通過——生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的

不通過——發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的9藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

——生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則9藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定陪同檢查的注意事項(xiàng)核對申報時的生產(chǎn)工藝規(guī)程，在現(xiàn)場核查時必須嚴(yán)格按照申報規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作；針對申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程編寫生產(chǎn)、檢定操作SOP及配套記錄；針對申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程，確定所用硬件（包括型號）運(yùn)行參數(shù)，通過制度規(guī)定，用軟件保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制；參與生產(chǎn)、檢定操作人員的培訓(xùn)，現(xiàn)場交流；生產(chǎn)完成后立即抽樣、送檢，產(chǎn)品質(zhì)量一次性合格保證。陪同檢查的注意事項(xiàng)核對申報時的生產(chǎn)工藝規(guī)程，在現(xiàn)場核查時必須完成3批產(chǎn)品生產(chǎn)；抽樣、檢驗(yàn)；完成3批產(chǎn)品生產(chǎn)；

新版GMP現(xiàn)場檢查流程及注意事項(xiàng)新版GMP現(xiàn)場檢查流程及注意事項(xiàng)GMP的目的：完成藥品注冊，確定生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系；確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)企業(yè)始終嚴(yán)格保持GMP實(shí)施的水平能夠達(dá)到最大限度降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的GMP的目的：建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系使整企業(yè)申請；當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門初審、報國家藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對申請資料進(jìn)行技術(shù)審查，制定檢查方案，安排檢查人員；現(xiàn)場檢查；整改；藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)結(jié)合企業(yè)整改情況對現(xiàn)場檢查報告進(jìn)行綜合評定。綜合評定應(yīng)采用風(fēng)險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進(jìn)行評定。評判合格與否，公示、發(fā)證。企業(yè)申請；檢查流程首次會議根據(jù)檢查計劃開展檢查發(fā)現(xiàn)問題和評估根據(jù)檢查計劃回顧檢查進(jìn)程檢查報告末次會次進(jìn)行反饋總結(jié)

檢查流程首次會議檢查前準(zhǔn)備查閱有關(guān)檔案工廠申報文件報告不良反應(yīng)報告(ADRs)以往的檢查報告記錄投訴和產(chǎn)品召回情況抽檢結(jié)果（如有可能）檢查前準(zhǔn)備查閱有關(guān)檔案檢查模式模式一文件現(xiàn)場文件模式二現(xiàn)場文件現(xiàn)場模式三現(xiàn)場文件建議模式98版模式檢查模式模式一文件現(xiàn)場文件模式二現(xiàn)場文件現(xiàn)場模式三現(xiàn)場文件建檢查方式舉例生產(chǎn)現(xiàn)場相關(guān)文件工藝規(guī)程生產(chǎn)記錄SOPs檢驗(yàn)現(xiàn)場相關(guān)文件標(biāo)準(zhǔn)SOPs記錄物料現(xiàn)場相關(guān)文件SOPs記錄臺帳18檢查方式舉例生產(chǎn)現(xiàn)場相關(guān)文件工藝規(guī)程生產(chǎn)記錄SOPs檢驗(yàn)現(xiàn)場次要目標(biāo)著重關(guān)注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風(fēng)險區(qū)域主要目標(biāo)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息填寫進(jìn)檢測記錄次要目標(biāo)著重關(guān)注于主要目標(biāo)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)現(xiàn)場檢查以質(zhì)量體系和工藝為主線

廠房設(shè)施與設(shè)備

物料

實(shí)驗(yàn)室控制

其它現(xiàn)場檢查以質(zhì)量體系和工藝為主線現(xiàn)場檢查始終記住使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧要能夠發(fā)現(xiàn)問題并識別出缺陷要學(xué)會問問題并能對回答做出判斷需要雙方的積極參與現(xiàn)場檢查始終記住發(fā)現(xiàn)問題的方法前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序）后向法（選取一批成品往回進(jìn)行追述）隨機(jī)法（按照自己的經(jīng)驗(yàn)隨機(jī)選）發(fā)現(xiàn)問題的方法前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序）后向法（選取一批成關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理容忍差錯不容忍欺騙對于產(chǎn)品質(zhì)量體系保證的有效性，工藝的執(zhí)行性、可控性，抽檢的準(zhǔn)確性趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗(yàn)證和確認(rèn)過程控制抽樣檢驗(yàn)關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理容忍差錯趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗(yàn)現(xiàn)場檢查關(guān)注企業(yè)SOP出臺依據(jù)關(guān)注企業(yè)SOP要達(dá)到的目的現(xiàn)場檢查關(guān)注企業(yè)SOP出臺依據(jù)現(xiàn)場檢查提開放式的問題:什么？為什么？什么時候？怎樣？哪里？誰？現(xiàn)場檢查提開放式的問題:現(xiàn)場檢查方式看到一臺設(shè)備，看參數(shù)、運(yùn)行及維護(hù)記錄；看到一種物料，看臺賬、儲存條件及環(huán)境記錄；看到一個操作，查閱SOP的描述或是詢問流程管理情況及工藝要求，如何來保證該操作規(guī)范的實(shí)施；檢查衛(wèi)生情況；解釋標(biāo)識的意義與物品定置的原因；杜絕交叉、混淆的風(fēng)險，杜絕所有會影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險；拓寬驗(yàn)證的范圍。現(xiàn)場檢查方式看到一臺設(shè)備，看參數(shù)、運(yùn)行及維護(hù)記錄；現(xiàn)場記錄要求現(xiàn)場檢查記錄本-記錄要求-細(xì)節(jié)和事實(shí)—可信的,但是要證實(shí)具體，不要概括記錄你看到的細(xì)節(jié)確保準(zhǔn)確現(xiàn)場記錄要求現(xiàn)場檢查記錄本-記錄內(nèi)容接觸的人員文件號儀器號項(xiàng)目的標(biāo)識號記錄內(nèi)容接觸的人員現(xiàn)場記錄要求文件使用者的選擇環(huán)境狀況設(shè)施、設(shè)備等的變更區(qū)域的布局明顯的偏差現(xiàn)場記錄要求文件使用者的選擇缺陷項(xiàng)目的分類缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目”和“一般缺陷項(xiàng)目”，其風(fēng)險等級依次降低。（一）嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目：

1、對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；

2、與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；

4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。（二）主要缺陷項(xiàng)目

主要缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項(xiàng)目：

1、與藥品GMP要求有較大偏離；

2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；

3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。（三）一般缺陷項(xiàng)目

一般缺陷項(xiàng)目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項(xiàng)目。缺陷項(xiàng)目的分類缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目風(fēng)險評定原則對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險分類，綜合判定其風(fēng)險高低。風(fēng)險評定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評定的風(fēng)險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險產(chǎn)品時，缺陷項(xiàng)目一般不會被評定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。

（三）所評定的風(fēng)險與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項(xiàng)目再次發(fā)生，風(fēng)險等級可根據(jù)具體情況上升一級。風(fēng)險評定原則對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程確定現(xiàn)場檢查報告；末次會議交流、通報。確定現(xiàn)場檢查報告；陪同檢查的注意事項(xiàng)檢查過程的陪同解答問題，以規(guī)范性介紹為主，絕不提及有問題的方面?，F(xiàn)場發(fā)現(xiàn)問題后不是急于找問題負(fù)責(zé)人，而是和專家溝通，盡量降低問題的影響程度，讓專家認(rèn)可；現(xiàn)場物品盡量少，看不見就可能沒問題；如果檢查員發(fā)現(xiàn)一些缺陷，這些缺陷有的是很容易整改的，大家通常的做法是馬上改正，升級文件，甚至連夜將培訓(xùn)都做好。但是有時這樣可能會暴露更大的問題。首先這些問題首先是缺陷，也許是我們之前沒有考慮到，文件中沒有規(guī)定，或是有規(guī)定，下面的人沒按照實(shí)施。不論哪種情況，被發(fā)現(xiàn)，都是應(yīng)該作為異常情況或是偏差來處理，然后采取緊急的處理措施，然后進(jìn)行風(fēng)險分析，分析對產(chǎn)品的影響，最后才是進(jìn)行CAPA。這是一個條理清晰的處理。如果我們只是改正了，但是沒有整條處理流程，反而讓檢查員認(rèn)為，我們沒有一個良好的系統(tǒng)。體現(xiàn)系統(tǒng)保證的措施及效果。陪同檢查的注意事項(xiàng)檢查過程的陪同解答問題，以規(guī)范性介紹為主，整改的注意事項(xiàng)企業(yè)應(yīng)深入分析缺陷產(chǎn)生的原因，查找問題，針對性地提出整改預(yù)防措施。隨著新修訂GMP的施行及風(fēng)險評估理念的推進(jìn)，企業(yè)在整改過程中應(yīng)按照GMP理念深入分析，區(qū)分系統(tǒng)缺陷與個例缺陷，逐項(xiàng)找出缺陷產(chǎn)生的根本原因、存在的風(fēng)險，制定切實(shí)可行的整改實(shí)施計劃和方案，杜絕過去忽視缺陷產(chǎn)生原因及針對現(xiàn)場檢查提出的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行點(diǎn)對點(diǎn)的整改的情況。整改的注意事項(xiàng)企業(yè)應(yīng)深入分析缺陷產(chǎn)生的原因，查找問題，針對性整改的注意事項(xiàng)規(guī)范提交整改資料。硬件系統(tǒng)整改應(yīng)提供整改后的圖像資料，軟件系統(tǒng)整改應(yīng)提供整改后的相關(guān)文件資料，以上兩類整改如涉及到變更需進(jìn)行人員培訓(xùn)的，應(yīng)提供人員培訓(xùn)記錄、考核情況等資料。例如：（1）缺陷發(fā)生主要原因?yàn)槿藛T知識技能欠缺或執(zhí)行力不到位的，應(yīng)選取與崗位職責(zé)、缺陷項(xiàng)目相適應(yīng)的培訓(xùn)內(nèi)容對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，并考核培訓(xùn)效果，通過培訓(xùn)提高人員素質(zhì)或執(zhí)行力來達(dá)到整改及預(yù)防缺陷。整改后應(yīng)提交培訓(xùn)記錄，至少應(yīng)包括：培訓(xùn)時間、地點(diǎn)、內(nèi)容、授課人、參加培訓(xùn)人員、簽到表等。（2）缺陷發(fā)生主要原因?yàn)橹贫?、文件、記錄等軟件缺失或不合理的，或因其他原因需要對文件變更的，?yīng)對制度、文件進(jìn)行相應(yīng)的修改和完善。同時按要求報送整改后相應(yīng)的文件﹙復(fù)印件加蓋公章﹚。（3）設(shè)施設(shè)備、廠房等硬件存在缺陷的，通過對硬件設(shè)施進(jìn)行整改，整改后報送購置的設(shè)施設(shè)備或改造廠房的發(fā)票、照片﹙簽名并加蓋公章﹚。整改結(jié)束后還需再確認(rèn)缺陷項(xiàng)目是否確實(shí)被消除，風(fēng)險是否受到控制，企業(yè)的質(zhì)量管理體系是否得到了完善。整改的注意事項(xiàng)規(guī)范提交整改資料。硬件系統(tǒng)整改應(yīng)提供整改后的圖完成整改，等待審批。綜合評定時，低一級缺陷累計可以上升一級或二級缺陷，已經(jīng)整改完成的缺陷可以降級，嚴(yán)重缺陷整改的完成情況應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場核查。

（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評定結(jié)果為“符合”；

（二）有嚴(yán)重缺陷或有多項(xiàng)主要缺陷，表明企業(yè)未能對產(chǎn)品生產(chǎn)全過程進(jìn)行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進(jìn)行改正的，評定結(jié)果為“不符合”。完成整改，等待審批。

謝謝！謝謝！人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴(kuò)大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。人有了知識，就會具備各種分析能力，新藥注冊現(xiàn)場核查及新版GMP檢查的流程及過程中的課件新藥注冊現(xiàn)場核查及

新版GMP現(xiàn)場檢查

的流程及過程中的注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查及

新版GMP現(xiàn)場檢查

的流程及過程中的注意新藥注冊現(xiàn)場核查是對生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、人員情況進(jìn)行核實(shí)，確定使用申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程、軟硬件、人員等條件，能夠穩(wěn)定、有效的生產(chǎn)出與臨床試驗(yàn)藥品質(zhì)量一致的產(chǎn)品。核實(shí)一致性、可行性。GMP現(xiàn)場檢查是對生產(chǎn)企業(yè)針對某種產(chǎn)品所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系運(yùn)行有效性的評估。確保使用批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝及所建立的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。新藥注冊現(xiàn)場核查是對生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)有產(chǎn)品生產(chǎn)的軟硬件、人員情況進(jìn)

新藥注冊現(xiàn)場核查流程及注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查流程及注意事項(xiàng)新藥注冊現(xiàn)場核查的目的：藥品完成臨床試驗(yàn)、試驗(yàn)現(xiàn)場核查、生產(chǎn)企業(yè)確定最終生產(chǎn)工藝、完成必要的一致性研究；在現(xiàn)有軟硬件條件、人員、生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上，確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途（與臨床試驗(yàn)藥品一致）、符合注冊申報的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，即確定工藝的可行性；確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系確定生產(chǎn)所需設(shè)施、設(shè)備、儀器及其他硬件確定生產(chǎn)所需設(shè)備SOP、生產(chǎn)操作SOP使用既定的硬件，按照確定的SOP，完成藥品生產(chǎn)新藥注冊現(xiàn)場核查的目的：確定生產(chǎn)工藝及其配套生產(chǎn)及質(zhì)量管理體國家審評中心國家認(rèn)證中心國家局省局觀察員申請人檢查組通知告知申請檢查檢查報告組織赴現(xiàn)場檢查報告檢查抽樣檢驗(yàn)所三合一說明1、檢查執(zhí)行主體：國家認(rèn)證中心2、實(shí)施階段：技術(shù)審評合格后3、檢查并核定生產(chǎn)工藝4、抽樣：生物制品3批，其他1批通知新藥、生物制品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查流程送交檢驗(yàn)結(jié)果國家審評中心國家認(rèn)證中心國家局省局觀察員申請人檢查組通知告知檢查流程了解申報材料，熟悉工藝流程及質(zhì)控點(diǎn)；根據(jù)生產(chǎn)計劃，選擇現(xiàn)場檢查點(diǎn)及時間；現(xiàn)場交流生產(chǎn)工藝情況，確定生產(chǎn)工藝與SOP的一致性，落實(shí)需要確定的問題，開始現(xiàn)場檢查；通過生產(chǎn)操作觀察、人員詢問、文件與記錄抽查等方式，現(xiàn)場檢查生產(chǎn)、設(shè)備、質(zhì)控等操作與生產(chǎn)工藝及SOP的一致性；產(chǎn)品的生產(chǎn)過程、質(zhì)控、實(shí)現(xiàn)情況；抽樣、檢驗(yàn)；檢查流程了解申報材料，熟悉工藝流程及質(zhì)控點(diǎn)；

一、檢查要點(diǎn)

1、機(jī)構(gòu)和人員

2、廠房與設(shè)施、設(shè)備

3、原輔料和包裝材料

4、樣品批量生產(chǎn)過程

5、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室46藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn)7藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

一、檢查要點(diǎn)

6、現(xiàn)場檢查時所生產(chǎn)藥品與臨床試驗(yàn)藥品的一致性

7、生產(chǎn)工藝與SOP的一致性

8、確定SOP的執(zhí)行性，執(zhí)行SOP后，生產(chǎn)過程控制的實(shí)現(xiàn)

9、完成預(yù)期產(chǎn)品的全部生產(chǎn)，至包裝入庫

10、確定生產(chǎn)工藝、硬件、操作、產(chǎn)品質(zhì)量一致性47藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則——藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一、檢查要點(diǎn)8藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則

通過——生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的

不通過——發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的48藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

——生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則9藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定陪同檢查的注意事項(xiàng)核對申報時的生產(chǎn)工藝規(guī)程，在現(xiàn)場核查時必須嚴(yán)格按照申報規(guī)程進(jìn)行各項(xiàng)操作；針對申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程編寫生產(chǎn)、檢定操作SOP及配套記錄；針對申報的生產(chǎn)工藝規(guī)程，確定所用硬件（包括型號）運(yùn)行參數(shù)，通過制度規(guī)定，用軟件保證產(chǎn)品生產(chǎn)過程的控制；參與生產(chǎn)、檢定操作人員的培訓(xùn)，現(xiàn)場交流；生產(chǎn)完成后立即抽樣、送檢，產(chǎn)品質(zhì)量一次性合格保證。陪同檢查的注意事項(xiàng)核對申報時的生產(chǎn)工藝規(guī)程，在現(xiàn)場核查時必須完成3批產(chǎn)品生產(chǎn)；抽樣、檢驗(yàn)；完成3批產(chǎn)品生產(chǎn)；

新版GMP現(xiàn)場檢查流程及注意事項(xiàng)新版GMP現(xiàn)場檢查流程及注意事項(xiàng)GMP的目的：完成藥品注冊，確定生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)量管理體系；確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出適用于預(yù)定用途、符合注冊批準(zhǔn)的基本要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，并最大限度減少藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風(fēng)險。建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)企業(yè)始終嚴(yán)格保持GMP實(shí)施的水平能夠達(dá)到最大限度降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的GMP的目的：建立、執(zhí)行有效的生產(chǎn)及質(zhì)量管理體系使整企業(yè)申請；當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門初審、報國家藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)對申請資料進(jìn)行技術(shù)審查，制定檢查方案，安排檢查人員；現(xiàn)場檢查；整改；藥品認(rèn)證檢查機(jī)構(gòu)結(jié)合企業(yè)整改情況對現(xiàn)場檢查報告進(jìn)行綜合評定。綜合評定應(yīng)采用風(fēng)險評估的原則，綜合考慮缺陷的性質(zhì)、嚴(yán)重程度以及所評估產(chǎn)品的類別對檢查結(jié)果進(jìn)行評定。評判合格與否，公示、發(fā)證。企業(yè)申請；檢查流程首次會議根據(jù)檢查計劃開展檢查發(fā)現(xiàn)問題和評估根據(jù)檢查計劃回顧檢查進(jìn)程檢查報告末次會次進(jìn)行反饋總結(jié)

檢查流程首次會議檢查前準(zhǔn)備查閱有關(guān)檔案工廠申報文件報告不良反應(yīng)報告(ADRs)以往的檢查報告記錄投訴和產(chǎn)品召回情況抽檢結(jié)果（如有可能）檢查前準(zhǔn)備查閱有關(guān)檔案檢查模式模式一文件現(xiàn)場文件模式二現(xiàn)場文件現(xiàn)場模式三現(xiàn)場文件建議模式98版模式檢查模式模式一文件現(xiàn)場文件模式二現(xiàn)場文件現(xiàn)場模式三現(xiàn)場文件建檢查方式舉例生產(chǎn)現(xiàn)場相關(guān)文件工藝規(guī)程生產(chǎn)記錄SOPs檢驗(yàn)現(xiàn)場相關(guān)文件標(biāo)準(zhǔn)SOPs記錄物料現(xiàn)場相關(guān)文件SOPs記錄臺帳57檢查方式舉例生產(chǎn)現(xiàn)場相關(guān)文件工藝規(guī)程生產(chǎn)記錄SOPs檢驗(yàn)現(xiàn)場次要目標(biāo)著重關(guān)注于在制定檢查計劃階段中所確定的高風(fēng)險區(qū)域主要目標(biāo)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)如：記錄沒有同步填寫設(shè)備儀器的滅菌信息填寫進(jìn)檢測記錄次要目標(biāo)著重關(guān)注于主要目標(biāo)著重關(guān)注首要關(guān)注目標(biāo)外的非關(guān)鍵區(qū)現(xiàn)場檢查以質(zhì)量體系和工藝為主線

廠房設(shè)施與設(shè)備

物料

實(shí)驗(yàn)室控制

其它現(xiàn)場檢查以質(zhì)量體系和工藝為主線現(xiàn)場檢查始終記住使用系統(tǒng)的方法需要人際交流技巧要能夠發(fā)現(xiàn)問題并識別出缺陷要學(xué)會問問題并能對回答做出判斷需要雙方的積極參與現(xiàn)場檢查始終記住發(fā)現(xiàn)問題的方法前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序）后向法（選取一批成品往回進(jìn)行追述）隨機(jī)法（按照自己的經(jīng)驗(yàn)隨機(jī)選）發(fā)現(xiàn)問題的方法前向法（按照產(chǎn)品的生產(chǎn)順序）后向法（選取一批成關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理容忍差錯不容忍欺騙對于產(chǎn)品質(zhì)量體系保證的有效性，工藝的執(zhí)行性、可控性，抽檢的準(zhǔn)確性趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗(yàn)證和確認(rèn)過程控制抽樣檢驗(yàn)關(guān)注企業(yè)的整體生產(chǎn)質(zhì)量管理容忍差錯趨勢分析變更控制偏差調(diào)查驗(yàn)現(xiàn)場檢查關(guān)注企業(yè)SOP出臺依據(jù)關(guān)注企業(yè)SOP要達(dá)到的目的現(xiàn)場檢查關(guān)注企業(yè)SOP出臺依據(jù)現(xiàn)場檢查提開放式的問題:什么？為什么？什么時候？怎樣？哪里？誰？現(xiàn)場檢查提開放式的問題:現(xiàn)場檢查方式看到一臺設(shè)備，看參數(shù)、運(yùn)行及維護(hù)記錄；看到一種物料，看臺賬、儲存條件及環(huán)境記錄；看到一個操作，查閱SOP的描述或是詢問流程管理情況及工藝要求，如何來保證該操作規(guī)范的實(shí)施；檢查衛(wèi)生情況；解釋標(biāo)識的意義與物品定置的原因；杜絕交叉、混淆的風(fēng)險，杜絕所有會影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險；拓寬驗(yàn)證的范圍。現(xiàn)場檢查方式看到一臺設(shè)備，看參數(shù)、運(yùn)行及維護(hù)記錄；現(xiàn)場記錄要求現(xiàn)場檢查記錄本-記錄要求-細(xì)節(jié)和事實(shí)—可信的,但是要證實(shí)具體，不要概括記錄你看到的細(xì)節(jié)確保準(zhǔn)確現(xiàn)場記錄要求現(xiàn)場檢查記錄本-記錄內(nèi)容接觸的人員文件號儀器號項(xiàng)目的標(biāo)識號記錄內(nèi)容接觸的人員現(xiàn)場記錄要求文件使用者的選擇環(huán)境狀況設(shè)施、設(shè)備等的變更區(qū)域的布局明顯的偏差現(xiàn)場記錄要求文件使用者的選擇缺陷項(xiàng)目的分類缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目”和“一般缺陷項(xiàng)目”，其風(fēng)險等級依次降低。（一）嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目

嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目：

1、對使用者造成危害或存在健康風(fēng)險；

2、與藥品GMP要求有嚴(yán)重偏離，易造成產(chǎn)品不合格；

3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；

4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不能有效運(yùn)行。（二）主要缺陷項(xiàng)目

主要缺陷項(xiàng)目是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項(xiàng)目。屬于下列情形之一的為主要缺陷項(xiàng)目：

1、與藥品GMP要求有較大偏離；

2、不能按要求放行產(chǎn)品，或質(zhì)量受權(quán)人不能履行其放行職責(zé)；

3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)綜合分析表明質(zhì)量管理體系中某一系統(tǒng)不完善。（三）一般缺陷項(xiàng)目

一般缺陷項(xiàng)目是指偏離藥品GMP要求，但尚未達(dá)到嚴(yán)重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項(xiàng)目。缺陷項(xiàng)目的分類缺陷項(xiàng)目分為“嚴(yán)重缺陷項(xiàng)目”、“主要缺陷項(xiàng)目風(fēng)險評定原則對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程度以及產(chǎn)品風(fēng)險分類，綜合判定其風(fēng)險高低。風(fēng)險評定應(yīng)遵循以下原則：

（一）所評定的風(fēng)險與缺陷的性質(zhì)和出現(xiàn)次數(shù)有關(guān)。

（二）所評定的風(fēng)險與產(chǎn)品的類別有關(guān)。當(dāng)產(chǎn)品為一般風(fēng)險產(chǎn)品時，缺陷項(xiàng)目一般不會被評定為嚴(yán)重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)極端情況，如：企業(yè)存在欺騙行為，或大范圍的交叉污染，蟲害成群或其他不衛(wèi)生的情形。

（三）所評定的風(fēng)險與企業(yè)的整改情況有關(guān)。當(dāng)企業(yè)重復(fù)出現(xiàn)前次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，表明企業(yè)沒有整改，或沒有采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施防止此類缺陷項(xiàng)目再次發(fā)生，風(fēng)險等級可根據(jù)具體情況上升一級。風(fēng)險評定原則對現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，應(yīng)根據(jù)其缺陷嚴(yán)重程確定現(xiàn)場檢查報告；末次會議交流、通報。確定現(xiàn)場檢查報告；陪同檢查的注意事項(xiàng)檢查過程的陪同解答問題，以規(guī)范性介紹為主，絕不提及有問題的方面?，F(xiàn)場發(fā)現(xiàn)問題后不是急于找問題負(fù)責(zé)人，而是和專家溝通，盡量降低問題的影響程度，讓專家認(rèn)可；現(xiàn)場物品盡量少，看不見就可能沒問題；如果檢查員發(fā)現(xiàn)一些缺陷，這些缺陷有的是很容易整改的，大家通常的做法是馬上改正，升級文件，甚至連夜將培訓(xùn)都做好。但是有時這樣可能會暴露更大的問題。首先這些問題首先是缺陷，也許是我們之前沒有考慮到，文件中沒有規(guī)定，或是有規(guī)定，下面的人沒按照實(shí)施。不論哪種情況，被發(fā)現(xiàn)，都是應(yīng)該作為異常情況或是偏差來處理，然后采取緊急的處理措施，然后進(jìn)行風(fēng)險分析，分析對產(chǎn)品的影響，最后才是進(jìn)行CAPA。這是一個條理清晰的處理。如果我們只是改正了，但是沒有整條處理流程，反而讓檢查員認(rèn)為，我們沒有一個良好的系統(tǒng)。體現(xiàn)系統(tǒng)