免疫排斥-課件

肝移植后免疫抑制藥物治療江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科肝移植后免疫抑制藥物治療1移植排斥反應(yīng)受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答移植物中免疫細(xì)胞識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答移植物中免疫2移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型超急性排斥反應(yīng)

時(shí)間：移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至24h

機(jī)制：受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體（多為IgM類(lèi)）,包括抗供者組織ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體。

強(qiáng)度：免疫抑制藥物對(duì)治療此類(lèi)排斥反應(yīng)效果不佳

病理：小血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓形成、出血。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型超急性排斥反應(yīng)3移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型急性移植反應(yīng)

時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)（80%~90%發(fā)生在術(shù)后一個(gè)月內(nèi)）

機(jī)制：①CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，此是主要的損傷機(jī)制；②CTL直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞；③激活的巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與急性排斥反應(yīng)的組織損傷。

強(qiáng)度：及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委?，大多可緩解?/p>

病理：移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型急性移植反應(yīng)4移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型慢性排斥反應(yīng)

時(shí)間：發(fā)生于移植后數(shù)月、數(shù)周、甚至數(shù)年。

機(jī)制：①CD4+T細(xì)胞通過(guò)間接途徑識(shí)別VEC表面HLA抗原而被活化，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，其中Th1細(xì)胞可介導(dǎo)慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥,Th2細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；②急性超敏反應(yīng)反復(fù)發(fā)作

強(qiáng)度：對(duì)免疫抑制療法不敏感，從而成為影響移植物長(zhǎng)期存的主要原因

病理：平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈硬化、導(dǎo)致移植物主干動(dòng)脈及小動(dòng)脈管腔狹窄并最終閉塞，血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型慢性排斥反應(yīng)5移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）

概念：是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后一般均難以逆轉(zhuǎn)，不僅導(dǎo)致移植失敗，還可能威脅受者生命。

GVHR多發(fā)生在骨髓移,植小腸移植等。此外，胸腺、脾臟移植以及接受大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）6肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)：由于進(jìn)行嚴(yán)格的配型，現(xiàn)已無(wú)。急性排斥反應(yīng)：臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、乏力、嗜睡、食欲不振、肝區(qū)壓痛、腹水增加；膽汁引流可見(jiàn)膽汁變稀薄、色變淺、量減少；血液生化見(jiàn)膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，外周血和移植肝嗜酸性細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多。血清Neopterin、sIL-2受體、鳥(niǎo)嘌呤脫氫酶、淀粉樣A蛋白和a-微球蛋白增加。以膽紅素最為敏感。經(jīng)皮肝活檢可確診。組織學(xué)特征為匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、葉間膽管上皮異常、匯管區(qū)和（或）中央靜脈內(nèi)膜炎。盡管使用免疫抑制劑，仍有約60%的患者至少發(fā)生一次急性排斥反應(yīng)肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)：由于進(jìn)行嚴(yán)格的配型，現(xiàn)7肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)：大約10%的患者可發(fā)展為慢性排斥反應(yīng)，亦稱(chēng)膽管消失綜合征（VBDS）、慢性同種移植肝排斥反應(yīng)。其特點(diǎn)是進(jìn)行性膽汁郁積、膽紅素增高、堿性磷酸酶升高，白蛋白和凝血酶原時(shí)間可正常。移植肝常增大變硬，但罕見(jiàn)門(mén)脈高壓。肝病理表現(xiàn)為葉間膽管破壞、進(jìn)行性纖維增生、匯管區(qū)細(xì)胞浸潤(rùn)消失、血管內(nèi)膜纖維化及有時(shí)可見(jiàn)泡沫細(xì)胞。VBDS幾乎不可逆轉(zhuǎn)。需要重新肝移植。肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)8肝移植后并發(fā)癥[1]感染并發(fā)癥（發(fā)生率為50％-75％）膽道并發(fā)癥（發(fā)生率10％-25％，膽瘺、膽道狹窄最常見(jiàn)）排斥反應(yīng)（急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％）出血并發(fā)癥（發(fā)生率為10％一15％，主要是腹腔出血和消化道出血）急性腎功能衰竭（發(fā)生率達(dá)12％左右）移植肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)（發(fā)生率為10％左右）其他并發(fā)癥（發(fā)生率<1%,下腔靜脈狹窄、血栓形、腦出血等）

[1]余忠山．江藝，肝移植后的并發(fā)癥，中國(guó)組織工程研究第17卷182013—04—30出版肝移植后并發(fā)癥[1]感染并發(fā)癥（發(fā)生率為50％-75％）9

國(guó)際上報(bào)道肝移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％[2]。

預(yù)防和治療肝移植排斥反應(yīng)需應(yīng)用免疫抑制劑。其作用在于抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。抑制細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子基因活性（IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，TNF-a）。

DemetrisAJ，SeabergEC，BattsKeta1．Chronicliverallograftrejection：a

National

Institute

of

Diabetes

and

Digestive

and

Kidney

Diseases

InterinstitutiOnaIstudyanalyzingthereliabilityofcurrentcriteriaandproposalofanexpandeddeifnition．AmJSurgPatho1．1998：22：28-39國(guó)際上報(bào)道肝移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％10免疫排斥反應(yīng)免疫排斥反應(yīng)11免疫抑制概述

免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段來(lái)降低機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)的反應(yīng)性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預(yù)防和治療術(shù)后移植物引起的排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎(chǔ)。免疫抑制概述免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段12免疫抑制治療四個(gè)階段第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素的問(wèn)世第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆免疫抑制治療四個(gè)階段第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的13免疫抑制藥物分類(lèi)

腎上腺皮質(zhì)激素抗代謝類(lèi)物藥物

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑mTOR抑制劑單克隆抗體12345免疫抑制藥物分類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素1234514腎上腺皮質(zhì)激素

潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍最早應(yīng)用于器官移植目前仍為抗排斥的一線藥物腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍15腎上腺皮質(zhì)激素

作用機(jī)制：①阻斷NF-AT的產(chǎn)生（活化T細(xì)胞核因子）②抑制IL-2與其受體的結(jié)合③抑制CD28共刺激通路④干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)

副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、白內(nèi)障、發(fā)育遲緩（兒童）等腎上腺皮質(zhì)激素作用機(jī)制：16抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥

代表藥物：硫唑嘌呤（Aza）、嗎替麥考酚酯(MMF)

機(jī)制：Aza:通過(guò)在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆的增殖期。MMF:非競(jìng)爭(zhēng)性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，肝毒性小，幾乎取代Aza?？勾x類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥代表藥物：硫唑嘌呤（Aza）、嗎17抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥

MMF副反應(yīng)：生殖毒性。在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會(huì)增加妊娠頭3個(gè)月發(fā)生流產(chǎn)和先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，特別是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心臟、食道和腎臟畸形。嗎替麥考酚酯其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、肝功能異常等消化系統(tǒng)反應(yīng)，白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制等血液系統(tǒng)反應(yīng)以及肺炎等感染性疾病。（無(wú)腎毒性，MMF還具有抗真菌作用）抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥MMF副反應(yīng)：生殖毒性。在妊18鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

代表藥物：環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）

機(jī)制：CsA:主要作用于T細(xì)胞，抑制其活化，而在藥理劑量下對(duì)T細(xì)胞的產(chǎn)生沒(méi)有抑制作用。環(huán)孢菌素A抑制T細(xì)胞活化的早期,即作用于細(xì)胞周期的G0-G1期的界面，阻止細(xì)胞進(jìn)入G1期，抑制輔助性T細(xì)胞(Th)產(chǎn)生IL-2、IL-3、IFN-γ等各種淋巴因子和IL-2R的表達(dá)，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑代表藥物：環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（19鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

FK506：一方面在體內(nèi)可抑制原發(fā)性抗體對(duì)T細(xì)胞依賴(lài)性抗原反應(yīng)，在體外可抑制抗原對(duì)B細(xì)胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的產(chǎn)生。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起調(diào)控作用，通過(guò)誘導(dǎo)凋亡抑制基因的表達(dá)而對(duì)移植器官起保護(hù)作用。他克莫司體外抑制T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10—100倍，其肝臟毒性較小，適用于肝功能異常的移植患者，尤其適用于肝臟移植。

增加FK506血藥濃度的藥物有鈣通道阻滯劑地爾硫卓、維拉帕米等，抗真菌藥克霉唑、氟康唑等，溴隱亭、西咪替丁、環(huán)丙沙星、甲氧氯普胺以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素克拉霉素、紅霉素等。減少藥物濃度的藥物有更昔洛韋、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯喋等。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506：一方面20鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

副反應(yīng)CsA和FK506共有:

腎功能異常

高血壓

高血糖

神經(jīng)毒性

胃腸道副作用：腹瀉、惡心、嘔吐

CsA:

齒齦增厚

多毛癥

骨質(zhì)疏松癥（特別是女性及老年人）FK506:白細(xì)胞增多

高鉀低鎂血癥鈣調(diào)磷酸酶抑制劑副反應(yīng)21mTOR抑制劑代表藥物：西羅莫司（SRL）、雷帕霉素機(jī)制：西羅莫司首先與免疫親和蛋白(他克莫司結(jié)合蛋白)形成FKBP12-RAPA復(fù)合物，該復(fù)合物再與雷帕霉素靶分子(mTOR)結(jié)合，導(dǎo)致mTOR失活，從而阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程。西羅莫司應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病的治療，表現(xiàn)出比他克莫司或環(huán)孢菌素A更有效的免疫抑制作用，而毒副反應(yīng)相對(duì)較輕，無(wú)明顯的肝腎毒性。副反應(yīng)：包括升高血脂水平、肺感染、消化系統(tǒng)反應(yīng)、白細(xì)胞減少等，mTOR抑制劑代表藥物：西羅莫司（SRL）、雷帕霉素22單克隆抗體代表藥物：巴利昔單抗、OKT3OKT3（抗CD3單克隆抗體）為一鼠源性IgG一2a型單抗，作用于存在人類(lèi)T細(xì)胞膜上并其抗原識(shí)別結(jié)構(gòu)相結(jié)合的CD3分子，從而影響該分子傳遞活化信號(hào)功能，導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，并因此阻斷效應(yīng)細(xì)胞的增殖和功能。主要應(yīng)用于激素抵抗的排斥反應(yīng)，OKT3能逆轉(zhuǎn)60％～90％的肝臟急性排斥反應(yīng)。但OKT3的使用會(huì)使患者出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染、真菌感染的危險(xiǎn)增加。對(duì)于OKT3的使用應(yīng)該謹(jǐn)慎，首先必須明確是否為急性排斥反應(yīng)，在激素沖擊治療無(wú)效時(shí)才考慮使用OKT3。

單克隆抗體代表藥物：巴利昔單抗、OKT323單克隆抗體不良反應(yīng)：主要為首劑反應(yīng)，主要癥狀為寒戰(zhàn)與發(fā)熱、頭痛、震顫、腹瀉、胸痛、胸悶及血液變化引起的相關(guān)癥狀也較常見(jiàn)。首劑反應(yīng)可出現(xiàn)致死性肺水腫，發(fā)生在體液負(fù)荷顯著過(guò)大的患者，這類(lèi)患者治療前應(yīng)進(jìn)行充分透析，同時(shí)配備心肺復(fù)蘇裝置，在首劑48小時(shí)內(nèi)保持監(jiān)視。單克隆抗體不良反應(yīng)：主要為首劑反應(yīng)，主要癥狀為寒戰(zhàn)與發(fā)24單克隆抗體

巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體(1gG1K)。它能定向拮抗白細(xì)胞介素-2（IL-2）的受體α鏈（CD25抗原），CD25抗原在抗原的激發(fā)反應(yīng)中，表達(dá)于T-淋巴細(xì)胞表面。激活的T-淋巴細(xì)胞對(duì)IL-2具極高的親和力，巴利昔單抗則能特異地與激活的T-淋巴細(xì)胞上的CD25抗原結(jié)合，從而阻斷T-淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，亦即阻斷了使T-細(xì)胞增殖的信息。不良反應(yīng)：便秘、尿道感染、疼痛、惡心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛以及高血鉀。單克隆抗體巴利昔單抗是一種鼠/人嵌合的單克隆抗體25常用方案FK506聯(lián)合MMFFK506聯(lián)合SRLCsA聯(lián)合MMFCsA聯(lián)合SRL常用方案FK506聯(lián)合MMF26肝移植后免疫抑制藥物治療江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科肝移植后免疫抑制藥物治療27移植排斥反應(yīng)受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答移植物中免疫細(xì)胞識(shí)別受者組織抗原并產(chǎn)生應(yīng)答宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）超急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)受者免疫系統(tǒng)識(shí)別移植物抗原并產(chǎn)生應(yīng)答移植物中免疫28移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型超急性排斥反應(yīng)

時(shí)間：移植器官與受者血管接通后數(shù)分鐘至24h

機(jī)制：受者體內(nèi)預(yù)先存在抗供者組織抗原的抗體（多為IgM類(lèi)）,包括抗供者組織ABO血型抗原、血小板抗原、HLA抗原及血管內(nèi)皮細(xì)胞抗原的抗體。

強(qiáng)度：免疫抑制藥物對(duì)治療此類(lèi)排斥反應(yīng)效果不佳

病理：小血管纖維素樣壞死、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血栓形成、出血。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型超急性排斥反應(yīng)29移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型急性移植反應(yīng)

時(shí)間：移植術(shù)后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)（80%~90%發(fā)生在術(shù)后一個(gè)月內(nèi)）

機(jī)制：①CD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)遲發(fā)型超敏反應(yīng)，此是主要的損傷機(jī)制；②CTL直接殺傷表達(dá)同種異型抗原的移植物細(xì)胞；③激活的巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞參與急性排斥反應(yīng)的組織損傷。

強(qiáng)度：及早給予適當(dāng)?shù)拿庖咭种苿┲委?，大多可緩解?/p>

病理：移植物組織出現(xiàn)大量巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型急性移植反應(yīng)30移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型慢性排斥反應(yīng)

時(shí)間：發(fā)生于移植后數(shù)月、數(shù)周、甚至數(shù)年。

機(jī)制：①CD4+T細(xì)胞通過(guò)間接途徑識(shí)別VEC表面HLA抗原而被活化，并持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，其中Th1細(xì)胞可介導(dǎo)慢性遲發(fā)型超敏反應(yīng)性炎癥,Th2細(xì)胞可輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體；②急性超敏反應(yīng)反復(fù)發(fā)作

強(qiáng)度：對(duì)免疫抑制療法不敏感，從而成為影響移植物長(zhǎng)期存的主要原因

病理：平滑肌細(xì)胞增生，動(dòng)脈硬化、導(dǎo)致移植物主干動(dòng)脈及小動(dòng)脈管腔狹窄并最終閉塞，血管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型慢性排斥反應(yīng)31移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）

概念：是由移植物中抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別宿主組織抗原所致的排斥反應(yīng)，發(fā)生后一般均難以逆轉(zhuǎn)，不僅導(dǎo)致移植失敗，還可能威脅受者生命。

GVHR多發(fā)生在骨髓移,植小腸移植等。此外，胸腺、脾臟移植以及接受大量輸血時(shí)也可能發(fā)生。移植排斥反應(yīng)的類(lèi)型移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）32肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)：由于進(jìn)行嚴(yán)格的配型，現(xiàn)已無(wú)。急性排斥反應(yīng)：臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、乏力、嗜睡、食欲不振、肝區(qū)壓痛、腹水增加；膽汁引流可見(jiàn)膽汁變稀薄、色變淺、量減少；血液生化見(jiàn)膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，外周血和移植肝嗜酸性細(xì)胞及淋巴細(xì)胞增多。血清Neopterin、sIL-2受體、鳥(niǎo)嘌呤脫氫酶、淀粉樣A蛋白和a-微球蛋白增加。以膽紅素最為敏感。經(jīng)皮肝活檢可確診。組織學(xué)特征為匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)、葉間膽管上皮異常、匯管區(qū)和（或）中央靜脈內(nèi)膜炎。盡管使用免疫抑制劑，仍有約60%的患者至少發(fā)生一次急性排斥反應(yīng)肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)：由于進(jìn)行嚴(yán)格的配型，現(xiàn)33肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)：大約10%的患者可發(fā)展為慢性排斥反應(yīng)，亦稱(chēng)膽管消失綜合征（VBDS）、慢性同種移植肝排斥反應(yīng)。其特點(diǎn)是進(jìn)行性膽汁郁積、膽紅素增高、堿性磷酸酶升高，白蛋白和凝血酶原時(shí)間可正常。移植肝常增大變硬，但罕見(jiàn)門(mén)脈高壓。肝病理表現(xiàn)為葉間膽管破壞、進(jìn)行性纖維增生、匯管區(qū)細(xì)胞浸潤(rùn)消失、血管內(nèi)膜纖維化及有時(shí)可見(jiàn)泡沫細(xì)胞。VBDS幾乎不可逆轉(zhuǎn)。需要重新肝移植。肝移植排斥反應(yīng)臨床表現(xiàn)34肝移植后并發(fā)癥[1]感染并發(fā)癥（發(fā)生率為50％-75％）膽道并發(fā)癥（發(fā)生率10％-25％，膽瘺、膽道狹窄最常見(jiàn)）排斥反應(yīng)（急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％）出血并發(fā)癥（發(fā)生率為10％一15％，主要是腹腔出血和消化道出血）急性腎功能衰竭（發(fā)生率達(dá)12％左右）移植肝移植后乙型肝炎復(fù)發(fā)（發(fā)生率為10％左右）其他并發(fā)癥（發(fā)生率<1%,下腔靜脈狹窄、血栓形、腦出血等）

[1]余忠山．江藝，肝移植后的并發(fā)癥，中國(guó)組織工程研究第17卷182013—04—30出版肝移植后并發(fā)癥[1]感染并發(fā)癥（發(fā)生率為50％-75％）35

國(guó)際上報(bào)道肝移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％-50％，慢性排斥反應(yīng)發(fā)生率為2％-5％[2]。

預(yù)防和治療肝移植排斥反應(yīng)需應(yīng)用免疫抑制劑。其作用在于抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。抑制細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞因子基因活性（IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，TNF-a）。

DemetrisAJ，SeabergEC，BattsKeta1．Chronicliverallograftrejection：a

National

Institute

of

Diabetes

and

Digestive

and

Kidney

Diseases

InterinstitutiOnaIstudyanalyzingthereliabilityofcurrentcriteriaandproposalofanexpandeddeifnition．AmJSurgPatho1．1998：22：28-39國(guó)際上報(bào)道肝移植后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率約為20％36免疫排斥反應(yīng)免疫排斥反應(yīng)37免疫抑制概述

免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段來(lái)降低機(jī)體對(duì)抗原物質(zhì)的反應(yīng)性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預(yù)防和治療術(shù)后移植物引起的排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎(chǔ)。免疫抑制概述免疫抑制是指采用物理、化學(xué)或生物的方法或手段38免疫抑制治療四個(gè)階段第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分化的細(xì)胞第二階段主要著重對(duì)T細(xì)胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素的問(wèn)世第四階段期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆免疫抑制治療四個(gè)階段第一階段采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的39免疫抑制藥物分類(lèi)

腎上腺皮質(zhì)激素抗代謝類(lèi)物藥物

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑mTOR抑制劑單克隆抗體12345免疫抑制藥物分類(lèi)腎上腺皮質(zhì)激素1234540腎上腺皮質(zhì)激素

潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍最早應(yīng)用于器官移植目前仍為抗排斥的一線藥物腎上腺皮質(zhì)激素潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍41腎上腺皮質(zhì)激素

作用機(jī)制：①阻斷NF-AT的產(chǎn)生（活化T細(xì)胞核因子）②抑制IL-2與其受體的結(jié)合③抑制CD28共刺激通路④干擾補(bǔ)體參與免疫反應(yīng)

副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質(zhì)疏松、感染、白內(nèi)障、發(fā)育遲緩（兒童）等腎上腺皮質(zhì)激素作用機(jī)制：42抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥

代表藥物：硫唑嘌呤（Aza）、嗎替麥考酚酯(MMF)

機(jī)制：Aza:通過(guò)在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞克隆的增殖期。MMF:非競(jìng)爭(zhēng)性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥(niǎo)嘌呤核苷酸合成，對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強(qiáng)，肝毒性小，幾乎取代Aza?？勾x類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥代表藥物：硫唑嘌呤（Aza）、嗎43抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥

MMF副反應(yīng)：生殖毒性。在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會(huì)增加妊娠頭3個(gè)月發(fā)生流產(chǎn)和先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)，特別是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心臟、食道和腎臟畸形。嗎替麥考酚酯其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、肝功能異常等消化系統(tǒng)反應(yīng)，白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制等血液系統(tǒng)反應(yīng)以及肺炎等感染性疾病。（無(wú)腎毒性，MMF還具有抗真菌作用）抗代謝類(lèi)物藥物-嘌呤拮抗藥MMF副反應(yīng)：生殖毒性。在妊44鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

代表藥物：環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（普樂(lè)可復(fù)、FK506）

機(jī)制：CsA:主要作用于T細(xì)胞，抑制其活化，而在藥理劑量下對(duì)T細(xì)胞的產(chǎn)生沒(méi)有抑制作用。環(huán)孢菌素A抑制T細(xì)胞活化的早期,即作用于細(xì)胞周期的G0-G1期的界面，阻止細(xì)胞進(jìn)入G1期，抑制輔助性T細(xì)胞(Th)產(chǎn)生IL-2、IL-3、IFN-γ等各種淋巴因子和IL-2R的表達(dá)，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑代表藥物：環(huán)孢素A（CsA）、他克莫司（45鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

FK506：一方面在體內(nèi)可抑制原發(fā)性抗體對(duì)T細(xì)胞依賴(lài)性抗原反應(yīng)，在體外可抑制抗原對(duì)B細(xì)胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的產(chǎn)生。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起調(diào)控作用，通過(guò)誘導(dǎo)凋亡抑制基因的表達(dá)而對(duì)移植器官起保護(hù)作用。他克莫司體外抑制T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10—100倍，其肝臟毒性較小，適用于肝功能異常的移植患者，尤其適用于肝臟移植。

增加FK506血藥濃度的藥物有鈣通道阻滯劑地爾硫卓、維拉帕米等，抗真菌藥克霉唑、氟康唑等，溴隱亭、西咪替丁、環(huán)丙沙星、甲氧氯普胺以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素克拉霉素、紅霉素等。減少藥物濃度的藥物有更昔洛韋、阿米洛利、螺內(nèi)酯、氨苯喋等。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑FK506：一方面46鈣調(diào)磷酸酶抑制劑

副反應(yīng)CsA和FK506共有:

腎功能異常

高血壓

高血糖

神經(jīng)毒性

胃腸道副作用：腹瀉、惡心、嘔吐

CsA:

齒齦增厚

多毛癥

骨質(zhì)疏松癥（特別是女性及老年人）FK506:白細(xì)胞增多

高鉀低鎂血癥