即得鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析課件

滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系吳爽雜環(huán)類藥物分析滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校雜環(huán)類藥物分析雜環(huán)類藥物分析一、吡啶類藥物的分析二、吩噻嗪類藥物分析的分析三、苯并二氮雜卓類藥物的分析

碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，稱為雜環(huán)化合物，其中的非碳原子稱為雜原子，雜原子多為氮、氧、硫等。雜環(huán)類藥物可以分成很多類，例如，呋喃類、吡啶類、哌啶類、哌啶類、喹啉類、嘌呤類、喋呤類、托烷類、吩噻嗪類（即苯并噻嗪類）、苯并二氮雜卓類等。四、喹諾酮類藥物的分析雜環(huán)類藥物分析一、吡啶類藥物的分析二、吩噻嗪類藥物分析的分析該類藥物分子結(jié)構(gòu)中，均具有氮雜原子六元單環(huán)一、吡啶類藥物分析（一）典型藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)該類藥物分子結(jié)構(gòu)中，均具有氮雜原子六元單環(huán)一、吡啶類藥物分析2、性質(zhì)（1）母核吡啶環(huán)性質(zhì)1）弱堿性吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，故具有弱堿性。2、性質(zhì)1）弱堿性吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，故具有弱堿性2)吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)-戊烯二醛反應(yīng)

本類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有吡啶環(huán)，且a、a`位未被取代，而β或γ被羧基衍生物所取代，均可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)2)吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)-戊烯二醛反應(yīng)本類藥物分子結(jié)構(gòu)吡啶開環(huán)反應(yīng)

吡啶環(huán)在一定條件下開環(huán)，產(chǎn)生的醛類產(chǎn)物與羰基試劑縮合，生成有色物質(zhì)：當(dāng)溴化氰與芳伯胺作用于吡啶環(huán)，首先是在溴化氰作用下，吡啶環(huán)水解，形成戊烯二醛，后者再與芳香第一胺縮合，生成有色的Schiff堿（聚甲炔染料）沉淀，沉淀顏色隨所用芳胺不同而異，如與苯胺縮合形成黃至黃棕色，與聯(lián)苯胺則形成淡紅至紅色。吡啶開環(huán)反應(yīng)吡啶環(huán)在一定條件下開環(huán)，產(chǎn)生的醛類產(chǎn)物與吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶類藥物的分析吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶類藥物的分析吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶環(huán)為芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收。3)紫外吸收特性吡啶環(huán)為芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收。3)紫外吸收特性（2）取代基性質(zhì)1）酰肼基的特性——鑒別A：異煙肼吡啶環(huán)γ位上被酰肼取代，酰肼基具有較強(qiáng)的還原性，可被氧化劑氧化；（2）取代基性質(zhì)1）酰肼基的特性——鑒別A：異煙肼吡啶異煙肼約10mg加水2ml氨制硝酸銀試液1ml黑色渾濁+氣泡+試管壁上銀鏡酰肼基具有還原性，可還原硝酸銀中的Ag+成銀單質(zhì)異煙肼約10mg加水2ml氨制硝酸銀試液1ml黑色渾濁+氣泡B：酰肼基可與某些含羰基的試劑發(fā)生縮合反應(yīng)生成腙，具有一定的顏色和熔點(diǎn)異煙肼約0.1g加水5ml溶解10%香草醛的乙醇溶液1ml微熱、放冷黃色結(jié)晶濾過稀乙醇重結(jié)晶105℃干燥結(jié)晶熔點(diǎn)為228-231℃B：酰肼基可與某些含羰基的試劑發(fā)生異煙肼約0.1g加水5ml2）水解特性——鑒別尼可剎米的鑒別供試品分取油層碳酸鈉使飽和發(fā)生二乙胺臭氣↑，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色

氫氧化鈉試液3ml5ml加熱2）水解特性——鑒別尼可剎米的鑒別供試品分取油層碳酸鈉使飽和（二）實(shí)例分析1、性狀無(wú)色結(jié)晶，白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微甜后苦；遇光漸變質(zhì)。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中及微溶解。熔點(diǎn)為170~173℃。異煙肼的質(zhì)量分析（二）實(shí)例分析1、性狀異煙肼的質(zhì)量分析2、鑒別異煙肼的質(zhì)量分析2、鑒別異煙肼的質(zhì)量分析3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查

異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，可能會(huì)在制備時(shí)由原料引入游離肼，或在貯存過程中降解產(chǎn)生游離肼。肼是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國(guó)內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的限量檢查。方法：薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2015版）。3、檢查游離肼異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，可能會(huì)在制備時(shí)由原料引入游3、檢查P113問：1、本檢查中，采用哪種方法？展開劑、顯色劑各是什么？2、如本檢查結(jié)果符合規(guī)定，請(qǐng)畫出薄層色譜圖？3、檢查P113硅膠G薄層板展開劑：異丙醇-丙酮(3:2)；顯色劑：乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液供對(duì)供試品：50mg/ml對(duì)照品：50ug/ml取樣量：10ul、2ul異煙肼Rf:約0.56游離肼Rf:約0.75本實(shí)驗(yàn)以不出現(xiàn)游離肼斑點(diǎn)為合格硅膠G薄層板展開劑：供對(duì)供試品：50mg/ml本實(shí)驗(yàn)以不3、檢查3、檢查4、含量測(cè)定4、含量測(cè)定注射用異煙肼含量測(cè)定——溴酸鉀法注射用異煙肼含量測(cè)定——溴酸鉀法苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有硫氮雜蒽母核（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、吩噻嗪類藥物分析各類藥物主要是母核2位上取代基和10上取代基的不同苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有硫氮雜蒽母核（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪奮乃靜鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪奮乃靜1、弱堿性

藥物母核中的氮原子堿性極弱，10位取代基的烴胺（-NR2）、哌嗪基及哌啶基具有一定的堿性，臨床常用其鹽酸鹽。性質(zhì)1、弱堿性藥物母核中的氮原子堿性極弱，10位取代基的2、與氧化劑呈色

其吩噻嗪母核中的二價(jià)硫具有較強(qiáng)的還原性，易被氧化劑（硫酸、硝酸、三氯化鐵、過氧化氫等）氧化，生成砜、亞砜等產(chǎn)物，其氧化產(chǎn)物隨取代基不同而顯不同顏色鹽酸氯丙嗪約10mg加水1ml硝酸5滴顯紅色漸變淡黃色2、與氧化劑呈色其吩噻嗪母核中的二價(jià)硫具有較強(qiáng)的還原3、與金屬離子絡(luò)合呈色——鑒別

母核中未被氧化的S原子，可與金屬離子如鈀離子形成有色配位化合物。本法具有專屬性，其氧化產(chǎn)物砜及亞砜則無(wú)此反應(yīng)。3、與金屬離子絡(luò)合呈色——鑒別母核中未被氧化的S原子4、紫外吸收——鑒別、含測(cè)

本類藥物中的硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的л系統(tǒng)，有較強(qiáng)的紫外吸收，在紫外光區(qū)一般有三個(gè)吸收峰，分別在205nm、254nm和300nm附近，最強(qiáng)鋒多在254nm附近。4、紫外吸收——鑒別、含測(cè)本類藥物中的硫氮雜蒽母核為

a:沉淀反應(yīng):取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離沉淀沉淀溶解氨試液稀硝酸b:氧化還原反應(yīng):供試品二氧化錳Cl2H2SO4使?jié)駶?rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色5、氯離子特性——鑒別a:沉淀反應(yīng):取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離1、性狀本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末；有微臭，味極苦；有引濕性；遇光漸變色；水溶液顯酸性反應(yīng)。在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚或苯中不溶。熔點(diǎn)為194～198℃。（二）實(shí)例分析鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析1、性狀（二）實(shí)例分析鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析2、鑒別鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析2、鑒別鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析3、檢查（1）乙醇溶液的澄清度與顏色鹽酸氯丙嗪澄清度檢查，主要控制其中游離的氯丙嗪。本類藥物易被氧化呈色，溶液顏色的檢查主要是控制其中氧化產(chǎn)物的量。鹽酸氯丙嗪0.50g加水10ml溶解如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。如顯色，與黃色3號(hào)或黃綠色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深，不得顯其他顏色。應(yīng)澄清無(wú)色；3、檢查（1）乙醇溶液的澄清度與顏色鹽酸氯丙嗪澄清度檢查，主3、檢查3、檢查控制合成的原料氯吩噻嗪和間氯二苯胺。3、檢查控制合成的原料氯吩噻嗪和間氯二苯胺。3、檢查4、含量測(cè)定（1）鹽酸氯丙嗪原料藥——非水滴定法（2）鹽酸氯丙嗪片、注射液——紫外可見

分光光度法4、含量測(cè)定（1）鹽酸氯丙嗪原料藥——非水滴定法1、非水滴定法--鹽酸氯丙嗪原料取本品0.2g，精密稱定，加冰醋酸10ml與醋酐30ml溶解后，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于35.53mg的鹽酸氯丙嗪。4、含量測(cè)定1、非水滴定法--鹽酸氯丙嗪原料取本品0.2g，精密稱定解析：

鹽酸氯丙嗪側(cè)鏈上的烴氨基具有堿性《中國(guó)藥典》2015版采用非水溶液滴定法測(cè)定含量。解析：鹽酸氯丙嗪側(cè)鏈上的烴氨基具有堿性《中國(guó)藥典》含量計(jì)算V：滴定時(shí)消耗高氯酸滴定液體積mlV0：空白試驗(yàn)消耗高氯酸滴定液體積mlF：高氯酸滴定液的濃度校正因數(shù)T：滴定度mg/mlM:供試品的取樣量g含量計(jì)算V：滴定時(shí)消耗高氯酸滴定液體積ml紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪片4、含量測(cè)定

取本品10片，除去糖衣后精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪10mg），置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）70ml，振搖使溶解，再用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置另一100ml量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，在254nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)（）為915計(jì)算，即得。

鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪片4、含量測(cè)定取本品104、含量測(cè)定

精密量取本品2ml(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，于1cm吸收池中，在306nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)（）為115計(jì)算，即得。

紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪注射液鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析4、含量測(cè)定精密量取本品2ml(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪54、含量測(cè)定

鹽酸氯丙嗪注射液處方中加了維生素C作抗氧劑，以還原氯丙嗪紅色自由基氧化產(chǎn)物。維生素C在氯丙嗪的最大波長(zhǎng)254nm處有吸收，因此，選用氯丙嗪次最大波長(zhǎng)306nm作為測(cè)定波長(zhǎng)。

解析：鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析4、含量測(cè)定鹽酸氯丙嗪注射液處方中加了維生素C作抗氧

含量計(jì)算A：供試品溶液的吸光度：百分吸光系數(shù)V：注射液的取樣體積mlD：稀釋倍數(shù)S：標(biāo)示濃度含量計(jì)算A：供試品溶液的吸光度：百分吸光系數(shù)V：注射液的取三、苯并二氮雜卓類藥物分析艾司唑侖（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)地西泮苯并二氮雜卓類藥物為苯環(huán)與七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機(jī)藥物。三、苯并二氮雜卓類藥物分析艾司唑侖（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)地西泮苯并1、弱堿性（1）本類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子具有強(qiáng)堿性，不過與苯基并合使其堿性降低，在含量測(cè)定時(shí)不能用直接酸堿滴定法，需要用非水溶液滴定法測(cè)定。（2）氮原子可以與某些有機(jī)堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)地西泮性質(zhì)1、弱堿性（1）本類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子具有生物堿沉淀試劑反應(yīng)地西泮注射液的鑒別:本品2ml稀碘化鉍鉀試液數(shù)滴↓橙紅色沉淀

生物堿沉淀試劑反應(yīng)地西泮注射液的鑒別:本品2ml稀碘化鉍鉀試2、紫外吸收特性本類藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系，在紫外光區(qū)有吸收。地西泮3、硫酸--熒光反應(yīng)本類藥物溶于硫酸后在365nm處顯不同的熒光。2、紫外吸收特性本類藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系，在紫外光區(qū)有吸4、水解性

二氮雜桌七元環(huán)在強(qiáng)酸性溶液中可水解，生成含有芳伯胺基結(jié)構(gòu)的的二苯甲酮衍生物，其水解產(chǎn)物所呈現(xiàn)的某些特性可供鑒別。

如地西泮水解后得到甘氨酸，與茚三酮顯色；氯氮卓、艾司唑侖、奧沙西泮水解產(chǎn)物含有芳伯胺基。地西泮4、水解性二氮雜桌七元環(huán)在強(qiáng)酸性溶液中可水解，生成含5、氯原子地西泮C7上的氯原子與苯環(huán)以共價(jià)鍵相連，結(jié)合較牢固，須首先用氧瓶燃燒法破壞，使有機(jī)結(jié)合的氯轉(zhuǎn)化為游離的氯離子供試品20mg稀硝酸酸化氧瓶燃燒法有機(jī)破壞5％氫氧化鈉溶液1ml溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)吸收緩緩煮沸2分鐘5、氯原子地西泮C7上的氯原子與苯環(huán)以共價(jià)鍵相連，結(jié)合較牢固

a:沉淀反應(yīng)-取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離沉淀沉淀溶解氨試液稀硝酸b:氧化還原反應(yīng)-供試品二氧化錳Cl2H2SO4使?jié)駶?rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色a:沉淀反應(yīng)-取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離（二）實(shí)例分析1、性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為130~134℃。地西泮的質(zhì)量分析（二）實(shí)例分析1、性狀地西泮的質(zhì)量分析即得鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析課件3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查地西泮在合成過程中，若氮甲基化不完全，可能產(chǎn)生雜質(zhì)去甲基地西泮，分解又可產(chǎn)生2-甲氨基-5-氯二苯酮等雜質(zhì)，《中國(guó)藥典》2015版采用HPLC法檢查地西泮原料、片、注射液中的有關(guān)物質(zhì)。解析：3、檢查地西泮在合成過程中，若氮甲基化不完全，可能產(chǎn)生雜質(zhì)去4、含量測(cè)定地西泮原料藥——非水滴定法地西泮片、注射液——HPLC法4、含量測(cè)定地西泮原料藥——非水滴定法地西泮片、注射液——H課堂活動(dòng)精密稱定本品0.1897g，加冰醋酸與醋酐各10ml使溶解，加結(jié)晶紫指示劑1滴，用高氯酸滴定液（0.1032mol/L）滴定，至溶液顯綠色，消耗高氯酸滴定液（0.1032mol/L）6.43ml。中國(guó)藥典（2010年版）規(guī)定，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于28.47mg的C16H13ClN2O。本品按干燥品計(jì)算，含C16H13ClN2O不得少于98.5％。已測(cè)得本品的干燥失重為0.20%。該供試品含量是否合格？課堂活動(dòng)精密稱定本品0.1897g，加冰醋酸與醋酐各10ml地西泮的百分含量％結(jié)論：99.79％>98.5%，該地西泮供試品含量符合規(guī)定。解析：地西泮的百分含量％結(jié)論：99.79％>98.5%，該地西泮紫外分光光度法—含量均勻度、溶出度

地西泮片劑的劑量較小，而紫外分光光度法靈敏度高，地西泮具有較強(qiáng)的紫外吸收，可用紫外-分光光度法測(cè)定其含量，用吸收系數(shù)法計(jì)算含量。地西泮片的含量均勻度和溶出度采用UV法測(cè)定。紫外分光光度法—含量均勻度、溶出度地西泮片劑的劑量較地西泮片含量均勻度測(cè)定地西泮片含量均勻度測(cè)定地西泮片溶出度測(cè)定地西泮片溶出度測(cè)定該類藥物是人工合成的含4-喹諾酮母核的抗菌藥（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)四、喹諾酮類藥物諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星該類藥物是人工合成的含4-喹諾酮母核的抗菌藥（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、酸堿兩性本類藥物含有酸性的羧基和堿性的哌嗪基，呈酸堿兩性，易溶于醋酸、鹽酸和氫氧化鈉溶液中。具有哌嗪基的藥物還可與丙二酸、醋酐作用，生成有色物質(zhì)諾氟沙星性質(zhì)1、酸堿兩性本類藥物含有酸性的羧基和堿性的哌嗪基，呈酸堿兩性2、還原性

本類藥物分子結(jié)構(gòu)中的哌嗪基具有還原性，遇光易被氧化，顏色漸變深。3、紫外吸收特性——鑒別、含測(cè)分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系，在一定的紫外光區(qū)有特征吸收。性質(zhì)2、還原性性質(zhì)1、性狀本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；有引濕性。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中極微溶解；在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶。熔點(diǎn)218～224℃（二）實(shí)例分析諾氟沙星的質(zhì)量分析1、性狀本品為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦；有引濕2、鑒別諾氟沙星的質(zhì)量分析2、鑒別諾氟沙星的質(zhì)量分析鑒別——TLC或HPLC硅膠G薄層板展開劑：三氯甲烷-甲烷-濃氨溶液(15:10:3)供對(duì)HPLC：供試品溶液的主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致。鑒別——TLC或HPLC硅膠G薄層板展開劑：供對(duì)HPLC3、檢查3、檢查

諾氟沙星在生產(chǎn)過程中引入多種中間體雜質(zhì)，為控制產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)對(duì)其有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查《中國(guó)藥典》2015版采用HPLC法-梯度洗脫法進(jìn)行檢查3、檢查諾氟沙星在生產(chǎn)過程中引入多種中間體雜質(zhì)，為控制產(chǎn)品質(zhì)4、含量測(cè)定諾氟沙星原料、軟膏、膠囊、滴眼液—HPLC諾氟沙星乳膏——紫外分光光度法膠囊的溶出度檢查——紫外分光光度法4、含量測(cè)定諾氟沙星原料含量測(cè)定諾氟沙星原料含量測(cè)定

諾氟沙星乳膏含量測(cè)定諾氟沙星乳膏含量測(cè)定

諾氟沙星乳膏含量測(cè)定諾氟沙星乳膏含量測(cè)定1．異煙肼發(fā)生銀鏡反應(yīng)是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中有A.共軛系統(tǒng)B.吡啶環(huán)C.酰肼基D.酰胺基2.中國(guó)藥典鑒別異煙肼的方法是三氯化鐵反應(yīng)B.與硝酸銀試液反應(yīng)C.水解反應(yīng)D.重氮化-偶合反應(yīng)3．中國(guó)藥典測(cè)定異煙肼含量采用的方法是HPLC法B.紫外分光光度法C.非水滴定法D.碘量法1．異煙肼發(fā)生銀鏡反應(yīng)是因?yàn)槠浞肿咏Y(jié)構(gòu)中有5.中國(guó)藥典收載異煙肼中游離肼的檢查采用的方法是紙色譜法B.薄層色譜法C.液相色譜法D.氣相色譜法7.雜環(huán)類藥物的制劑含量測(cè)定多采用非水滴定法B.紫外分光光度法C.酸堿滴定法D.比色法8.雜環(huán)類藥物的原料藥含量測(cè)定多采用非水滴定法B.紫外分光光度法C.酸堿滴定法D.比色法9.溴酸鉀法測(cè)定異煙肼含量是因?yàn)槠渚哂腥鯄A性B.水解性C.氧化性D.還原性5.中國(guó)藥典收載異煙肼中游離肼的檢查采用的方法是滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校藥學(xué)系吳爽雜環(huán)類藥物分析滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校雜環(huán)類藥物分析雜環(huán)類藥物分析一、吡啶類藥物的分析二、吩噻嗪類藥物分析的分析三、苯并二氮雜卓類藥物的分析

碳環(huán)中夾雜有非碳原子的環(huán)狀有機(jī)化合物，稱為雜環(huán)化合物，其中的非碳原子稱為雜原子，雜原子多為氮、氧、硫等。雜環(huán)類藥物可以分成很多類，例如，呋喃類、吡啶類、哌啶類、哌啶類、喹啉類、嘌呤類、喋呤類、托烷類、吩噻嗪類（即苯并噻嗪類）、苯并二氮雜卓類等。四、喹諾酮類藥物的分析雜環(huán)類藥物分析一、吡啶類藥物的分析二、吩噻嗪類藥物分析的分析該類藥物分子結(jié)構(gòu)中，均具有氮雜原子六元單環(huán)一、吡啶類藥物分析（一）典型藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)1、結(jié)構(gòu)該類藥物分子結(jié)構(gòu)中，均具有氮雜原子六元單環(huán)一、吡啶類藥物分析2、性質(zhì)（1）母核吡啶環(huán)性質(zhì)1）弱堿性吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，故具有弱堿性。2、性質(zhì)1）弱堿性吡啶環(huán)上的氮原子為堿性氮原子，故具有弱堿性2)吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)-戊烯二醛反應(yīng)

本類藥物分子結(jié)構(gòu)中均含有吡啶環(huán)，且a、a`位未被取代，而β或γ被羧基衍生物所取代，均可發(fā)生開環(huán)反應(yīng)2)吡啶環(huán)的開環(huán)反應(yīng)-戊烯二醛反應(yīng)本類藥物分子結(jié)構(gòu)吡啶開環(huán)反應(yīng)

吡啶環(huán)在一定條件下開環(huán)，產(chǎn)生的醛類產(chǎn)物與羰基試劑縮合，生成有色物質(zhì)：當(dāng)溴化氰與芳伯胺作用于吡啶環(huán)，首先是在溴化氰作用下，吡啶環(huán)水解，形成戊烯二醛，后者再與芳香第一胺縮合，生成有色的Schiff堿（聚甲炔染料）沉淀，沉淀顏色隨所用芳胺不同而異，如與苯胺縮合形成黃至黃棕色，與聯(lián)苯胺則形成淡紅至紅色。吡啶開環(huán)反應(yīng)吡啶環(huán)在一定條件下開環(huán)，產(chǎn)生的醛類產(chǎn)物與吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶類藥物的分析吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶類藥物的分析吡啶開環(huán)反應(yīng)式：吡啶環(huán)為芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收。3)紫外吸收特性吡啶環(huán)為芳雜環(huán)，在紫外光區(qū)有特征吸收。3)紫外吸收特性（2）取代基性質(zhì)1）酰肼基的特性——鑒別A：異煙肼吡啶環(huán)γ位上被酰肼取代，酰肼基具有較強(qiáng)的還原性，可被氧化劑氧化；（2）取代基性質(zhì)1）酰肼基的特性——鑒別A：異煙肼吡啶異煙肼約10mg加水2ml氨制硝酸銀試液1ml黑色渾濁+氣泡+試管壁上銀鏡酰肼基具有還原性，可還原硝酸銀中的Ag+成銀單質(zhì)異煙肼約10mg加水2ml氨制硝酸銀試液1ml黑色渾濁+氣泡B：酰肼基可與某些含羰基的試劑發(fā)生縮合反應(yīng)生成腙，具有一定的顏色和熔點(diǎn)異煙肼約0.1g加水5ml溶解10%香草醛的乙醇溶液1ml微熱、放冷黃色結(jié)晶濾過稀乙醇重結(jié)晶105℃干燥結(jié)晶熔點(diǎn)為228-231℃B：酰肼基可與某些含羰基的試劑發(fā)生異煙肼約0.1g加水5ml2）水解特性——鑒別尼可剎米的鑒別供試品分取油層碳酸鈉使飽和發(fā)生二乙胺臭氣↑，能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)色

氫氧化鈉試液3ml5ml加熱2）水解特性——鑒別尼可剎米的鑒別供試品分取油層碳酸鈉使飽和（二）實(shí)例分析1、性狀無(wú)色結(jié)晶，白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微甜后苦；遇光漸變質(zhì)。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中及微溶解。熔點(diǎn)為170~173℃。異煙肼的質(zhì)量分析（二）實(shí)例分析1、性狀異煙肼的質(zhì)量分析2、鑒別異煙肼的質(zhì)量分析2、鑒別異煙肼的質(zhì)量分析3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查

異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，可能會(huì)在制備時(shí)由原料引入游離肼，或在貯存過程中降解產(chǎn)生游離肼。肼是一種誘變劑和致癌物質(zhì)，因此國(guó)內(nèi)外藥典多數(shù)規(guī)定了異煙肼原料藥及其制劑中游離肼的限量檢查。方法：薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2015版）。3、檢查游離肼異煙肼是一種不穩(wěn)定的藥物，可能會(huì)在制備時(shí)由原料引入游3、檢查P113問：1、本檢查中，采用哪種方法？展開劑、顯色劑各是什么？2、如本檢查結(jié)果符合規(guī)定，請(qǐng)畫出薄層色譜圖？3、檢查P113硅膠G薄層板展開劑：異丙醇-丙酮(3:2)；顯色劑：乙醇制對(duì)二甲氨基苯甲醛試液供對(duì)供試品：50mg/ml對(duì)照品：50ug/ml取樣量：10ul、2ul異煙肼Rf:約0.56游離肼Rf:約0.75本實(shí)驗(yàn)以不出現(xiàn)游離肼斑點(diǎn)為合格硅膠G薄層板展開劑：供對(duì)供試品：50mg/ml本實(shí)驗(yàn)以不3、檢查3、檢查4、含量測(cè)定4、含量測(cè)定注射用異煙肼含量測(cè)定——溴酸鉀法注射用異煙肼含量測(cè)定——溴酸鉀法苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有硫氮雜蒽母核（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)二、吩噻嗪類藥物分析各類藥物主要是母核2位上取代基和10上取代基的不同苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有硫氮雜蒽母核（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪奮乃靜鹽酸異丙嗪鹽酸氯丙嗪奮乃靜1、弱堿性

藥物母核中的氮原子堿性極弱，10位取代基的烴胺（-NR2）、哌嗪基及哌啶基具有一定的堿性，臨床常用其鹽酸鹽。性質(zhì)1、弱堿性藥物母核中的氮原子堿性極弱，10位取代基的2、與氧化劑呈色

其吩噻嗪母核中的二價(jià)硫具有較強(qiáng)的還原性，易被氧化劑（硫酸、硝酸、三氯化鐵、過氧化氫等）氧化，生成砜、亞砜等產(chǎn)物，其氧化產(chǎn)物隨取代基不同而顯不同顏色鹽酸氯丙嗪約10mg加水1ml硝酸5滴顯紅色漸變淡黃色2、與氧化劑呈色其吩噻嗪母核中的二價(jià)硫具有較強(qiáng)的還原3、與金屬離子絡(luò)合呈色——鑒別

母核中未被氧化的S原子，可與金屬離子如鈀離子形成有色配位化合物。本法具有專屬性，其氧化產(chǎn)物砜及亞砜則無(wú)此反應(yīng)。3、與金屬離子絡(luò)合呈色——鑒別母核中未被氧化的S原子4、紫外吸收——鑒別、含測(cè)

本類藥物中的硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)的л系統(tǒng)，有較強(qiáng)的紫外吸收，在紫外光區(qū)一般有三個(gè)吸收峰，分別在205nm、254nm和300nm附近，最強(qiáng)鋒多在254nm附近。4、紫外吸收——鑒別、含測(cè)本類藥物中的硫氮雜蒽母核為

a:沉淀反應(yīng):取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離沉淀沉淀溶解氨試液稀硝酸b:氧化還原反應(yīng):供試品二氧化錳Cl2H2SO4使?jié)駶?rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色5、氯離子特性——鑒別a:沉淀反應(yīng):取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離1、性狀本品為白色或乳白色結(jié)晶性粉末；有微臭，味極苦；有引濕性；遇光漸變色；水溶液顯酸性反應(yīng)。在水、乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚或苯中不溶。熔點(diǎn)為194～198℃。（二）實(shí)例分析鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析1、性狀（二）實(shí)例分析鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析2、鑒別鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析2、鑒別鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析3、檢查（1）乙醇溶液的澄清度與顏色鹽酸氯丙嗪澄清度檢查，主要控制其中游離的氯丙嗪。本類藥物易被氧化呈色，溶液顏色的檢查主要是控制其中氧化產(chǎn)物的量。鹽酸氯丙嗪0.50g加水10ml溶解如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較，不得更濃。如顯色，與黃色3號(hào)或黃綠色3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較，不得更深，不得顯其他顏色。應(yīng)澄清無(wú)色；3、檢查（1）乙醇溶液的澄清度與顏色鹽酸氯丙嗪澄清度檢查，主3、檢查3、檢查控制合成的原料氯吩噻嗪和間氯二苯胺。3、檢查控制合成的原料氯吩噻嗪和間氯二苯胺。3、檢查4、含量測(cè)定（1）鹽酸氯丙嗪原料藥——非水滴定法（2）鹽酸氯丙嗪片、注射液——紫外可見

分光光度法4、含量測(cè)定（1）鹽酸氯丙嗪原料藥——非水滴定法1、非水滴定法--鹽酸氯丙嗪原料取本品0.2g，精密稱定，加冰醋酸10ml與醋酐30ml溶解后，照電位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于35.53mg的鹽酸氯丙嗪。4、含量測(cè)定1、非水滴定法--鹽酸氯丙嗪原料取本品0.2g，精密稱定解析：

鹽酸氯丙嗪側(cè)鏈上的烴氨基具有堿性《中國(guó)藥典》2015版采用非水溶液滴定法測(cè)定含量。解析：鹽酸氯丙嗪側(cè)鏈上的烴氨基具有堿性《中國(guó)藥典》含量計(jì)算V：滴定時(shí)消耗高氯酸滴定液體積mlV0：空白試驗(yàn)消耗高氯酸滴定液體積mlF：高氯酸滴定液的濃度校正因數(shù)T：滴定度mg/mlM:供試品的取樣量g含量計(jì)算V：滴定時(shí)消耗高氯酸滴定液體積ml紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪片4、含量測(cè)定

取本品10片，除去糖衣后精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪10mg），置100ml量瓶中，加鹽酸溶液（9→1000）70ml，振搖使溶解，再用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置另一100ml量瓶中，加同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，在254nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)（）為915計(jì)算，即得。

鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪片4、含量測(cè)定取本品104、含量測(cè)定

精密量取本品2ml(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg)，置250ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置50ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，搖勻，于1cm吸收池中，在306nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)（）為115計(jì)算，即得。

紫外分光光度法——鹽酸氯丙嗪注射液鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析4、含量測(cè)定精密量取本品2ml(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪54、含量測(cè)定

鹽酸氯丙嗪注射液處方中加了維生素C作抗氧劑，以還原氯丙嗪紅色自由基氧化產(chǎn)物。維生素C在氯丙嗪的最大波長(zhǎng)254nm處有吸收，因此，選用氯丙嗪次最大波長(zhǎng)306nm作為測(cè)定波長(zhǎng)。

解析：鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析4、含量測(cè)定鹽酸氯丙嗪注射液處方中加了維生素C作抗氧

含量計(jì)算A：供試品溶液的吸光度：百分吸光系數(shù)V：注射液的取樣體積mlD：稀釋倍數(shù)S：標(biāo)示濃度含量計(jì)算A：供試品溶液的吸光度：百分吸光系數(shù)V：注射液的取三、苯并二氮雜卓類藥物分析艾司唑侖（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)地西泮苯并二氮雜卓類藥物為苯環(huán)與七元含氮雜環(huán)稠合而成的有機(jī)藥物。三、苯并二氮雜卓類藥物分析艾司唑侖（一）結(jié)構(gòu)與性質(zhì)地西泮苯并1、弱堿性（1）本類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子具有強(qiáng)堿性，不過與苯基并合使其堿性降低，在含量測(cè)定時(shí)不能用直接酸堿滴定法，需要用非水溶液滴定法測(cè)定。（2）氮原子可以與某些有機(jī)堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)地西泮性質(zhì)1、弱堿性（1）本類藥物結(jié)構(gòu)中，二氮雜卓七元環(huán)上的氮原子具有生物堿沉淀試劑反應(yīng)地西泮注射液的鑒別:本品2ml稀碘化鉍鉀試液數(shù)滴↓橙紅色沉淀

生物堿沉淀試劑反應(yīng)地西泮注射液的鑒別:本品2ml稀碘化鉍鉀試2、紫外吸收特性本類藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系，在紫外光區(qū)有吸收。地西泮3、硫酸--熒光反應(yīng)本類藥物溶于硫酸后在365nm處顯不同的熒光。2、紫外吸收特性本類藥物分子結(jié)構(gòu)中有共軛體系，在紫外光區(qū)有吸4、水解性

二氮雜桌七元環(huán)在強(qiáng)酸性溶液中可水解，生成含有芳伯胺基結(jié)構(gòu)的的二苯甲酮衍生物，其水解產(chǎn)物所呈現(xiàn)的某些特性可供鑒別。

如地西泮水解后得到甘氨酸，與茚三酮顯色；氯氮卓、艾司唑侖、奧沙西泮水解產(chǎn)物含有芳伯胺基。地西泮4、水解性二氮雜桌七元環(huán)在強(qiáng)酸性溶液中可水解，生成含5、氯原子地西泮C7上的氯原子與苯環(huán)以共價(jià)鍵相連，結(jié)合較牢固，須首先用氧瓶燃燒法破壞，使有機(jī)結(jié)合的氯轉(zhuǎn)化為游離的氯離子供試品20mg稀硝酸酸化氧瓶燃燒法有機(jī)破壞5％氫氧化鈉溶液1ml溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)吸收緩緩煮沸2分鐘5、氯原子地西泮C7上的氯原子與苯環(huán)以共價(jià)鍵相連，結(jié)合較牢固

a:沉淀反應(yīng)-取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離沉淀沉淀溶解氨試液稀硝酸b:氧化還原反應(yīng)-供試品二氧化錳Cl2H2SO4使?jié)駶?rùn)的碘化鉀淀粉試紙顯藍(lán)色a:沉淀反應(yīng)-取供試品HClAgNO3白色凝乳狀分離（二）實(shí)例分析1、性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。本品在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶。熔點(diǎn)為130~134℃。地西泮的質(zhì)量分析（二）實(shí)例分析1、性狀地西泮的質(zhì)量分析即得鹽酸氯丙嗪的質(zhì)量分析課件3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查3、檢查地西泮在合成過程中，若氮甲基化不完全，可能產(chǎn)生雜質(zhì)去甲基地西泮，分解又可產(chǎn)生2-甲氨基-5-氯二苯酮等雜質(zhì)，《中國(guó)藥典》2015版采用HPLC法檢查地西泮原料、片、注射液中的有關(guān)物質(zhì)。解析：3、檢查地西泮在合成過程中，若氮甲基化不完全，可能產(chǎn)生雜質(zhì)去4、含量測(cè)定地西泮原料藥——非水滴定法地西泮片、注射液——HPLC法4、含量測(cè)定地西泮原料藥——非水滴定法地西泮片、注射液——H課堂活動(dòng)精密稱定本品0.1897g，加冰醋酸與醋酐各10ml使溶解，加結(jié)晶紫指示劑1滴，用高氯酸滴定液（0.1032mol/L）滴定，至溶液顯綠色，消耗高氯酸滴定液（0.1032mol/L）6.43ml。中國(guó)藥典（2010年版）規(guī)定，每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于28.47mg的C16H13ClN2O。本品按干燥品計(jì)算，含C16H13ClN2O不得少于98.5％。已測(cè)得本品的干燥失重為0.20%。該供試品含量是否合格？課堂活動(dòng)精密稱定本品0.1897g，加冰醋酸與醋酐各10ml地西泮的百分含量％結(jié)論：99.79％>98.5%，該地西泮供試品含量符合規(guī)定。解析：地西泮的百分含量％結(jié)論：99.79％>98.5%，該地西泮紫外分光光度法—含量均勻度、溶出度

地西泮片劑的劑量較小，而紫外分光光度法靈敏度高，地西泮具有較強(qiáng)的紫外吸收，