癌痛治療的現(xiàn)狀資料

麻醉鎮(zhèn)痛藥在癌痛領域的市場探究目錄第1章我國癌痛治療的現(xiàn)狀 21.12011診療規(guī)范解讀（中國版NCCN） 21.2癌痛治療中的特殊問題 51.3國外疼痛指南的藥物指導 6第2章常用癌痛藥物市場現(xiàn)狀 82.1國內外常用藥物概述 82.2嗎啡的競爭格局 92.2氫嗎啡酮 102.3羥考酮 102.4芬太尼 11第3章地佐辛的使用前景分析 133.1地佐辛的使用現(xiàn)狀 133.2地佐辛SWOT分析 143.3推廣策略建議 14

麻醉鎮(zhèn)痛藥在癌痛領域的市場探究第1章我國癌痛治療的現(xiàn)狀據(jù)統(tǒng)計，我國現(xiàn)有大約有癌癥患者310萬人，每年新增患者約200萬人，死亡約150萬人。世衛(wèi)組織最新數(shù)據(jù)顯示，到2020年前，全球癌癥發(fā)病率將增加50%，即每年將新增1500萬癌癥患者。不僅如此，癌癥的死亡人數(shù)也在全球迅猛上升，2007年全球共有760萬人死于癌癥，2030年這個數(shù)字可能會增至1320萬。而且，全球20%的新發(fā)癌癥病人在中國，24%的癌癥死亡病人在中國。癌癥疼痛是一個普遍性的問題，我國是世界上最大的發(fā)展中國家，由于多種原因導致很多病人在確診時已屬晚期。有研究表明，在新診斷的癌癥患者中，約25%有不同程度的疼痛，其中晚期癌癥患者疼痛的發(fā)生率約為60~80%，其中1/3為重度疼痛。此外也有數(shù)據(jù)顯示，在我國現(xiàn)有的癌癥患者中，57.1﹪有經(jīng)常發(fā)作或持續(xù)性癌痛，28.2﹪有＞7分的重度癌痛，45.8﹪認為經(jīng)過治療后癌痛并沒有得到很好的緩解。由于癌痛的劇烈程度影響患者的身心，因此尋找更好的癌痛治療方案成為業(yè)內熱議的話題。1.12011診療規(guī)范解讀（中國版NCCN）1.1.1癌痛的病因機制、分類及評估癌痛按病因可分為腫瘤相關性疼痛抗腫瘤治療相關性疼痛非腫瘤因素性疼痛。按病理發(fā)病機制可分為傷害感受性疼痛，多表因腫瘤組織直接引起的軀體痛或內臟痛神經(jīng)病理性疼痛，多為外周神經(jīng)或中樞神經(jīng)受損引起的神經(jīng)痛目前常用的癌痛量化評估法數(shù)字分級法（NRS）面部表情估量法主訴疼痛度分級法（VRS）1.2.2癌痛治療基本原則我國目前治療癌痛的主要依據(jù)是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的三階梯止痛療法?！?011年治療指南》在融合了美國《NCCN成人癌痛指南》的基礎上總結出癌痛治療五項基本原則：1.口服給藥為主，如不宜口服可采用皮下注射、自控鎮(zhèn)痛、透皮貼劑等。2.按階梯用藥：=1\*GB3①輕度疼痛選用非甾體類藥物（NSAID）=2\*GB3②中度疼痛選用弱阿片類，并可合用非甾體類抗炎藥物=3\*GB3③重度疼痛選用強阿片類藥物，并可合用非甾體類抗炎藥物。如診斷為神經(jīng)病理性疼痛，應首選三環(huán)類抗抑郁藥物或抗驚厥類藥物。3.按時用藥。以控緩釋阿片類藥物為基礎止痛，滴定和爆發(fā)痛出現(xiàn)時給予速釋阿片類藥物。4.個體化給藥。即根據(jù)患者實際病情給予不同的藥物劑量，制定個體化用藥方案。5.注意過程細節(jié)。加強患者監(jiān)護，較少不良反應發(fā)生。1.1.3癌痛常用治療方法1.非甾體類抗炎藥物是癌痛治療的基本藥物。具有止痛和抗炎作用，用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中重度疼痛。包括布洛芬、雙氯芬酸、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、塞來昔布等。常見不良反應為消化性潰瘍及出血、血小板功能障礙、腎功能損傷、肝功能損傷。每日用藥劑量具有一定上限，超過上限后須更換為阿片類止痛。2.弱阿片類藥物WHO推薦的代表藥物為可待因。5﹪～10﹪的可待因在體內轉化成嗎啡，鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1/7左右，持續(xù)時間與嗎啡相似，欣快感及成癮性較嗎啡弱，對呼吸中樞抑制輕微，無明顯便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反應。曲馬朵通過激動中樞的不同受體(阿片受體和α受體)增強鎮(zhèn)痛效果。目前研究表明，曲馬朵在輕中度疼痛的控制中，特別是第二階梯鎮(zhèn)痛藥物的使用中，具有明顯的療效及安全性，其優(yōu)于氨酚雙氫可待因片（路蓋克）強阿片類藥物WHO推薦的代表藥物為嗎啡。其主要作用于μ受體，同時與κ受體及σ受體也有一定的競爭性結合，從而抑制P物質的釋放，提高痛覺域，最終達到鎮(zhèn)痛效果。其對內臟痛及骨關節(jié)痛的鎮(zhèn)痛效果要優(yōu)于神經(jīng)痛。因對阿片受體的選擇性不強，因此會同時出現(xiàn)抑制呼吸中樞、縮小瞳孔、擴張阻力血管和容量血管(引起體位性低血壓)，興奮腸道平滑肌和括約肌(引起便秘)，收縮輸尿管及增加膀胱括約肌張力(引起尿潴留)等不良反應，反復應用可發(fā)生耐受、成癮。氫嗎啡酮作為一個新型強阿片類藥物緩釋劑，在歐美已經(jīng)上市，其鎮(zhèn)痛效果較佳，便秘等不良反應的發(fā)生率會略低。芬太尼的鎮(zhèn)痛效果約是嗎啡的100倍，且具有較好的脂溶性，可以作為透皮吸收的貼劑，同時可以透過血腦屏障，因此在慢性癌痛控制中起著重要的作用。美沙酮在1937年就在德國開發(fā)成功，具有較強的μ受體結合特性，其外消旋體是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體潛在的拮抗藥，因此可以防止阿片類藥物耐受；同時具有一定的控制神經(jīng)病理性疼痛的作用，目前已在國外得到較廣泛的應用。輔助用藥輔助鎮(zhèn)痛藥物包括：抗驚厥類藥物、抗抑郁類藥物、皮質激素、N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）拮抗劑和局部麻醉藥。常用于輔助治療神經(jīng)病理性疼痛、骨痛、內臟痛。代表藥物有卡馬西平、加巴噴丁、普瑞巴林（抗驚厥類），以及阿米替林、度洛西汀、文拉法辛（三環(huán)類）非藥物治療方法用于癌痛非藥物治療方法主要有介入治療、針灸、經(jīng)皮穴電位刺激等物理治療、認知行為訓練、社會心理支持治療等。介入治療是指神經(jīng)阻滯、神經(jīng)松解術、經(jīng)皮椎體成形術、神經(jīng)損毀性手術、射頻消融等干預性治療措施。此外，通過硬膜外、椎管內、神經(jīng)叢阻滯等途徑給藥，可通過單神經(jīng)阻滯而有效控制癌痛，減輕阿片類藥物的胃腸道反應和用藥劑量。6.人員宣教在整個癌痛治療過程中，加強患者和家屬的宣教的格外重要，藥讓所有參與治療人員明白，止痛治療是腫瘤綜合治療的重要部分，忍痛對患者有害無益的道理。多數(shù)癌痛可通過藥物控制，只要規(guī)律用藥，嗎啡類藥物的成癮現(xiàn)象極為罕見，且不良反應亦能控制。1.1.4爆發(fā)性及難治性癌痛治療方法1.爆發(fā)性痛藥物治療爆發(fā)是癌痛患者經(jīng)常面臨的臨床問題。1/2～2/3的慢性癌痛患者有過爆發(fā)痛的經(jīng)歷。藥物治療能有效控制基礎持續(xù)性疼痛，緩解爆發(fā)痛。理想的爆發(fā)痛治療藥物應該應用方便、起效快、藥物在機體內代謝速度亦較快。目前尚無發(fā)表的證據(jù)支持非阿片類鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥治療爆發(fā)痛具有顯著的效果，一般治療指南推薦阿片類藥物治療爆發(fā)痛效果滿意。目前常用的藥物是即釋嗎啡。嗎啡口服易吸收，血漿半衰期約3h,是最常用的強阿片類鎮(zhèn)痛藥。歐洲姑息治療學會（EAPC）推薦治療爆發(fā)痛的最初解救劑量為每日嗎啡總劑量的1/6(17﹪)，再據(jù)效果增減劑量。一般情況下首先采取口服給藥，但有學者認為起效較慢，建議注射給藥、舌下或直腸給藥，特別是對于無法口服藥物的患者，認為皮下或黏膜給藥較佳。嗎啡和羥考酮即釋劑型是治療爆發(fā)痛最常用的口服阿片類藥物，由于口服給藥需要≥30min才能起效，可作為可預知偶發(fā)痛發(fā)作前的預防藥物。門診患者一般推薦口服給藥或經(jīng)口腔黏膜給藥治療爆發(fā)痛。胃腸道以外給藥可以作為治療爆發(fā)痛的另一種給藥途徑，特別適用于住院患者及寧養(yǎng)院患者。2.難治性痛的治療在晚期癌癥患者中，有相當一部分患者的癌痛并未得到很好的控制，特別是合并神經(jīng)病理性疼痛、軀體痛或內臟痛的癌癥患者。此外，行走痛、腫瘤腰頸部轉移侵犯神經(jīng)根以及顏面部腫瘤的癌痛都屬于難治性疼痛。另外，爆發(fā)痛和偶發(fā)性劇痛也非常棘手，治療效果往往不理想。這些都可歸為難治性癌痛。聯(lián)合治療是難治性癌痛的重要內容之一。使用阿片類藥物緩釋劑、鎮(zhèn)痛佐劑（如抗抑郁藥、抗驚厥藥和NSAIDs等）療法目前仍然是難治性癌痛治療的基石。難治性癌痛中有很大一部分是難治性神經(jīng)痛，長效硫酸嗎啡對神經(jīng)性癌痛效果不佳。而羥考酮對多種阿片受體都有活性，是治療神經(jīng)性癌痛的較好選擇。美沙酮是一種具有抗NMDA作用的長效阿片類藥物，是治療神經(jīng)性癌痛的又一選擇。然而，增加嗎啡劑量不僅不能顯著緩解神經(jīng)性癌痛，還可增加不良反應發(fā)生率。長期使用大劑量阿片類藥物與患者痛覺過敏、精神激動、幻視、幻聽和肌陣攣性抽搐等相關。上述阿片類藥物的毒性可通過減少阿片類藥物的劑量及轉換使用阿片類藥物等方法降低，例如嗎啡轉化為羥考酮等。難治性神經(jīng)痛患者還可口服氯胺酮，作為一種NMDA受體拮抗藥，可減少阿片類藥物的用量。此外，也有研究表明，二甲基亞砜（DMSO）聯(lián)合碳酸氫鈉可以在難治性癌痛中獲得較好的效果。脊髓離斷術在難治性癌痛中也具有重要的作用，但是，鑒于其應用的比例較小，目前尚未廣泛開展。1.2癌痛治療中的特殊問題1.2.1疼痛藥物的給藥方式根據(jù)三階梯鎮(zhèn)痛原則，口服給藥是最常用的給藥方法。也有靜脈、直腸、透皮給藥等多種方法。一些特殊的治療如神經(jīng)節(jié)阻斷也可以應用在鎮(zhèn)痛治療中。鎮(zhèn)痛應從最簡單的劑量方案和無創(chuàng)傷的治療手段開始，并密切觀察治療效果。對于無法口服藥物或有吸收障礙的患者，可以考慮透皮給藥或黏膜給藥。此外，對于爆發(fā)痛或難治性疼痛的患者，可以考慮皮下、肌內注射或靜脈給藥。第三階梯用藥要特別遵循按時給藥和用藥劑量個體化的原則，去除傳統(tǒng)對嗎啡用藥的觀念（懼怕成癮、強調呼吸抑制），主要應根據(jù)患者的忍受程度，以完全解除疼痛為目標來用藥?！鞍磿r給藥”能夠維持較平穩(wěn)的血藥濃度，可有效地緩解疼痛，又可避免產(chǎn)生欣快感，不易成癮，這一點必須向患者及其家屬解釋清楚?！巴磿r給藥”是癌痛治療的大忌，但在嗎啡滴定時除外。嗎啡的臨床用量變化很大，與對阿片受體敏感的個體差異有關，因此，臨床用藥應遵循劑量個體化的原則。應在正確評估患者疼痛程度的情況下，合理使用嗎啡制劑，徹底解除患者疼痛。在三階梯之外，有學者提出第四階梯，即介入鎮(zhèn)痛治療。其主要包括神經(jīng)毀損或消融術等有創(chuàng)操作，但其安全性及實用性有待于進一步研究證實。1.2.2癌痛的輔助治療和藥物通過控制腫瘤之外的疾病以達到控制癌痛的效果，可以稱之為癌痛的輔助治療。輔助治療可以和常規(guī)的阿片類藥物或NSAIDs聯(lián)用，以達到較好的鎮(zhèn)痛效果。治療藥物主要包括：①抗抑郁藥及抗癲癇藥，在癌痛治療中，其有緩解神經(jīng)痛的作用。由于患者常有眩暈或胃腸道反應，故常在臨睡前服用②抗驚厥藥，其可以緩解神經(jīng)病理性疼痛③糖皮質激素，由于其具有減輕局部水腫或局部炎癥的作用，故其可以在短時間內緩解腫瘤壓迫所致的癌痛，缺點是不良反應較多④雙膦酸鹽，其對緩解骨轉移引起的疼痛具有較好的作用，目前在臨床應用廣泛。1.2.3癌痛治療的成癮和耐藥性目前認為，成癮（精神依賴性）是心理的依賴，是患者為尋求心理上的快感而非為腫瘤鎮(zhèn)痛而獲取阿片類藥物（或其他麻醉藥物及精神藥物）。有研究表明，在24000例患者中，僅7例存在成癮性。生理依賴性（軀體依賴性）是指長期應用阿片類藥物，突然停藥或注射拮抗藥時出現(xiàn)的戒斷癥狀：打呵欠、流淚、流涕、噴嚏、肌肉收縮、焦慮、躁動、易怒、腹部痙攣等。在臨床上，隨著疼痛被逐步控制甚至消失，逐步撤藥便可以避免此類癥狀的發(fā)生。耐受性是指軀體適應了阿片類藥物的應用，可以長期予以緩釋制劑進行鎮(zhèn)痛治療，這意味著，若疼痛控制不佳則可以根據(jù)需要提高阿片類藥物的劑量。因此，為了保證良好的生活質量，應該合理科學地應用鎮(zhèn)痛藥物。1.3國外疼痛指南的藥物指導1.3.1美國NCCN成人癌痛指南美國NCCN成人癌痛指南強調阿片滴定過程的兩個階段，即短效阿片藥物滴定階段和控緩釋劑型的維持治療，而提倡采用短效藥物滴定與控緩釋劑型相結合的靈活原則，實現(xiàn)對基礎性疼痛和爆發(fā)痛的控制。這點對我國癌痛治療具有較強的借鑒意義。該指南較WHO的《癌癥三階梯鎮(zhèn)痛原則》更為細化。此外，該指南提出治療難治性癌痛的更有效策略：更換阿片類藥物或減量；對于某些嚴重病例，應暫停阿片類藥物、考慮非阿片類藥物聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥或給予介入治療控制疼痛。1.3.2歐洲ESMO癌痛治療指南歐洲ESMO癌痛治療指南重點闡述止痛的基本原則和藥物，因此更適合經(jīng)過培訓的、有一定止痛經(jīng)驗的臨床醫(yī)生參考。此外，該指南推薦的阿片類藥物滴定策略更為簡單、靈活。在治療爆發(fā)痛時，該指南強調使用快速起效的短效藥物，提倡皮下或靜脈給藥，這是與NCCN成人癌痛指南的明顯不同之處。其原因可能在于：經(jīng)口腔黏膜迅速吸收、起效的各種不同類型的芬太尼制劑已在美國上市多年，可采用這些制劑快速止痛。但對于一些歐洲國家而言，芬太尼制劑昂貴，有些患者不可使用，因此ESMO的這一觀點更符合歐洲實際情況，同時對于我國腫瘤醫(yī)師也頗具實用性。此外，NCCN成人癌痛指南不僅全面闡述了癌痛評估、治療，還涉及止痛藥物、技術的最新進展。第2章常用癌痛藥物市場現(xiàn)狀圖-12011NCCN推薦使用的阿片類藥物2.1國內外常用藥物概述癌痛治療的藥物選擇時，最佳鎮(zhèn)痛藥物的選擇取決于患者疼痛強度、現(xiàn)行鎮(zhèn)痛機制，并診斷是否存在疼痛綜合征。嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼和羥考酮是美國常用的阿片類藥物。而嗎啡通常是無既往服藥史患者的標準初始化用藥，推薦口服硫酸嗎啡5-15mg，或靜脈2-5mg。純激動劑（如，可待因、羥考酮、氫嗎啡酮和芬太尼）是最常用的癌痛藥物。首選半衰期短的阿片受體激動劑（嗎啡、可待因、氫嗎啡酮和芬太尼），因為他們比半衰期長的鎮(zhèn)痛藥（美沙酮、左嗎喃）更容易滴定。芬太尼貼皮劑不能用于快速滴定的阿片類藥物劑量，僅推薦在其他阿片類藥物控制疼痛后使用。芬太尼靜脈及貼皮劑的轉換比為1:1，不推薦有肝腎功能障礙的患者使用。此外，指南還提到。不推薦使用的藥物有（1）混合激動-拮抗劑，如噴他佐辛、布托啡諾、地佐辛，由于這類藥對于重度的疼痛作用有限，且容易引起既往使用完全激動劑患者的戒斷效應。（2）丙氧芬、哌替啶，慢性疼痛是其禁忌癥，或導致神經(jīng)毒性和心律失常（3）安慰劑，不合倫理。眾所周知，嗎啡醫(yī)療消耗量常被用來衡量一個國家實施三階梯只通過方案力度的標志。2000年我國嗎啡消耗量為162kg，占全球總量的0.7%。有資料表明，我國癌癥患者的疼痛只有41%能夠得到有效地緩解，而在晚期癌癥疼痛患者中僅有25%可以得到有效緩解。因此我國距離發(fā)達國家的癌痛治療水平尚有一定差距。這種差距更多體現(xiàn)在我國醫(yī)患雙方對待癌痛的認知度和治療理念上。來源：中國藥學會數(shù)據(jù)2.2嗎啡的競爭格局自2008年以后，我國的嗎啡用量出現(xiàn)顯著性增長，尤其在2009年至2011年間保持了7~8%的增長，2011年全國嗎啡總銷售額達到3332萬元，2012年達到3402萬，增長3%。其中上海的約占全國的16.29%，其次為天津13.66%。生產(chǎn)企業(yè)份額第一的萌蒂（中國）制藥有限公司（外商獨資）是國家定點的麻醉鎮(zhèn)痛藥品生產(chǎn)單位之一，其生產(chǎn)的鎮(zhèn)痛藥品覆蓋了癌癥三階梯鎮(zhèn)痛方案中的每個階梯。如美施康定（硫酸嗎啡控釋片）、奧施康定（鹽酸羥考酮控釋片）、奇曼丁（鹽酸曲馬多緩釋片）、意施?。ㄟ胚崦佬量蒯屍┑?。而2011年企業(yè)銷售額增長第一的是Bard制藥（2.45%）。自2009年起癌癥三階梯療法開始在我國推廣普及，從一定程度上促進了嗎啡的使用量，尤其是口服類嗎啡控制片。

2012嗎啡生產(chǎn)企業(yè)銷售金額匯總2.2氫嗎啡酮目前國內僅1家生產(chǎn)廠家。2012年宜昌人福藥業(yè)有限責任公司了獲得了鹽酸氫嗎啡酮注射液的藥品注冊批件。鹽酸氫嗎啡酮注射液共有三種規(guī)格，即2ml:5ml:10mg。鹽酸氫嗎啡酮是宜昌人福全國獨家開發(fā)的國家三類新藥，屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥，在國外已廣泛應用于臨床。2.3羥考酮2012年羥考酮全年銷售額5172萬元，較2011年3652萬元增長了42%。全國銷售額排名前