執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)(重點(diǎn)總結(jié)) ()

執(zhí)業(yè)藥師-藥物化學(xué)(2014年實(shí)驗(yàn)/精品)

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)班第一章抗生素第一章抗生素（一）按結(jié)構(gòu)類型分4類（作用機(jī)制）

1、β-內(nèi)酰胺類（抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成）19/33

2、大環(huán)內(nèi)酯類（干擾蛋白質(zhì)的合成）

3、氨基糖苷類（干擾蛋白質(zhì)的合成）

4、四環(huán)素類（干擾蛋白質(zhì)的合成）

按結(jié)構(gòu)類型分4類（作用機(jī)制）第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類基本結(jié)構(gòu)特征：

（1）含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個(gè)含硫雜環(huán)拼合。

青霉素類基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸（6-APA），

頭孢菌素類是7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）

（2）2位含有羧基，可成鹽，提高水溶性

（3）均有可與?；〈纬甚０返陌被嗝顾仡?位，頭孢菌素類7位

酰胺側(cè)鏈引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度、理化性質(zhì)

（4）都具有不對稱碳，具旋光性

青霉素母核：（3個(gè)手性原子）2S、5R、6R

頭孢霉素母核：（2個(gè)手性原子）6R、7R一、青霉素及半合成青霉素類

（一）青霉素G（青霉素鈉或青霉素鉀）

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：（見前）

6位側(cè)鏈含芐基，2位為羧基。

有機(jī)酸不溶于水，成鈉鹽（刺激?。┗蜮淃}注射劑

母核上：3個(gè)手性碳，2S,5R,6R2、性質(zhì)不穩(wěn)定：

內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定，酸、堿、發(fā)生β-內(nèi)酰胺環(huán)的破壞

（1）不耐酸不能口服

（2）堿性分解及酶解

堿性或β－內(nèi)酰胺酶生成青霉酸

不能和堿性藥物（如氨基糖苷類）一起使用

細(xì)菌產(chǎn)生－內(nèi)酰胺酶，不耐酶，產(chǎn)生耐藥性3、過敏反應(yīng)

外源性過敏原主要來自β-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留蛋白質(zhì)多肽類雜質(zhì)；

內(nèi)源性過敏原來自于生產(chǎn)、貯存和使用過程中β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物反應(yīng)，

過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基

交叉過敏，皮試后使用！

4、青霉素半衰期短，排泄快，與丙磺舒（抗菌增效劑）合用總結(jié)青霉素的缺點(diǎn)：

1、不耐酸，不能口服發(fā)展廣譜青霉素

6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)（發(fā)展成耐酸的青霉素）

2、不耐酶，引起耐藥性發(fā)展耐酸青霉素

側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻（發(fā)展成耐酸的青霉素）

3、抗菌譜窄發(fā)展耐酶青霉素

側(cè)鏈?；摩廖灰霕O性大的基團(tuán)，如氨基（發(fā)展成光譜的青霉素）

發(fā)展半合成青霉素藥物名稱詞干:西林半合成青霉素

這個(gè)考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：共4個(gè)代表藥

氨芐西林、阿莫西林、哌拉西林、替莫西林

1、藥物名稱記詞干“西林”，雙環(huán)基本結(jié)構(gòu)

2、性質(zhì)同青霉素

3、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)記與青霉素的區(qū)別（6位不同取代基）

4、其它各自的特點(diǎn)（一）氨芐西林

青霉素

1、氨基增加堿性，4個(gè)手性碳，臨床用右旋體

2、化學(xué)性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解

3、含游離氨基具有親核性，極易生成聚合物（類似物的共性，如阿莫西林）

4、對酸穩(wěn)定，可口服給藥

5、第一個(gè)廣譜青霉素，不耐β-內(nèi)酰胺酶（二）阿莫西林

氨芐西林

1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林，苯環(huán)4位酚羥基

2、同氨芐西林，四個(gè)手性碳，R右旋體

3、性質(zhì)同氨芐西林，可分解和聚合，聚合速度快

4、同氨芐西林，不耐β-內(nèi)酰胺酶（三）哌拉西林

1、是氨芐西林引入極性較大的哌嗪酮酸的衍生物

2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單孢菌。

3、對酸不穩(wěn)定，口服給藥易被胃酸破壞，不能從胃腸道吸收，注射給藥（四）替莫西林

6位有甲氧基，對β－內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性。小結(jié)詞干“西林”

二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

共性：

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：比青霉素穩(wěn)定（雙鍵與氮原子的未共用電子對形成共軛，為四元環(huán)和六元環(huán)的稠和，張力較青霉素?。?/p>

臨床應(yīng)用特點(diǎn)：對酸穩(wěn)定、可口服、毒性小、與青霉素很少交叉過敏半合成頭孢菌素類詞干：頭孢XX

這個(gè)考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：共8個(gè)代表藥：

頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢哌酮鈉、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、硫酸頭孢匹羅

1、藥物名稱記詞干“頭孢”，雙環(huán)基本結(jié)構(gòu)

2、重點(diǎn)掌握頭孢氨芐

3、其它代表藥結(jié)構(gòu)特點(diǎn)記住與頭孢氨芐的區(qū)別

（3位和7位有不同取代基）

4、其它各自的特點(diǎn)

（一）頭孢氨芐

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3位甲基，7位側(cè)鏈氨基（同氨芐西林）

2、性質(zhì)：除共性，對酸穩(wěn)定3個(gè)手性碳

3、其它特點(diǎn)：對頭孢菌素C3位原來的乙酰氧基進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，明顯改善抗菌效力和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

（二）頭孢羥氨芐

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：頭孢氨芐的苯環(huán)對位羥基

2、臨床特點(diǎn)：口服吸收好，排泄速度慢，作用時(shí)間長（三）頭孢克洛

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：頭孢氨芐的3位Cl取代

2、臨床特點(diǎn)：改善藥代動(dòng)力學(xué)，氯原子親脂性比甲基強(qiáng)，口服吸收優(yōu)于氨芐西林（四）頭孢呋辛

特點(diǎn)：1、3位氨基甲酸酯，

2、7位順式的甲氧肟基

甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用，因此耐酶，對耐藥菌作用強(qiáng)。

3、本身口服吸收不好，注射給藥。做成頭孢呋辛酯可口服。（五）頭孢克肟

特點(diǎn)：1、3位乙烯基

2、7位順式的乙酸氧肟基，耐酶

3、側(cè)鏈氨基噻唑是第三代頭孢菌素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

4、不良反應(yīng)為腸道功能紊亂，需停藥（六）頭孢曲松

特點(diǎn)：1、7位順式的甲氧肟基，耐酶；7位氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性強(qiáng)的雜環(huán)，產(chǎn)生獨(dú)特的非線性劑量依賴性藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

2、可以通過腦膜，在腦脊液中達(dá)到治療濃度。單劑可治療單純性淋病（七）頭孢哌酮鈉

頭孢氨芐

特點(diǎn)：1、3位硫代甲基四氮唑雜環(huán)

2、7位氨基上哌嗪二酮（同哌拉西林）

3、親水性提高其抗菌性，顯示良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（八）硫酸頭孢匹羅

特點(diǎn)；1、7位同頭孢曲松（伯NH2，仲NHR，叔NR1R2）

2、3位甲基上引入含有正電荷季銨基團(tuán)，能迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，增強(qiáng)與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，作用快，抗菌譜廣。

3、季銨，故口服不吸收，注射小結(jié)

詞干：頭孢

第一章抗生素（二）三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類：

碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的酶，使某些β-內(nèi)酰胺類抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前被酶分解失活，是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。設(shè)計(jì)酶抑制劑，解決耐藥性

按結(jié)構(gòu)分兩類1、氧青霉烷類克拉維酸鉀

（1）第一個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑作用機(jī)制特點(diǎn)：自殺性機(jī)制的酶抑制劑，不可逆

（2）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：氫化異噁唑，乙烯基醚，6位無酰胺側(cè)鏈

（3）單獨(dú)使用無效，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑2、青霉烷砜類舒巴坦鈉

（1）結(jié)構(gòu)：青霉烷酸，S氧化成砜，比克拉維酸穩(wěn)定

（2）作用特點(diǎn)：廣譜、不可逆競爭性

（3）口服吸收差，與氨芐西林1：2混合

（4）將氨芐西林與舒巴坦形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物，稱為舒他西林，體內(nèi)水解，給出氨芐西林和舒巴坦。

他唑巴坦

三氮唑取代抑酶譜的廣度和活性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素（共二類）

（一）碳青霉烯類1、亞胺培南

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：去S為二氫吡咯環(huán)，3位S末端N-亞胺甲基，增加穩(wěn)定性

（2）使用特點(diǎn)：單獨(dú)使用時(shí)，受腎肽酶分解失活，需和酶抑制劑西司他丁鈉合用2、美羅培南

亞胺培南（亞胺甲基）

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：3位吡咯烷雜環(huán)

使用特點(diǎn)：不被腎肽酶分解，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定（二）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

氨曲南

（1）第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

（2）N上連有強(qiáng)吸電子磺酸基

（3）2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

（4）副作用小，不發(fā)生交叉過敏第二節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素本考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法

1、共有5個(gè)代表藥：紅霉素、琥乙紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，不需要掌握結(jié)構(gòu)式。

2、以紅霉素為重點(diǎn)，掌握大環(huán)內(nèi)酯類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、毒副作用及使用的注意事項(xiàng)

3、共同化學(xué)性質(zhì)：酸堿不穩(wěn)定，苷鍵水解，內(nèi)酯環(huán)開環(huán)都降低活性。（結(jié)構(gòu)改造后對酸穩(wěn)定）

4、其它4個(gè)藥是紅霉素結(jié)構(gòu)修飾的耐酸抗生素,掌握各特點(diǎn)。（一）紅霉素紅霉素ABC

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

14元紅霉內(nèi)酯環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙鍵

偶數(shù)碳上6個(gè)甲基

9位羰基

5個(gè)羥基

環(huán)上羥基與糖形成苷

3位紅霉糖

5位脫去氧氨基糖（堿性）

性質(zhì)：酸堿不穩(wěn)定，苷鍵水解，內(nèi)酯環(huán)開環(huán)，都降低活性2、只能口服，在酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，酸性條件下分子內(nèi)脫水環(huán)合

酸分解反應(yīng)涉及：

6-OH，9位羰基，6位和9位進(jìn)行修飾，得到半合成衍生物

結(jié)構(gòu)修飾后耐酸的衍生物共4個(gè)（二）琥乙紅霉素

1、紅霉素5位氨基糖的2”羥基琥珀酸單乙酯

2、胃酸中穩(wěn)定且無苦味（三）克拉霉素

1、對紅霉素6位羥基甲基化，耐酸

2、血藥濃度高而持久。（四）羅紅霉素

1、是紅霉素9位肟的衍生物，增加對酸穩(wěn)定性

2、改變生物利用度，口服較好，毒性較低（五）阿奇霉素

1、將N原子引入到大環(huán)，第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯

2、具很好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在組織中濃度較高，半衰期長第三節(jié)氨基糖苷類抗生素本考點(diǎn)學(xué)習(xí)方法：

1、代表藥物共4個(gè)，阿米卡星、硫酸依替米星、硫酸奈替米星、硫酸慶大霉素，不需要掌握結(jié)構(gòu)式

2、以阿米卡星為代表，掌握氨基糖苷類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)，穩(wěn)定性、產(chǎn)生毒副作用的機(jī)制、產(chǎn)生耐藥性的原因及使用的注意事項(xiàng)

3、其它4個(gè)藥各自的特點(diǎn)

氨基糖苷抗生素結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)及毒性：

卡那霉素（非考點(diǎn)）

1、是氨基糖與氨基醇形成的苷

2、◆氨基堿性，可形成鹽；

◆含多個(gè)羥基，為極性化合物，水溶性較高；

◆具有旋光性，

3、對腎有毒性，引起不可逆耳聾（兒童毒性更大）

4、細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶（三種），易導(dǎo)致耐藥性一、阿米卡星

卡那霉素（非考點(diǎn)）

1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺基（有立體位阻，突出優(yōu)點(diǎn)是對各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定，不易形成耐藥

2、引入的α-羥基丁酰胺對其抗菌活性很重要，含手性碳，構(gòu)型為L-（-）型活性強(qiáng)，L-（-）型活性＞DL（±）型＞D-（＋）型二、硫酸奈替米星（新）

特點(diǎn)：1、N-乙基保護(hù)不被各種轉(zhuǎn)移酶破壞，對耐藥菌特別敏感，但仍會被氨基糖苷乙?；钙茐?。

2、耳毒性和腎毒性發(fā)生率低，程度也輕三、硫酸依替米星

為新一代半合成氨基糖苷類抗生素，我國自主研發(fā)的一類新藥。

耳、腎毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度與奈替米星相似

四、硫酸慶大霉素

混和物，廣譜，可產(chǎn)生耐藥性，對耳和腎毒性較卡那霉素小。第四節(jié)四環(huán)素類抗生素本考點(diǎn)學(xué)習(xí)方法：

1、廣譜抗生素，對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，有耐藥性和毒副作用

2、代表藥物共5個(gè)，鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、鹽酸美他環(huán)素，需要掌握結(jié)構(gòu)式

3、以鹽酸四環(huán)素為代表，掌握四環(huán)素類結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、產(chǎn)生毒副作用的機(jī)制及使用注意事項(xiàng)

4、其它4個(gè)藥比照四環(huán)素，各自的特點(diǎn)一、鹽酸四環(huán)素

二、鹽酸土霉素

1、氫化并四苯基本骨架（四個(gè)環(huán)）；2位酰胺基，4位二甲氨基，6位甲基和羥基。四環(huán)素5位H，土霉素—OH

4、化學(xué)性質(zhì)及毒性：

對酸堿均不穩(wěn)定

（1）酸性條件下，C-6上羥基和C-5a上氫發(fā)生消除，生成無活性脫水物

（2）酸性條件下，C-4上二甲氨基發(fā)生差向異構(gòu)化，差向異構(gòu)體，毒性大（毒性原因之一）

（3）堿性條件下，C-6上羥基發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，導(dǎo)致C環(huán)開環(huán)，生成內(nèi)酯

（4）羥基、烯醇羥基、羰基與金屬螯合生成不溶性絡(luò)合物，如鈣離子形成四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服

6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素（多西環(huán)素、美他環(huán)素）三、鹽酸多西環(huán)素

四環(huán)素

6位去羥基（有甲基），穩(wěn)定提高、廣譜四、鹽酸美他環(huán)素

6位去羥基（有亞甲基）穩(wěn)定

立克次體、支原體、衣原體五、鹽酸米諾環(huán)素

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：四環(huán)素脫去6位甲基和羥基，7位引入二甲氨基，對酸很穩(wěn)定

2、使用特點(diǎn)：口服吸收好，是目前活性最好的四環(huán)素類，具有高效、速效、長效的特點(diǎn)二、配伍選擇題

A.米諾環(huán)素B.青霉素C.氨曲南D.阿莫西林E.舒巴坦1.為單環(huán)的β–內(nèi)酰胺抗生素C2.為β–內(nèi)酰胺酶抑制劑E3.目前活性最好的四環(huán)素類抗生素A

考點(diǎn)：分類、作用、臨床使用特點(diǎn)等三、多選題某1歲小兒患細(xì)菌性感染，以下哪些藥物不能使用ACDE

A.阿米卡星B.羅紅霉素C.硫酸奈替米星D.硫酸慶大霉素E.多西環(huán)素第二章合成抗菌藥能抑制或殺滅病源性微生物的藥物包括喹諾酮類、磺胺類兩類第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥一、結(jié)構(gòu)分類一個(gè)通式，三種結(jié)構(gòu)類型一個(gè)通式，三種結(jié)構(gòu)類型，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

如何掌握這個(gè)考點(diǎn)？

1、掌握通式的結(jié)構(gòu)特征A環(huán)2、各類的基本母核區(qū)別B環(huán)

1、萘啶羧酸類B環(huán)：吡啶環(huán)

2、吡啶并嘧啶羧酸類B環(huán)：嘧啶環(huán)3、喹啉羧酸類

二、理化性質(zhì)和毒性

喹諾酮藥物共同性質(zhì)

以諾氟沙星為例

（1）3位羧基酸性，可溶于堿（成鹽）

（2）4位酮基

（3）7位哌嗪堿性，可溶于酸（成鹽）諾氟沙星

（1）酸堿兩性（羧基，哌嗪）在酸堿中均溶解

（2）3位羧基和4位酮基易和金屬離子（鈣、鎂、鐵、鋅）等形成螯合物，降低活性，同時(shí)也使體內(nèi)的金屬離子流失，尤其對婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。

理化性質(zhì)和毒性（其他類似物舉一反三）

（3）光照分解（產(chǎn)生光毒性，用藥期間避免日曬）；光照3位脫羧（產(chǎn)物無活性）

（4）7位哌嗪雜環(huán)分解，7位哌嗪增加中樞毒性

（5）8位有F，有光毒性三、喹諾酮藥物代謝特點(diǎn)：代謝是考點(diǎn)

（補(bǔ)充知識）藥物代謝：在酶的作用下，將藥物轉(zhuǎn)變成極性分子，再排出體外的過程，稱為代謝。藥物代謝的主要反應(yīng)有：氧化、還原、水解、結(jié)合等

1、3位羧基與葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)

2、哌嗪3’位氧化成羥基，進(jìn)一步氧化成酮

四、喹諾酮藥物代表藥

如何掌握這個(gè)考點(diǎn)？

1、共5個(gè)代表藥

2、掌握諾氟沙星（代表該類藥物共同的特點(diǎn)）

3、取代基的區(qū)別

4、各自的特殊性

1、鹽酸諾氟沙星

2、鹽酸環(huán)丙沙星

3、左氧氟沙星

特點(diǎn)：活性好水溶性好毒副作用最小補(bǔ)充手性藥物的基本知識：

藥物分子的手性和手性藥物

凡是連有4個(gè)不同的原子或基團(tuán)的碳原子稱為

手性碳原子，具手性原子的稱手性藥物

當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心后，得到一對互為實(shí)物與鏡象的對映異構(gòu)體（R構(gòu)型、S構(gòu)型）

n個(gè)手性碳有2n個(gè)異構(gòu)體

鍵表示取代基在背面鍵表示取代基在前方手性碳藥物的四個(gè)基本概念：

.

1、構(gòu)型：R、S（氨基酸、糖等習(xí)慣用D、L）

2、旋光性:（+）右旋、（-）左旋、（±）消旋

手性藥物都具有旋光性：偏振光的振動(dòng)面習(xí)慣稱為偏振面。用旋光儀測定，當(dāng)平面偏振光通過手性藥物溶液后，偏振面的方向就被旋轉(zhuǎn)了一個(gè)角度（左旋或右旋），稱為旋光性。如：構(gòu)型與左旋右旋無直接關(guān)系

3、一對對映體等量的混合物稱：外消旋體

4、分子中有對稱面的稱：內(nèi)消旋體

考綱的要求：有手性中心的藥物，具有對映異構(gòu)體，不同異構(gòu)體的活性、代謝和毒性都有一定差異。例左氧氟沙星4、司帕沙星

環(huán)丙沙星

5位氨基，具較強(qiáng)的抗菌活性，口服吸收好，半衰期長。

8位F，具較強(qiáng)的光毒性，可能引起Q-T間期延長，致心律失常。5、加替沙星

8-甲氧基，廣譜，有1個(gè)手性碳，R和S異構(gòu)體抗菌活性相同，口服吸收好，生物利用度高，呼吸道感染及尿路感染的首選藥物之一。

引起Q—T間期延長，應(yīng)避免和抗心律失常藥物一起使用。五、喹諾酮藥物的構(gòu)效關(guān)系

（1）A環(huán)是必需的藥效團(tuán)，3位羧基和4位酮基為抗菌活性不可缺少的部分

（2）B環(huán)可以是苯、吡啶、嘧啶

（3）1位的取代基是乙基或環(huán)丙基活性強(qiáng)，環(huán)丙基最佳（環(huán)丙沙星）

（4）2位取代活性低

（5）5位氨基可增強(qiáng)活性（司帕沙星）

（6）6位F取代，改善對細(xì)胞的通透性

（7）7位引入雜環(huán)，增強(qiáng)抗菌活性，哌嗪最好

（8）8位以氟、甲氧基或與1位成環(huán)，增強(qiáng)活性（左氧氟沙星），甲基、甲氧基光毒性減少。第二節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑一、磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)

從百浪多息體內(nèi)的代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)

磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系可以用代表藥推測

化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性講義無敘述二、代表藥物

3、甲氧芐啶

作用機(jī)理：抑制二氫葉酸還原酶

抗菌增效劑

三、其它其他抗菌增效劑

1、丙磺舒（降低青霉素排泄）第30章

2、克拉維酸（抑制β-內(nèi)酰胺酶）第1章

這章的練習(xí)題放在第4章中“第2章～第4章綜合題”第三章抗結(jié)核藥按結(jié)構(gòu)分類：1、抗生素2、合成類一般聯(lián)合使用，以增加療效和避免耐藥性第一節(jié)抗生素類代表藥：1、硫酸鏈霉素2、利福平3、利福噴丁4、利福布汀

1、硫酸鏈霉素分類：第一個(gè)氨基糖苷類結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①三個(gè)部分（見上結(jié)構(gòu)式蘭色背景）②三個(gè)堿性中心（胍、胍、甲氨基）

毒性：耳、腎毒性2、利福平基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及性質(zhì)

①1,4萘二酚（酚羥基酸性），堿性易氧化成醌型②3位取代基，在強(qiáng)酸下在C＝N處分解生成氨基哌嗪③代謝過程：·25位酯基水解，生成去乙?；Ｆ?，活性減弱·3位水解，生成3-甲?；Ｃ顾豐V，活性減弱

·代謝物呈橘紅色（尿液、糞便、唾液、淚液、汗液等）

④利福平是酶的誘導(dǎo)劑（開始用藥血藥濃度低）

補(bǔ)充；藥物代謝需酶的催化，某些藥物本身對酶產(chǎn)生不同作用

酶誘導(dǎo)劑：能增加代謝藥酶活性，使其他合用的藥物的代謝加快，血藥濃度下降，半衰期縮短。

酶的抑制劑：

酶的活性被某些藥物抑制，稱為酶抑制劑。

使其他合用的藥物的代謝減少，

藥理作用增強(qiáng)或作用時(shí)間延長。毒性增加

指導(dǎo)用藥：食物可以干擾利福平吸收，應(yīng)空腹服用。3、利福噴丁

與利福平比較

①結(jié)構(gòu)：利福平甲基被環(huán)戊基取代

②特點(diǎn)：穿透力強(qiáng)，抗結(jié)核作用強(qiáng)，抗麻風(fēng)桿菌、抗某些病毒

③代謝：25位相同4、利福布?。ㄐ拢?/p>

與利福平有相似的結(jié)構(gòu)和活性

口服后，在胃腸道吸收迅速第二節(jié)合成類抗結(jié)核藥代表藥

（一）異煙肼（考點(diǎn)多）

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn):異煙酸和水合肼的形成酰肼

2、理化性質(zhì)（穩(wěn)定性）

①易水解，生成異煙酸和游離肼，游離肼的毒性大，變質(zhì)后不可再供藥用。

光、重金屬、溫度、pH均可加速水解反應(yīng)。

②肼基具有較強(qiáng)還原性，可被氧化

③與重金屬離子絡(luò)合，形成有色的螯合物（與銅離子生成紅色螯合物）3、代謝特點(diǎn)（考點(diǎn)：毒副作用及使用特點(diǎn)）

①主要代謝產(chǎn)物：N-乙酰異煙肼，無活性；N－乙?；D(zhuǎn)移酶，有個(gè)體差異，根據(jù)人群調(diào)節(jié)藥量）

②代謝產(chǎn)物的肝毒性

（二）異煙腙（新）

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：異煙肼與香草醛縮合生成的腙

2、臨床應(yīng)用：抗結(jié)核作用低于異煙肼，可解決對異煙肼耐藥性問題，毒性略低，聯(lián)合應(yīng)用，克服耐藥菌。

3、代謝：同異煙肼，部分水解，N－乙酰化（三）鹽酸乙胺丁醇

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩個(gè)手性碳，三個(gè)對映異構(gòu)體

右旋體>左旋體（200倍），藥用右旋體2、理化性質(zhì)

與金屬絡(luò)合（如硫酸銅）鑒別反應(yīng)：藍(lán)色作用機(jī)制：二價(jià)金屬螯合，干擾細(xì)菌RNA合成

3、代謝：兩個(gè)羥基氧化為醛，進(jìn)一步氧化為酸（四）對氨基水楊酸鈉

作用機(jī)制：對結(jié)核桿菌的對氨基苯甲酸合成起抑制作用

代謝：N乙?；?。（五）吡嗪酰胺

特點(diǎn)：可能為藥物的活性形式或?yàn)椴糠智绑w藥物★

作用機(jī)制：敏感的生物體可產(chǎn)生吡嗪酰胺水解酶，將吡嗪酰胺水解為吡嗪羧酸，羧酸可降低其周邊環(huán)境的pH，使結(jié)核桿菌不能生長補(bǔ)充基本原理：前體藥物★

前藥：

體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝產(chǎn)生活性的藥物，是各代表藥物體內(nèi)代謝方面要掌握的一個(gè)重要考點(diǎn)第四章抗真菌藥按結(jié)構(gòu)類型分類：抗生素類、唑類、其他類第一節(jié)唑類抗真菌藥一、作用機(jī)制：抑制真菌細(xì)胞色素P－450，誘導(dǎo)細(xì)胞通透性發(fā)生變化（失去正常甾醇），細(xì)胞死亡，所以毒性大二、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和代表藥物

兩類結(jié)構(gòu)：（唑類詞干“康唑”）

咪唑類：（代表藥咪康唑、酮康唑）

三氮唑類：（代表藥氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑）代表藥物

（一）硝酸咪康唑

咪唑類

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1、多數(shù)可看作是乙醇（CH3CH2OH）

取代物，羥基醚化，C-1與芳核直接相連，C-2與咪唑基連接。

2、C-1是手性碳，具有旋光性，臨床使用的多為消旋體

3、咪唑顯堿性（二）酮康唑

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酮、咪唑、哌嗪、1，3-二氧戊環(huán)

2、使用特點(diǎn)：除抗真菌，可降低血清睪丸酮水平，用于前列腺癌的緩解治療。

3、有肝毒性（三）氟康唑

三氮唑類

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)弱堿性的三氮唑環(huán)和一個(gè)親脂性的2，4-二氟苯基，使其具有一定的水溶解度

2、使用特點(diǎn)：口服生物利用度高，可穿透中樞，抗真菌譜廣（四）伊曲康唑

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)類似酮康唑，但屬三唑類

2、使用特點(diǎn)：高效、廣譜、口服，抗真菌作用比酮康唑強(qiáng)，用于艾滋病患者隱球菌感染的治療（五）伏立康唑

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：①三氮唑，②氟代嘧啶

2、使用特點(diǎn)：①廣譜，主要用于治療免疫缺陷患者進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

②靶器官為肝臟，肝功能損傷者慎用。三、唑類抗真菌藥構(gòu)效關(guān)系：（了解）

1、含氮唑環(huán)是必需的，三氮唑活性更強(qiáng)

2、氮唑環(huán)1位相連取代基

3、Ar為苯環(huán)時(shí)，4位或2位有負(fù)電性取代基（鹵素）活性好

4、R1、R2變化大，二氧戊環(huán)活性最好（酮康唑），毒性大，首選外用;

R1為醇（氟康唑），深部首選

5、有立體化學(xué)要求，（1R,2R）立體異構(gòu)有活性

第二節(jié)其他類抗真菌藥代表藥（一）特比萘芬

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：萘、烯丙胺、炔2、其它特點(diǎn)：高親脂性廣譜

治療淺表真菌感染

（二）氟胞嘧啶

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：胞嘧啶、5F，與抗腫瘤藥氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)相似，在酸、堿性條件下，可水解脫氨生成氟尿嘧啶

2、使用特點(diǎn)：會產(chǎn)生耐藥性不單獨(dú)使用，通常和兩性霉素B一起合用，會抑制后者排出，引起溶血，需監(jiān)控血藥濃度第2章～第4章綜合題一、最佳選擇題以下哪個(gè)不符合喹諾酮類藥物的構(gòu)效關(guān)系B

A.1位取代基為環(huán)丙基時(shí)抗菌活性增強(qiáng)

B.5位有烷基取代時(shí)活性增加

C.3位羧基和4位酮基是必需的藥效團(tuán)

D.6位F取代可增強(qiáng)對細(xì)胞的通透性

E.7位哌嗪取代可增強(qiáng)抗菌活性

考點(diǎn)：藥物的構(gòu)效關(guān)系喹諾酮類抗菌藥不可與含鈣、鎂、鐵等藥物同時(shí)使用，是因?yàn)榉肿又写嬖贓

A.7位哌嗪基團(tuán)B.6位氟原C.8位甲氧基D.1位烴基E.3位羧基和4位酮羰基

考點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)與合理用藥二、配伍選擇題

A.加替沙星B.甲氧芐啶C.克拉維酸D.丙磺舒E.磺胺甲噁唑1.二氫葉酸還原酶抑制劑B2.二氫蝶酸合成酶抑制劑E配伍選擇題

A.異煙肼B.特比萘酚C.加替沙星D.氟胞嘧啶E.乙胺丁醇1.避免和抗心律失常藥物一起使用C2.需要按人群不同調(diào)整用藥劑量A3.通常和兩性霉素B一起合用D4.其右旋體的活性強(qiáng)E考點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、安全用藥三、多選題既能溶于酸又可溶于堿的藥物是ADE

A.對氨基水楊酸B.甲氧芐啶C.鏈霉素D.左氧氟沙星E.磺胺甲噁唑第五章抗病毒藥分四類：核苷、非核苷類、蛋白酶抑制劑、其他類第一節(jié)核苷類核苷由堿基和糖兩部分組成。由五種天然堿基（尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、鳥嘌呤、腺嘌呤）中的一種與核糖或脫氧核糖所形成的核苷稱天然核苷兩類：

一、非開環(huán)核苷類抗病毒藥物

二、開環(huán)核苷類抗病毒藥物

（無糖環(huán)）

一、非開環(huán)核苷類抗病毒藥物

1、共4個(gè)代表藥

2、多數(shù)非開環(huán)核苷類抗病毒藥的詞干是“夫定”

3、重點(diǎn)掌握齊多夫定的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定型、作用機(jī)制，其它3個(gè)比對學(xué)習(xí)（一）齊多夫定

第一個(gè)可抑制艾滋病病毒的核苷類

1、結(jié)構(gòu)：胸腺嘧啶和去氧核糖的苷，糖的3位疊氮基

2、性質(zhì)：對光熱敏感，低溫避光保管

3、機(jī)制：抗逆轉(zhuǎn)錄酶（抑制劑）

4、代謝：進(jìn)入感染細(xì)胞內(nèi)，由宿主細(xì)胞內(nèi)的激酶（胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶）磷酸化，生成5′-三磷酸化齊多夫定而發(fā)揮作用。（核苷類的共性）（二）司他夫定

①2’,3’雙鍵，對酸穩(wěn)定

②骨髓抑制毒性低

③生成三磷酸酯產(chǎn)生活性（三）拉米夫定

①3’-S，雙脫氧硫代胞嘧啶②b-D-（+）和b-L-（-）兩種異構(gòu)體

③抗HIV、抗乙肝病毒（四）扎西他濱

①2’,3’雙脫氧②耐受性好③生成三磷酸酯產(chǎn)生活性二、開環(huán)核苷類無糖環(huán)

此考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1、共6個(gè)代表藥

2、多數(shù)開環(huán)核苷類抗病毒藥的詞干是“昔洛韋”

3、重點(diǎn)掌握阿昔洛韋的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、作用機(jī)制，其它比對學(xué)習(xí)（一）阿昔洛韋（第一個(gè)）

1、結(jié)構(gòu)：鳥嘌呤的開環(huán)核苷

2、性質(zhì)：1位N的H弱酸性，可溶NaOH成Na鹽，溶于水

3、獨(dú)特的作用機(jī)制：只在感染的細(xì)胞中被病毒的胸苷激酶在相應(yīng)于C-5’羥基的位置上磷酸化為三磷酸形式，才產(chǎn)生干擾病毒DNA合成的作用

4、作用：廣譜，抗皰疹首選（二）鹽酸伐昔洛韋

考點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)是阿昔洛韋與纈氨酸形成的酯類前體藥物；

2、在體內(nèi)很快轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，作用、機(jī)制和過程與阿昔洛韋一樣。（三）更昔洛韋

側(cè)鏈比阿昔洛韋多一個(gè)羥甲基

對巨細(xì)胞病毒的作用比阿昔洛韋強(qiáng)，毒性比較大（四）噴昔洛韋

是更昔洛韋的生物電子等排衍生物（氧被亞甲基取代），抗病毒譜相同，生物利用度低。補(bǔ)充藥化基本原理：生物電子等排體（非考點(diǎn)）

如：更昔洛韋的O被次甲基取代，得到噴昔洛韋，具相同的抗病毒活性（五）泛昔洛韋

噴昔洛韋

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：是噴昔洛韋6-脫氧衍生物的二乙酸酯

2、是噴昔洛韋的前藥，口服后在腸壁吸收后迅速去乙?；脱趸癁橛谢钚缘膰娢袈屙f，故替代噴昔洛韋（六）阿德福韋酯

新特戊酰氧基甲醇酯

1、結(jié)構(gòu)：是阿德福韋的前體，是阿德福韋的雙新特戊酰氧基甲醇酯。

2、在體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用非核苷類抗病毒藥物第二節(jié)均為治療艾滋?。ㄈ嗣庖呷毕莶《綡IV）的藥物，治療艾滋病的藥物分兩類

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（第二節(jié)）

蛋白酶抑制劑（第三節(jié)）

非核苷類共同特點(diǎn)：

1、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的作用機(jī)制不同，不需要磷酸化活化，直接與病毒逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合

2、易產(chǎn)生耐藥性，不單獨(dú)使用，和核苷類藥物一起使用（一）奈韋拉平

非核苷類抗病毒藥物

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：二氮并吡啶（：含N七元環(huán)）

2、作用特點(diǎn)：專一性HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

僅可抑制HIV病毒逆轉(zhuǎn)錄酶，快速形成耐藥性

（二）依發(fā)韋侖（正確依法韋侖）

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含炔和環(huán)丙基

2、使用特點(diǎn)：可非競爭性地抑制HIV-1的逆轉(zhuǎn)錄酶，而對HIV-2逆轉(zhuǎn)錄酶沒有抑制作用?；钚詮?qiáng)，對耐藥病毒也有效。

常與其他抗病毒藥聯(lián)合應(yīng)用，（用于人免疫缺陷病毒HIV-1感染的艾滋病成人、青少年和兒童的抗病毒聯(lián)合治療）第三節(jié)蛋白酶抑制劑此考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1、共3個(gè)代表藥

2、蛋白酶抑制劑的臨床作用是治療艾滋病

3、詞干是“那韋”

4、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：多肽衍生物或擬肽類，考結(jié)構(gòu)式的可能性極小，故本節(jié)略去了藥物的結(jié)構(gòu)式，直接講考點(diǎn)（一）沙奎那韋蛋白酶抑制劑

考點(diǎn)：第一個(gè)用于治療HIV感染，結(jié)構(gòu)是多肽衍生物，為高效、高選擇性的HIV蛋白酶抑制劑。

（二）茚地那韋考點(diǎn)：

1、同沙奎那韋，多肽類，蛋白酶抑制

2、藥物相互作用：不能和特非那定、阿司咪唑、三唑侖、咪達(dá)唑侖等合用

與酶誘導(dǎo)劑利福平不能合用（三）奈非那韋考點(diǎn)：

1、非肽類蛋白酶抑制劑

2、藥物相互作用，與茚地那韋相同（不能同時(shí)應(yīng)用的藥物包括阿司咪唑、特非那定、利福平、咪達(dá)唑侖、三唑侖和西沙必利）第四節(jié)其他抗病毒藥（一）利巴韋林乙氨基取代結(jié)構(gòu)：對稱三環(huán)胺

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：呋喃核糖和三氮唑的苷（非天然堿基）

2、作用特點(diǎn)：廣譜，包括艾滋病前期，在體內(nèi)磷酸化活化

3、毒性：有較強(qiáng)的致畸作用，故禁用于孕婦和預(yù)期要懷孕的婦女（在體內(nèi)消除很慢）

（二）金剛烷胺

結(jié)構(gòu)：對稱三環(huán)胺氨基取代預(yù)防和治療A型流感病毒

（三）金剛乙胺比金剛烷胺強(qiáng)，對中樞神經(jīng)的副作用低

（四）奧司他韋

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：乙酯型前藥2、機(jī)制：神經(jīng)氨酸酶抑制劑3、對禽流感有效，治療流感最有效（五）膦甲酸鈉

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：無機(jī)焦磷酸鹽的有機(jī)類似物

2、機(jī)制：不需要被磷酸化激活

3、作用：可抑制巨細(xì)胞病毒（CMV）、人皰疹病毒、單純皰疹病毒第六章其他抗感染藥（一）鹽酸小檗堿又名黃連素

1、作用：細(xì)菌性痢疾及胃腸炎，用于眼結(jié)膜炎、化膿性中耳炎等的外用治療。

毒性低、副作用小、應(yīng)用廣等特點(diǎn)

新作用：阻斷α受體（降壓、抗心律失常）2、三種形式

季銨堿式最穩(wěn)定，多以這種形式存在，親水性強(qiáng)，醇式和醛式難溶于水，遇酸部分轉(zhuǎn)變季銨堿式。（二）林可霉素

1、結(jié)構(gòu)：吡咯烷酸上正丙基取代，酰胺，7位R為羥基

2、對青霉素過敏者可用林可霉素替代

（三）克林霉素

1、結(jié)構(gòu)：7位R1被氯取代，化學(xué)穩(wěn)定性好，對光穩(wěn)定

2、骨髓炎首選（四）磷霉素結(jié)構(gòu)最小的抗生素

（五）甲硝唑

此考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1、甲硝唑?qū)儆谙趸溥蝾悾擃愃幍脑~干：“硝唑”

2、該類有3個(gè)代表藥，共同的結(jié)構(gòu)特征是：

有一個(gè)咪唑環(huán)，2位甲基，5位硝基，具共同化學(xué)性質(zhì)

3、3個(gè)代表藥在1位有不同的取代基，掌握甲硝唑。

它的1位是羥乙基，其它兩個(gè)硝唑類代表藥比照學(xué)習(xí)1、性質(zhì)：（1）具芳香硝基化合物的反應(yīng)（加氫氧化鈉溫?zé)岷箫@紫色，加稀鹽酸成酸性即變成黃色）

（2）含氮雜環(huán)，具有堿性，與三硝基苯酚生成黃色沉淀

2、代謝：甲基氧化代謝兩個(gè)產(chǎn)物有活性。（2-羥甲基甲硝唑和硝基咪唑乙酸）

3、用途：治療滴蟲、阿米巴病、抑制厭氧菌（六）替硝唑

1、結(jié)構(gòu)：甲硝唑的羥基換為乙磺?；念愃莆?/p>

2、作用：口服吸收好，能進(jìn)入各種體液，治療厭氧菌感染、抗滴蟲，阿米巴?。ㄆ撸W硝唑

1、結(jié)構(gòu)：甲硝唑1位氯甲基取代

2、第三代硝基咪唑類藥物，抗感染優(yōu)勢，時(shí)間長

3、（考點(diǎn)）手性碳：含有一個(gè)帶羥基的手性碳，左旋體有活性，不良反應(yīng)低右旋體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要根源。開發(fā)左旋體為左奧硝唑（八）利奈唑胺

1、結(jié)構(gòu)：噁唑烷酮類

2、作用機(jī)制：與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，干擾蛋白質(zhì)合成起始階段。

3、代謝：嗎啉環(huán)的氧化，產(chǎn)生兩個(gè)無活性的開環(huán)羧酸代謝產(chǎn)物（氨基乙氧基乙酸代謝物和羥乙基氨基乙酸代謝物）4、作用：用于多重耐藥的革蘭陽性菌感染第5～第6章練習(xí)題一、最佳選擇題下述內(nèi)容中與奧硝唑不符的是EA.是抗菌藥B.硝基咪唑類藥物C.1位有氯甲基羥乙基取代D.左旋體有活性E.右旋體不良反應(yīng)低【解析】奧硝唑含有一個(gè)帶羥基的手性碳原子，左旋體有活性，不良反應(yīng)低，而右旋體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的主要根源。二、配伍選擇題

A.沙奎那韋B.奈韋拉平C.奧司他韋D.阿昔洛韋E.奈非那韋

1.是乙酯型前藥C2.非肽類蛋白酶抑制劑E解析】本題的考點(diǎn)是藥物的分類，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，奧司他韋是前藥。沙奎那韋和奈非那韋均是蛋白酶抑制劑，前者是多肽衍生物類，后者是非肽類三、多選題以下哪些是鹽酸小檗堿的存在形式】ADE

A.醛式B.酸式C.酰胺式D.季銨堿式E.醇式【解析】小檗堿有三種形式，季銨堿式最穩(wěn)定，親水性強(qiáng)，醇式和醛式難溶于水，遇酸部分轉(zhuǎn)變季銨堿式第七章抗寄生蟲藥臨床用途有五種：驅(qū)腸蟲、抗血吸蟲、抗絲蟲、抗瘧原蟲、抗滴蟲第一節(jié)驅(qū)腸蟲藥

結(jié)構(gòu)分為五類（五個(gè)大標(biāo)題）

一、哌嗪類

二、咪唑類（考綱有3個(gè)代表藥）（左旋咪唑、阿苯達(dá)唑、甲苯咪唑）

三、嘧啶類

四、苯脒類

五、三萜類和酚類（一）鹽酸左旋咪唑

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：四氫咪唑并噻唑

2、6位手性碳，S構(gòu)型左旋體，作用高于外消旋體，毒副作用低

3、作用：廣譜驅(qū)蟲藥

還為免疫調(diào)節(jié)劑，使免疫力較低者得到恢復(fù)（二）阿苯達(dá)唑

1、結(jié)構(gòu)：保留咪唑，苯并咪唑、含S側(cè)鏈

2、廣譜高效的驅(qū)腸蟲，有致畸作用和胚胎毒性，2歲以下兒童及孕婦禁用。

（三）甲苯咪唑

1、結(jié)構(gòu)：同阿苯達(dá)唑、苯甲酰側(cè)鏈

2、ABC三種晶型，A型無效

第二節(jié)抗血吸蟲病藥和抗絲蟲病藥

吡喹酮

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：吡嗪并異喹啉-4-酮

2、有兩個(gè)手性中心（11b位C，5位N）

臨床用消旋體，左旋體療效高

3、作用特點(diǎn)：廣譜，對三種血吸蟲均有效第三節(jié)抗瘧藥（重點(diǎn)）抗瘧藥的結(jié)構(gòu)分四類（4個(gè)標(biāo)題）

一、喹啉醇類二、氨基喹啉類三、2，4-二氨基嘧啶類四、青蒿素類一、喹啉醇類

奎寧

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩個(gè)堿基，喹啉和喹核堿的兩個(gè)N

2、四個(gè)手性碳，活性各不相同

奎寧（3R，4S，8S，9R）抗瘧藥

3、奎尼?。?R，4S，8R，9S）又是鈉通道拮抗劑，降壓

4、大劑量，有金雞鈉反應(yīng)二、氨基喹啉類

（一）磷酸氯喹

1、結(jié)構(gòu)：7-氯-4-氨基喹啉

2、作用機(jī)制：插入瘧原蟲DNA雙螺旋之間，形成復(fù)合物，影響DNA復(fù)制

3、一個(gè)手性碳，d、l及dl異構(gòu)體的活性相同，但d-構(gòu)型毒性低，臨床用外消旋體

4、代謝物為N-去乙基氯喹，有活性（注）

5、抗瘧，還用于腸外阿米巴、結(jié)締組織病、光敏感性疾?。ǘ┝姿岵编?/p>

1、結(jié)構(gòu)：6-甲氧基-8-氨基喹啉，端頭伯氨基

2、作用：防止瘧疾復(fù)發(fā)和傳播

3、注射引起低血壓，只能口服三、2，4-二氨基嘧啶類乙胺嘧啶

1、結(jié)構(gòu)：2,4-二氨基嘧啶

2、機(jī)制：二氫葉酸還原酶抑制劑，用于預(yù)防瘧疾，與合成酶抑制劑磺胺多辛組成復(fù)合制劑，有雙重作用

3、作用持久，維持一周，長期應(yīng)用會出現(xiàn)葉酸缺乏癥狀，給予亞葉酸鈣可改善骨髓造血功能四、青蒿素類（天然產(chǎn)物來源）

（一）青蒿素

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）含倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)

（2）有含過氧鍵（1、2位）的七元環(huán)

（3）10位羰基2、化學(xué)性質(zhì)：

（1）含過氧鍵，（遇碘化鉀試液氧化析出碘，加淀粉指示劑，立即顯紫色）

（2）含內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，（加氫氧化鈉水溶液加熱水解，遇鹽酸羥胺試液及三氯化鐵液生成深紫紅色的異羥肟酸鐵）3、代謝產(chǎn)物：生成雙氫青蒿素，抗瘧活性更強(qiáng)

4、青蒿素的構(gòu)效關(guān)系：

（1）內(nèi)過氧化物（1，2位）對活性是必需的，且活性歸于內(nèi)過氧化物-縮酮-乙縮醛-內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)

（2）疏水基團(tuán)的存在和過氧化橋的位置對活性重要（二）蒿甲醚

1、青蒿素結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物，10位甲氧基作用強(qiáng)。

2、在體內(nèi)的主要代謝物為脫甲基生成雙氫青蒿素。（三）蒿乙醚

蒿甲醚

1、10位乙氧基2、半衰期長3、體內(nèi)代謝成雙氫青蒿素（四）青蒿琥酯

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：用琥珀酸對二氫青蒿素進(jìn)行酯化得到的水溶性藥物

2、作用：對瘧原蟲有較強(qiáng)的殺滅作用，能迅速控制瘧疾發(fā)作，殺蟲速度快，適用于搶救腦瘧和危重昏迷的瘧疾患者。第七章練習(xí)題最佳選擇題以下描述敘述不正確的是B

A.鹽酸左旋咪唑是廣譜驅(qū)蟲藥，還有免疫調(diào)節(jié)作用

B.臨床上使用的鹽酸左旋咪唑是R構(gòu)型

C.吡喹酮有二個(gè)手性中心，臨床用消旋體

D.奎寧的4個(gè)手性碳是3R、4S、8S、9R

E.磷酸伯氨喹為8-氨基喹啉衍生物【解析】鹽酸左旋咪唑是S構(gòu)型代謝產(chǎn)物為雙氫青蒿素的藥物有ABCE

A.青蒿琥酯B.蒿乙醚C.蒿甲醚D.脫氧青蒿素E.青蒿素【解析】ABCE四個(gè)選項(xiàng)所對應(yīng)的藥物，體內(nèi)代謝均生成有活性的雙氫青蒿素

第八章抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物（一）代表藥物數(shù)量最多的一類，多達(dá)46個(gè)

掌握分類：按機(jī)制和來源分5類

1.烷化劑

2.抗代謝藥物

3.抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物

4.基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物（新）

5.激素類藥物第一節(jié)烷化劑按結(jié)構(gòu)分4類1.氮芥類2.亞硝基脲類3.乙撐亞胺類4.甲磺酸酯及多元醇類一、氮芥類β-氯乙胺化合物：結(jié)構(gòu)分兩部分：烷基化部分和載體部分

（一）美法侖

載體部分：改善吸收分布等動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

1.結(jié)構(gòu)：包括去甲氮芥和苯丙氨酸2.化學(xué)性質(zhì)：（氨基酸的性質(zhì)）

（1）堿性水溶液中易水解

（2）與茚三酮的顯色反應(yīng)

（3）酸堿兩性

美法侖（二）環(huán)磷酰胺

1.結(jié)構(gòu)：兩部分，氮芥，環(huán)狀磷酰胺基

2.性質(zhì)：

①含有一個(gè)結(jié)晶水時(shí)為結(jié)晶，失去結(jié)晶水后即液化，水溶解度不大；

②磷酰胺基不穩(wěn)定，水溶液加熱易分解，應(yīng)溶解后短時(shí)間內(nèi)用。3.作用特點(diǎn)：

①是前體藥物，磷?；鶑?qiáng)吸電子，烷基化能力降低，因而毒性降低。

②體外無效，進(jìn)入體內(nèi)在肝臟被氧化代謝活化。

③在正常組織，酶促氧化，成無毒羧酸物。在腫瘤細(xì)胞缺乏正常組織的酶，非酶促反應(yīng)，生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者生成去甲氮芥，是強(qiáng)烷化劑故選擇性強(qiáng)毒性小。

抗瘤譜廣,毒性小，膀胱毒性源于丙烯醛。（三）異環(huán)磷酰胺

1.與環(huán)磷酰胺區(qū)別：1個(gè)氯乙基側(cè)鏈移到N上。

2.與環(huán)磷酰胺相同是前藥，相同化學(xué)性質(zhì)。二、亞硝基脲類

（一）卡莫司汀

1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：

脲的結(jié)構(gòu)，酸、堿性條件分解生成氮?dú)夂投趸肌?/p>

2.作用特點(diǎn)：

β-氯乙基親酯性強(qiáng)，易通過血腦屏障，適用于腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。（二）司莫司汀

結(jié)構(gòu)：甲環(huán)己基取代氯乙基，作用同卡莫司汀，療效優(yōu)，毒性低。

卡莫司汀三、乙撐亞胺類

脂肪氮芥類轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺罚ǖs環(huán)丙環(huán)）產(chǎn)生作用，故設(shè)計(jì)乙撐亞胺類。

對酸不穩(wěn)定，不能口服，治療膀胱癌的首選藥物。四、甲磺酸酯（及多元醇類）

白消安

1.結(jié)構(gòu)：丁二醇與甲磺酸的雙酯。

2.化學(xué)性質(zhì)：

甲磺酸酯，氫氧化鈉條件可水解生成丁二醇，再脫水成四氫呋喃。

3.作用機(jī)制：甲磺酸酯基易離去,可使C－O鍵斷裂，發(fā)生雙烷基化。

4.治療白血病，代謝速度慢，反復(fù)用藥可積蓄。五、金屬配合物類

說明1：大綱中第一節(jié)有五部分，前四部分屬于烷化劑。第五部分金屬配合物類不是烷化劑機(jī)制，但為了和大綱統(tǒng)一，講課中只好把這部分放在第一節(jié)中。

說明2：金屬配合物類作用機(jī)制是：鉑配合物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后水解成水合物，與DNA的兩個(gè)鳥嘌呤堿基絡(luò)合成一個(gè)封閉的五元螯合環(huán)，破壞了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制停止。

例：順鉑

（一）順鉑

1.結(jié)構(gòu)：二氯二氨合鉑，是順式體，反式，無效。

2.化學(xué)性質(zhì)：（1）室溫穩(wěn)定。

（2）水溶液不穩(wěn)定，逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，并生成有毒的低聚物，但在0.9%氯化鈉液中可轉(zhuǎn)化為順式，供藥用的是含有甘露醇和氯化鈉的冷凍干燥粉。

（3）加熱170度轉(zhuǎn)化反式，270度分解成鉑。

3.作用：生殖器癌（睪丸、卵巢）一線藥，毒性嚴(yán)重，耐藥性。（二）奧沙利鉑

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：草酸根（1R,2R-環(huán)己二胺）合鉑

手性鉑配合物

1，2-環(huán)己二胺配體有三個(gè)立體異構(gòu)體[（R,R），（S,S）和內(nèi)消旋的（R,S）]，活性略有不同，只有1R,2R-異構(gòu)體開發(fā)用于臨床。

2.作用：可用于對順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤。第二節(jié)抗代謝藥物機(jī)制：通過抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

分三類：嘧啶類（單環(huán)）、嘌呤類（雙環(huán)）、葉酸類

（記住各類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和代表藥）一、嘧啶類抗代謝物

兩類：尿嘧啶、胞嘧啶

尿嘧啶胞嘧啶

1.尿嘧啶類抗代謝物

此考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1）共3個(gè)代表藥

2）重點(diǎn)掌握氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用，其它2個(gè)均是氟尿嘧啶的衍生物，是其前藥。（一）氟尿嘧啶（5-FU）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：嘧啶二酮，5位F。

2.化學(xué)性質(zhì)：

在空氣和水溶液中穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)定，加成、消除、開環(huán)。

3.作用特點(diǎn)：

廣譜，實(shí)體癌首選，必須在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化（核糖基化和磷酰化），才具有細(xì)胞毒性。（二）去氧氟尿苷（氟鐵龍）

氟尿嘧啶

1.結(jié)構(gòu)：是氟尿嘧啶衍生物（苷）

2.作用特點(diǎn)：

在腫瘤組織中被轉(zhuǎn)化成5-FU，發(fā)揮選擇性抗腫瘤作用，是前藥；治療指數(shù)高。（三）卡莫氟

氟尿嘧啶

特點(diǎn)與去氧氟尿苷相同

1.結(jié)構(gòu)：是氟尿嘧啶衍生物（酰胺）。

2.水解釋放出氟尿嘧啶，是氟尿嘧啶的前藥。2.胞嘧啶類抗代謝物

（一）鹽酸阿糖胞苷

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：阿糖和胞嘧啶的苷

2.作用特點(diǎn)：

在體內(nèi)經(jīng)激酶催化生成三磷酸核苷酸產(chǎn)生活性，非急性淋巴細(xì)胞性白血病治療首選藥。（二）吉西他濱

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：雙氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，糖2位雙F。

2.作用特點(diǎn)：在體內(nèi)經(jīng)激酶代謝成有活性的二磷酸和三磷酸吉西他濱發(fā)揮作用。

用于治療胰腺癌和非小細(xì)胞肺癌。（三）卡培他濱

考點(diǎn)：★看似是胞嘧啶核苷的衍生物，但實(shí)際上是氟尿嘧啶的前體藥物。體內(nèi)三步代謝生成5-FU。

★比5-FU的療效與毒性比高。

小結(jié)：去氧氟尿苷、卡莫氟、卡培他濱均是氟尿嘧啶的前藥（記憶方法）。二、嘌呤類抗代謝物

（一）巰嘌呤

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：嘌呤環(huán)，6位巰基。

2.性質(zhì)：水溶性差，光照變色。

3.用途：治療各種急性白血病。（二）氟達(dá)拉濱（新）

巰嘌呤

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：兩種記憶方法

（1）巰嘌呤6位換氨基，2位氟，9位阿糖；

（2）阿糖腺苷2-氟代衍生物。

2.作用：（1）藥理作用與阿糖胞苷相似；

（2）有活性的是氟達(dá)拉濱三磷酸酯。三、葉酸類抗代謝物

（一）甲氨蝶呤

1.結(jié)構(gòu)：是蝶呤酸和谷氨酸形成的酰胺。

2.性質(zhì)：酰胺鍵易在酸性溶液中水解，生成谷氨酸及蝶呤酸失去活性。

3.作用機(jī)制：葉酸的拮抗劑，二氫葉酸還原酶抑制劑。

4.作用特點(diǎn)：急性白血病等。

中毒時(shí)用亞葉酸鈣（提供四氫葉酸）

其余3個(gè)相關(guān)藥的考點(diǎn)的提示：

1.除甲氨蝶呤的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其它共3個(gè)代表藥均是大綱新出現(xiàn)的，建議可忽略結(jié)構(gòu)。

2.各自的考點(diǎn)分別不同，下面僅總結(jié)與考點(diǎn)有關(guān)的。

（二）亞葉酸鈣（新）

考點(diǎn)：

1.結(jié)構(gòu)：是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽。

2.作用：用于甲氨蝶呤中毒，還是抗貧血藥。（三）雷替曲塞（新）

考點(diǎn)：1.為新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑。

2.用于晚期直腸、結(jié)腸癌的一線治療。

（四）培美曲塞（新）

考點(diǎn)：1.具有多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥（抑制4種酶，包括二氫葉酸還原酶）。

2.用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤的治療。第八章抗腫瘤藥物（二）第三節(jié)抗腫瘤天然藥物及其半合成衍生物分兩類：抗生素和植物藥有效成分

一、抗腫瘤抗生素

1.多肽類

2.醌類抗生素√

醌類抗生素考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1.共4個(gè)代表藥（2個(gè)新的）

2.重點(diǎn)掌握多柔比星的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、性質(zhì)、作用，其它3個(gè)代表藥作用是相同的，只是毒性不同，故掌握其與多柔比星的區(qū)別。（一）鹽酸多柔比星

1.結(jié)構(gòu)及性質(zhì)：

（1）共軛蒽醌環(huán)，堿性下迅速分解。

（2）有脂溶性蒽環(huán)，水溶性柔紅糖胺，易透過細(xì)胞膜，有很強(qiáng)的藥理活性。

（3）酚羥基（酸性），氨基（堿性），故兩性。

2.作用特點(diǎn)：廣譜，治療實(shí)體瘤，心臟毒性大。（二）鹽酸柔紅霉素（新）

多柔比星

1.柔紅霉素和多柔比星的結(jié)構(gòu)差異僅在C-9側(cè)鏈上，多柔比星為羥乙?；?，柔紅霉素為乙?；Ｐ再|(zhì)相同。

2.作用相同，用于治療急性粒細(xì)胞白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病。（三）鹽酸表柔比星（新）

1.是多柔比星在柔紅霉糖4′位羥基差向異構(gòu)化的化合物。

2.對白血病和其他實(shí)體瘤的療效與多柔比星相似，但骨髓抑制和心臟毒性低。（四）米托蒽醌

心臟毒性小多柔比星第一個(gè)合成的蒽醌環(huán)類

1.結(jié)構(gòu)：與多柔比星相似，沒有氨基糖部分。

2.抗癌活性與多柔比星相當(dāng)，因其無氨基糖結(jié)構(gòu)，故心臟毒性較低。二、抗腫瘤植物藥有效成分及其衍生物

這部分的學(xué)習(xí)方法

共四大類，結(jié)構(gòu)式復(fù)雜，非考點(diǎn)，可記各類的代表藥的名稱，考點(diǎn)總結(jié)如下：

（一）喜樹堿類

3個(gè)代表藥

1.羥喜樹堿（新）：植物喜樹中分離得到含五個(gè)稠和環(huán)的內(nèi)酯生物堿，不溶水，比喜樹堿多羥基，活性更高，毒性較小。

2.鹽酸伊立替康（新）：半合成，溶于水，是羥喜樹堿的酯，屬前藥。

3.鹽酸拓?fù)涮婵担ㄐ拢喊牒铣桑苄韵矘鋲A衍生物，用于轉(zhuǎn)移性卵巢癌的治療（二）鬼臼生物堿2個(gè)代表藥

1.依托泊苷

是鬼臼毒素4位差向異構(gòu)化得到，對小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、睪丸腫瘤等療效突出，在同類藥物中毒性較低，作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ。

但水溶性差

依托泊苷磷酸酯：依托泊苷的4′位酚羥基上引入磷酸酯結(jié)構(gòu)得到的衍生物，水溶性，為前藥，給藥后迅速水解生成依托泊苷而發(fā)揮作用。

2.替尼泊苷：作用機(jī)制同依托泊苷，脂溶性高，腦瘤首選。（三）長春堿類4個(gè)代表藥，后3個(gè)是半合成

1.硫酸長春堿（新）：植物長春花提取的生物堿，分子中具有：酯，吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)，極易被氧化、避光保存，靜脈滴注時(shí)應(yīng)避免日光直接照射。

口服吸收差，用于實(shí)體瘤的治療。

2.長春新堿：對光敏感，對神經(jīng)系統(tǒng)毒性突出。

3.硫酸長春地辛（新）：對長春堿結(jié)構(gòu)改造合成的衍生物（酰胺），抗瘤譜較廣，骨髓抑制較長春堿輕。

4、酒石酸長春瑞濱：半合成，神經(jīng)毒性低，具廣譜抗腫瘤活性。

（四）紫杉烷類

特點(diǎn)：紫杉醇類是惟一的可以抑制所形成微管解聚的一類藥物（機(jī)制：抗有絲分裂）

1.紫杉醇：紅豆杉樹皮中提取，紫杉烯環(huán)的二萜類化合物，為廣譜抗腫瘤藥物，為治療難治性卵巢癌及乳腺癌的有效藥物之一。

2.多西他賽：水溶性比紫杉醇好，毒性較小，抗腫瘤譜更廣。第四節(jié)基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物（新）特點(diǎn)：干擾或直接作用于腫瘤細(xì)胞的特定生物過程，高選擇性。

一、蛋白激酶抑制劑（4個(gè)）

二、蛋白酶體抑制劑（1個(gè)）

一、蛋白激酶抑制劑詞干：替尼

（一）甲磺酸伊馬替尼

1.結(jié)構(gòu)：苯胺基嘧啶類化合物。

2.機(jī)理：抑制酪氨酸激酶。

3.代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。（二）吉非替尼

1.機(jī)理：第一個(gè)選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

2.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含三種類型的N原子（嗎啉環(huán)上的叔氨N，苯環(huán)上仲氨N，嘧啶環(huán)中亞氨N）。

3.用于治療非小細(xì)胞肺癌。（三）厄洛替尼（新）

1.結(jié)構(gòu)類似吉非替尼。

2.作用機(jī)制：高效、口服、高特異性、可逆的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。

目前惟一對晚期非小細(xì)胞肺癌有抑制作用的藥。

（四）索拉非尼（新）

1.作用于多個(gè)激酶靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。

2.代謝產(chǎn)物為吡啶N氧化物，體外活性與原藥相似。

3.用于晚期腎細(xì)胞癌的治療。二、蛋白酶體抑制劑

代表藥：硼替佐米（新）

1.結(jié)構(gòu)：硼酸化合物。

2.第一個(gè)用于臨床的蛋白酶體抑制劑。

用于治療復(fù)發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓癌。第五節(jié)激素類藥物說明：有時(shí)細(xì)胞以無序狀態(tài)繁殖，在受到激素影響的組織中引起腫瘤病變。

此考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：

1.首先要掌握分類。

2.分為與雌激素有關(guān)和與雄激素有關(guān)兩大類女性的乳腺癌、子宮癌以及卵巢癌與雌激素有關(guān)，男性的前列腺癌和雄激素密切相關(guān)。

利用激素受體拮抗劑阻斷激素對受體的作用，可以達(dá)到治療這些腫瘤的目的。所以作用比較好掌握。

3.重點(diǎn)是各代表藥的結(jié)構(gòu)及其它特點(diǎn)。一、雌激素拮抗劑（分抗雌激素藥和芳香酶抑制劑）

（一）抗雌激素藥物

機(jī)制：婦科腫瘤與雌激素有關(guān)，雌激素受體拮抗劑可抗婦科腫瘤；

1.枸櫞酸他莫昔芬

靶器官：乳腺

（1）結(jié)構(gòu)：三苯乙烯類（二苯乙烯），一端碳上二甲氨基乙氧苯基，有順、反式幾何異構(gòu)體，為順式幾何異構(gòu)體，反式的活性小于順式。

（2）性質(zhì)：有雙鍵，遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，光解產(chǎn)物為E型（反式）異構(gòu)體和環(huán)合而成的菲。（3）代謝：（一句話，代謝產(chǎn)物均有活性）

●脫甲基化得到主要的代謝物N-脫甲基他莫昔芬，再進(jìn)一步代謝生成代謝物Y，兩者均有抗雌激素活性。

●次要的代謝物4-羥基他莫昔芬，對人體乳腺癌細(xì)胞的生長抑制作用是他莫昔芬的100倍。

（4）作用：抗雌激素，治療雌激素依賴性乳腺癌，治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線藥物。2.枸櫞酸托瑞米芬（新）

他莫昔芬

（1）在結(jié)構(gòu)上的差別是乙基側(cè)鏈的氯取代，更強(qiáng)的抗雌激素活性。

（2）有非雌激素依賴的抗腫瘤作用（其他多種抗癌機(jī)制）。（二）芳香酶抑制劑詞干：曲唑

1.來曲唑

（1）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含三氮唑。

（2）作用特點(diǎn)：抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，消除雌激素對腫瘤生長的刺激作用。

抗腫瘤作用更強(qiáng)，用于治療抗雌激素治療無效的晚期乳腺癌。

2.阿那曲唑（新）

（1）結(jié)構(gòu)類似，含三氮唑。

（2）適用于經(jīng)他莫昔芬及其他抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌。二、雄激素拮抗劑

代表藥：氟他胺（新）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：酰胺類，三氟甲基。

2.代謝：代謝產(chǎn)物2-羥基氟他胺是主要活性形式。

3.作用：用于前列腺癌或良勝前列腺肥大，非甾體類抗雄激素藥物，無激素樣的作用。第八章練習(xí)題

一、最佳選擇題抗腫瘤藥甲磺酸伊馬替尼的作用機(jī)理屬于E

A.抗代謝物B.烷化劑C.金屬配合物D.抗腫瘤抗生素E.基于腫瘤生物學(xué)機(jī)制的藥物答案解析：總結(jié)抗腫瘤藥物的按作用機(jī)制及結(jié)構(gòu)進(jìn)行分類?；谀[瘤生物學(xué)機(jī)制是一種新的靶標(biāo)，藥物通過干擾或直接作用于腫瘤細(xì)胞的特定生物過程，高選擇性。故必定是考點(diǎn)。二、配伍選擇題

A.氟尿嘧啶B.來曲唑C.順鉑D.巰嘌呤E.白消安1.具二氨二氯鉑結(jié)構(gòu)C.分子中有嘧啶二酮A3.丁二醇甲磺酸酯E4.分子中有三氮唑B三、多選題

哪些是前藥BCD

A.阿糖胞苷B.卡培他濱C.去氧氟尿苷D.卡莫氟E.氟尿嘧啶答案解析：卡培他濱，去氧氟尿苷，卡莫氟在體內(nèi)代謝，生成氟尿嘧啶產(chǎn)生抗腫瘤活性，參考上黃色框的三個(gè)結(jié)構(gòu)，均是前藥。第九章鎮(zhèn)靜催眠藥及抗焦慮藥本章的學(xué)習(xí)方法：

1.本章所有代表藥均有不同程度的中樞神經(jīng)抑制作用，在臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，一些藥還可抗癲癇，故講課中對每個(gè)藥不再論述其藥理作用。

2.藥物分兩大類，即苯二氮（艸卓）類和非苯二氮（艸卓）類

3.苯二氮（艸卓）類藥物均被列為國家二類精神藥品，其銷售和使用受到一定的限制。其中三唑侖屬于精一類

4、苯二氮（艸卓）類共有8個(gè)代表藥，以地西泮為典型，掌握苯二氮（艸卓）類共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝等，其他的代表藥只分析其不同點(diǎn)及特殊的考點(diǎn)，比照學(xué)習(xí)，不再詳細(xì)介紹。一、苯二氮（艸卓）類

（一）地西泮（精二類）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）苯并二氮（艸卓）基本母核

（2）1甲基，5苯基，7氯

2.性質(zhì)（苯并二氮（艸卓）的共有的性質(zhì)）

有內(nèi)酰胺（1,2位）和亞胺（4,5位）結(jié)構(gòu)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定

（1）水解開環(huán)發(fā)生在1,2位或4,5位，兩反應(yīng)平行進(jìn)行

（2）4,5位開環(huán)是可逆的，在體溫和酸性條件下，4,5位間開環(huán)水解，當(dāng)pH提高到中性時(shí)重新環(huán)合，不影響生物利用度3.作用機(jī)制：與中樞苯二氮（艸卓）受體結(jié)合（共性）

4、代謝（在肝臟進(jìn)行）

可得到活性的代謝物

（1）N-1位去甲基

（2）C-3位羥基化

有活性的代謝過程是苯二氮（艸卓）的共性（二）奧沙西泮（精二類）

半衰期短，適用老年人

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）同地西泮苯二氮（艸卓）類

（2）3羥基，5苯基，7氯

2.地西泮代謝產(chǎn)物，C-3位為手性中心，右旋體比左旋體強(qiáng)，用其外消旋體。

奧沙西泮（精二類）

3.特殊反應(yīng)：水解產(chǎn)物含芳伯氨基，重氮化后與β-萘酚偶合生成橙色

可與1位甲基取代的苯二氮（艸卓）藥物（如地西泮）相區(qū)別（三）硝西泮（精二類）

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）同地西泮苯二氮（艸卓）類

（2）1位無甲基，5苯基，7硝基

對嬰兒痙攣也有效（四）艾司唑侖（精二類）

1.結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

（1）區(qū)別是1,2位并環(huán)，拼入三氮唑

（2）6苯基，8氯

2.性質(zhì)：（1）1,2位不易水解，增加了穩(wěn)定性。

（2）在酸性情況下，室溫即可使5,6位亞胺鍵水解，堿性條件下，也會可逆性閉環(huán)，不影響生物利用度

3.引入三唑環(huán)增強(qiáng)了與受體的親和力和代謝的穩(wěn)定性，增加了藥物的活性。艾司唑侖

詞干：唑侖

（五）阿普唑侖（精二）

1.結(jié)構(gòu)1甲基

2.二類精神藥

3.4-羥基的代謝產(chǎn)物有抗焦慮活性。

（六）三唑侖（精一）

1、1甲基；苯2位氯

2.作用：作用強(qiáng)，起效快，按一類精神藥管理。

結(jié)構(gòu)：與三唑侖區(qū)別是苯2位氟

（八）依替唑侖

結(jié)構(gòu)：

噻吩環(huán)取代三唑侖類的苯環(huán)

作用機(jī)制：通過對大腦邊緣系統(tǒng)抑制網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)激活系統(tǒng)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和催眠作用。構(gòu)效關(guān)系要點(diǎn)（6條）：

（1）3位引入羥基降低毒性，并產(chǎn)生手性碳，其光學(xué)異構(gòu)體活性有差別。奧沙西泮3位羥基為平伏鍵的構(gòu)象穩(wěn)定，對受體親和力強(qiáng)，故右旋體比左旋體作用強(qiáng)。

（2）7位有吸電子基可增加活性，吸電子越強(qiáng)，作用越強(qiáng)，其次序?yàn)镹O2>Br>CF3>Cl。

（3）5位的苯是產(chǎn)生藥效的重要基團(tuán)，5位苯環(huán)的2’位引入體積小的吸電子基團(tuán)（如F、Cl）可使活性增強(qiáng)。

（4）1,2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性，并提高與受體的親和力，活性顯著增加。

（5）苯環(huán)用生物電子等排體噻吩雜環(huán)置換，保留活性。

（6）1位取代基在體內(nèi)代謝去烴基，仍有活性。二、非苯二氮（艸卓）類

苯二氮（艸卓）類對受體亞型無選擇性，具有耐藥性、依賴性等缺點(diǎn)，非苯二氮（艸卓）類特異性與苯二氮（艸卓）受體亞型結(jié)合

（一）唑吡坦（精二類）

1.結(jié)構(gòu)：咪唑并吡啶類

2.作用機(jī)制：選擇性與苯二氮（艸卓）ω1受體結(jié)合耐藥性依賴性低

3.性質(zhì)：有較弱的堿性（pKa=6.2）和較好的親脂性（lgP=3.85），生物利用度好

4、代謝：被氧化為帶有羧基的無活性代謝物，作用時(shí)間短。（二）佐匹克隆

1.結(jié)構(gòu)：吡咯烷酮類

2.手性碳：含有一個(gè)手性中心，有旋光性，佐匹克隆為消旋異構(gòu)體，其5-S-（+）異構(gòu)體為艾司佐匹克隆。

3.作用機(jī)制：最早發(fā)現(xiàn)的對苯二氮口受體有高親和力的非苯二氮（艸卓）結(jié)構(gòu)類型。

與苯二氮（艸卓）類藥物類似，廣泛地作用GABAA受體。

4、藥物相互作用：與中樞抑制藥物（乙醇、抗驚厥藥、抗抑郁藥物、抗組胺藥物）合用時(shí)，可能會發(fā)生藥物相互作用，應(yīng)調(diào)整使用劑量。服藥時(shí)禁酒。（三）扎來普隆

1.結(jié)構(gòu)：含有吡唑并嘧啶雜環(huán)

2.作用機(jī)制：與苯二氮（艸卓）ω1受體相互作用，形成中樞神經(jīng)GABAA受體-Cl-離子通道復(fù)合物，故副作用低，沒有精神依賴性。

3.代謝：首過代謝，氧化成5-氧代扎來普隆，及N-去乙基扎來普隆，均無活性。（四）丁螺環(huán)酮

1.結(jié)構(gòu)：氮雜螺環(huán)癸烷雙酮

2.作用機(jī)制及特點(diǎn)：抗焦慮藥，5－HT1A受體部分激動(dòng)劑，高親和力，無苯二氮（艸卓）類的不良反應(yīng)（鎮(zhèn)靜、肌松、乙醇增效和濫用危險(xiǎn)）。

3.代謝：代謝產(chǎn)物之一是6-羥基丁螺環(huán)酮，對5-HT1A受體的親和力接近丁螺環(huán)酮，且血藥濃度高于丁螺環(huán)酮40倍。故丁螺環(huán)酮的絕大部分臨床療效應(yīng)由其活性代謝產(chǎn)物6-羥基丁螺環(huán)酮貢獻(xiàn)。

代謝產(chǎn)物5-羥基丁螺環(huán)酮無活性，而1-（2-嘧啶基）哌嗪有一定活性。

第十章抗癲癇及抗驚厥藥分類（說明：教材開頭分類與后面標(biāo)題不一致，故以后面標(biāo)題為準(zhǔn)），可分為六類，分別是：

一、巴比妥類；

二、巴比妥類同型物；

三、亞氨芪（二苯并氮雜（艸卓）類）；

四、脂肪酸類；

五、GABA類似物；

六、其它類（磺酰胺類）。

一、巴比妥類

（一）巴比妥類的基本結(jié)構(gòu)

苯巴比妥

丙二酸酯與脲的丙二酰脲衍生物

特點(diǎn)：5位雙取代才產(chǎn)生活性

有成癮性，戒斷癥狀，部分屬于國家特殊管理的二類精神藥品（精二）（二）主要藥物苯巴比妥（精二類）

1、結(jié)構(gòu)：5乙基5苯基丙二酰脲

2、性質(zhì)：①難溶于水，互變異構(gòu)，形成內(nèi)酰亞胺式顯酸性，可與堿成鈉鹽，溶于水；

②酸性弱于碳酸，鈉鹽呈堿性，接觸酸性藥物或吸收二氧化碳，析出苯巴比妥；故配注射劑和藥物配伍要注意。③環(huán)酰脲易水解開環(huán)失效，pH↑水解↑

3、排泄速度：

酸性尿中解離少，由腎小管再吸收，排泄慢，調(diào)節(jié)尿液pH可調(diào)節(jié)排泄速度；

4、代謝：（巴比妥類的共同特點(diǎn)）

（1）5位取代基的氧化，失去活性，苯及飽和烷鏈代謝慢，作用時(shí)間長；

（2）酰脲水解開環(huán)失活；

（3）N上脫烷基。5、巴比妥類藥物構(gòu)效關(guān)系

記憶層次1：巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其作用強(qiáng)弱、顯效快慢、作用時(shí)間長短主要取決于藥物的理化性質(zhì)，與藥物的酸性解離常數(shù)、脂水分配系數(shù)和代謝失活過程有關(guān)。

記憶層次2：

●C-5上的兩個(gè)取代基原子總數(shù)在4～8之間，大于9出現(xiàn)驚厥；

●氮原子上引入甲基，增加了脂溶性，起效快，作用時(shí)間短，且更易代謝；

●2位氧以電子等排體硫取代，解離度增大，脂溶性也增加，易透過血腦屏障，起效很快持續(xù)時(shí)間很短。二、巴比妥類同型物

將巴比妥類藥物-CONH-換成-NH-即得到乙內(nèi)酰脲類。將乙內(nèi)酰脲中的-NH-以其電子等排體-O-或-CH2-取代，分別得到噁唑烷酮類和二丁酰亞胺類。

（一）苯妥英鈉

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：乙內(nèi)酰脲，5位二苯基

2、化學(xué)性質(zhì)（與苯巴比妥類似，酰脲）

①水溶液呈堿性，露置空氣中吸收二氧化碳出現(xiàn)渾濁，故應(yīng)密閉保存。

②含有酰胺結(jié)構(gòu)，具水解性。水溶液堿性加熱，水解開環(huán)，故將其制成粉針劑，臨用時(shí)新鮮配制。

3、具飽和代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

代謝酶飽和，代謝減慢，產(chǎn)生毒性。

4、藥物相互作用：

苯妥英鈉有多種毒性和副作用。

氧化代謝受氯霉素、青霉素、異煙肼抑制，使血藥濃度增加，（需監(jiān)測、個(gè)體差異給藥）。

5、用途：首選用于癲癇大發(fā)作。除抗癲癇，亦用于治療三叉神經(jīng)痛和洋地黃引起的心律不齊。

（二）磷苯妥英

是水溶性的苯妥英磷酸酯前藥，已成為苯妥英的替代品。（三）乙琥胺

考點(diǎn)：

1、丁二酰亞胺類（乙內(nèi)酰脲中的-NH-以電子等排體-CH2-取代，得到）

2、毒性小，癲癇小發(fā)作的首選藥

（四）撲米酮

考點(diǎn)：

1、巴比妥類2位羰基以亞甲基替換得到

2、活性代謝產(chǎn)物為苯基乙基丙二酰胺和苯巴比妥，（不是前藥），作用時(shí)間長。三、亞氨芪（二苯并氮雜（艸卓）類）

（一）卡馬西平

1、結(jié)構(gòu)：二苯并氮雜（艸卓）5-甲酰胺

2、性質(zhì)：①室溫、干燥穩(wěn)定

②有引濕性受潮片劑硬化，藥效降低

③光照可引起聚合和氧化，避光保存

3、代謝：活性代謝產(chǎn)物是10,11-環(huán)氧卡馬西平

（二）奧卡西平卡馬西平10氧代衍生物

代謝還原成具有活性的10-羥基奧卡西平，后者的血漿濃度比奧卡西平高。四、脂肪酸類

丙戊酸鈉丙戊酸鎂

1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：如取消分支，直鏈脂肪酸的作用減弱

2、作用機(jī)制：抑制GABA的代謝，廣譜

3、代謝生成β和ω氧化反應(yīng)產(chǎn)物，均能提高發(fā)作閾值，抗癲癇作用均低于母體，活性代謝產(chǎn)物是2-烯丙戊酸，作用比母體高。另一個(gè)代謝產(chǎn)物是4-烯丙戊酸，是產(chǎn)生肝毒性的物質(zhì)。

4、丙戊酸鈉的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、肝中毒、骨髓的無機(jī)物脫失、不孕和致畸等。五、GABA類似物（γ-氨基丁酸）

GABA類似物作為GABA氨基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑，增加GABA的含量

（一）加巴噴丁

1、結(jié)構(gòu)：GABA的環(huán)狀衍生物

2、作用機(jī)制：不是作用于GABA受體，而是增加大腦中某些組織釋放GABA

3、在體內(nèi)不代謝

4、作用：全身強(qiáng)直陣發(fā)性癲癇及癲癇小發(fā)作。小劑量時(shí)有鎮(zhèn)靜作用，還對疼痛有效，是神經(jīng)性疼痛的一線治療藥。（二）氨己烯酸

1、是GABA的類似物

2、有明顯立體特異性，S異構(gòu)體對GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制作用強(qiáng)

3、作用：耐受性好，用于治療頑固性部分性癲癇發(fā)作，嚴(yán)重癲癇患兒有效而安全。六、其它類（磺酰胺類）

1、吡喃果糖衍生物

2、機(jī)制：為GABA再攝取抑制劑

3、作用：難以控制的經(jīng)常發(fā)作的部分癲癇特別有效。9～10章練習(xí)題最佳選擇題

以下哪個(gè)不符合苯二氮（艸卓）類的構(gòu)效關(guān)系E

A.3位引入羥基降低毒性

B.7位有吸電子基可增加活性

C.5位苯環(huán)的2’位引入氯原子可使活性增強(qiáng)

D.1,2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性

E.1位取代基在體內(nèi)代謝去烴基化失去活性配伍選擇題

A.加巴噴丁B.托吡酯C.奧卡西平D.撲米酮E.丙戊酸鈉

1.代謝產(chǎn)物是苯巴比妥D2.γ-氨基丁酸環(huán)狀衍生物，治療癲癇A3.卡馬西平的10-氧代衍生物，治療癲癇C4.磺酰胺類抗癲癇藥B多選題：

以下哪些屬于二類精神藥物ACD

A.B.

C.D.E.

第十一章抗精神失常藥第一節(jié)抗精神病藥本章藥物代表藥多達(dá)30個(gè)，而且有19個(gè)是考綱新增加的，新增加量很大，是難度比較大的一章

分抗精神病和抗抑郁兩大類

按化學(xué)結(jié)構(gòu)分五類：吩噻嗪類、硫雜蒽類、丁酰苯類、苯二氮（卓艸）類及其衍生物和苯酰胺類。一、吩噻嗪類

本考點(diǎn)的學(xué)習(xí)方法：以氯丙嗪為重點(diǎn)，掌握吩噻嗪類的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、代謝、構(gòu)效關(guān)系、毒性及使用特點(diǎn)，其它比照氯丙嗪掌握不同考點(diǎn)。

（一）鹽酸氯丙嗪

1、基本結(jié)構(gòu)：

噻嗪環(huán)（5S、10N），2氯，10二甲基丙氨基

2、性質(zhì)：易被氧化，在空氣或日光中放置，漸變?yōu)榧t色。注射液加抗氧劑（共性）。

3、光毒化反應(yīng)，吩噻嗪類特有的毒副反應(yīng)，避免日光照射（共性）。

4、作用機(jī)制：阻斷腦內(nèi)多巴胺受體，副作用也與此機(jī)制有關(guān)（錐體外系副作用）（共性）。

5、用途：強(qiáng)安定劑，精神分裂、鎮(zhèn)吐、人工冬眠等。6、吩噻嗪類的代謝（共性）

（1）代謝過程是非常復(fù)雜的，產(chǎn)物幾十種以上。

（2）代謝過程主要是氧化，均無活性（5位S、苯環(huán)的氧化）

（3）側(cè)鏈N的脫烷基反應(yīng)，單脫甲基氯丙嗪及雙脫甲基氯丙嗪，均可與多巴胺D2受體作用，為活性代謝物。（二）奮乃靜

考點(diǎn)：氯丙嗪10位丙基側(cè)鏈的二甲氨基換成羥乙基哌嗪，其它相同。（三）氟奮