藥理2-第六章擬膽堿

第六章擬膽堿藥藥學(xué)院藥理學(xué)教研室黃永平（一）膽堿受體激動藥（二）膽堿酯酶抑制劑1、MN膽堿受體激動藥2、M膽堿受體激動藥3、N膽堿受體激動藥2、難逆性：有機(jī)磷酯類1、易逆性（三）膽堿脂酶復(fù)活劑（一）膽堿受體激動藥膽堿酯類：乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿，醋甲膽堿生物堿類：毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿、震顫素1、M、N膽堿受體激動藥乙酰膽堿

（Acetylcholine，Ach）M樣作用

1）

心血管系統(tǒng)：內(nèi)皮細(xì)胞NO釋放(+)平滑肌松弛(+)（1）舒張血管：血壓下降＋M3-R肌細(xì)胞cGMP↑（2）減慢心率：Ach使舒張期自動除極化延緩，竇性心率減慢

（3）負(fù)性傳導(dǎo)作用：延長房室結(jié)和普肯野纖維不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)（4）負(fù)性肌力作用：①↓心房肌收縮性(Ach直接作用于M2受體〕②↓心室肌收縮性（Ach興奮交感神經(jīng)突觸前膜M1受體，(-)NE釋放)ACh2）胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌

惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便

等。3）泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張，膀胱排空↑。4）眼：瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）5）腺體：汗腺、吐液腺、氣管和消化道腺體分泌增加。ACh

3)興奮骨骼肌N2受體:

表現(xiàn)肌肉收縮甚至顫動交感N節(jié)后纖維興奮副交感N節(jié)后纖維興奮N樣作用1）興奮神經(jīng)節(jié)的NN受體作用復(fù)雜2）興奮腎上腺髓質(zhì)N1受體腎上腺素釋放心肌收縮加強(qiáng)，血管收縮，血壓升高ACh中樞作用Ach也是神經(jīng)遞質(zhì)，與學(xué)習(xí)記憶等功能有關(guān)。但外源性Ach不易透過血腦屏障，無明顯中樞作用。ACh卡巴膽堿（carbachol）又名氨甲酰膽堿）性質(zhì)：屬全擬膽堿藥特點(diǎn)：不易被AChE水解，作用持久對膀胱和腸道選擇性較高用途：皮下注射用于術(shù)后腸脹氣和尿潴留0.5％～1.5％局部滴眼，治療青光眼2、M膽堿受體激動藥毒蕈堿muscarine毛果蕓香堿pilocarpine烏拉膽堿urecolineM樣作用作用大于Ach，毒性大青光眼術(shù)后腹脹氣和尿潴留（對胃腸道與膀胱平滑肌的作用選擇性好）毛果蕓香堿pilocarpine(匹魯卡品)從pilocarpus植物中提取的生物堿藥理作用直接激動M受體，M樣作用。對眼、腺體作用最明顯。1、眼：滴眼后引起縮瞳、

降低眼內(nèi)壓、

調(diào)節(jié)痙攣等作用。2、腺體：汗腺、吐液腺分泌明顯增加。1)縮瞳瞳孔括約肌存在M受體，興奮時括約肌收縮，瞳孔縮小。瞳孔開大肌分布α受體，受交感支配。2)降眼壓虹膜存在M受體，激動時虹膜收縮變薄，前房角擴(kuò)大，房水易進(jìn)入鞏膜靜脈竇，眼壓降低。3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮，其環(huán)狀纖維向瞳孔中心方向收縮，使懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，導(dǎo)致看近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊的作用，稱為調(diào)節(jié)痙攣。臨床應(yīng)用主要用于眼科，滴眼易透過角膜，作用快，30min達(dá)高峰?？s瞳和降眼壓作用維持4～8h。1、外用治療青光眼2、虹膜炎與擴(kuò)瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連3、術(shù)后或驗(yàn)光后,抵消擴(kuò)瞳藥的作用4、口腔粘膜干燥癥注意事項滴眼時應(yīng)按住眼內(nèi)眥，避免藥液經(jīng)鼻淚管流入鼻腔，粘膜吸收引起副作用。(眼內(nèi)壓增高、頭痛、視力減退)（二）抗AChE藥定義：能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的Ach堆積或增多，產(chǎn)生擬膽堿作用。1、易逆性抗AChE藥毒扁豆堿、新斯的明2、難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類1、易逆性抗AChE藥

藥理作用1)

平滑?。何?、腸：促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，增加胃酸分泌,

增加小、大腸的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。(2)支氣管:收縮(3)輸尿管和逼尿肌收縮膀胱括約肌：松弛,排尿。2)

眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓。3)

腺體:分泌增加如支氣管、淚腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小腸、胰腺等。5)

骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：①ACh增加，肌肉收縮力增強(qiáng)②直接興奮骨骼?。ㄐ滤沟拿鳎?)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)：高劑量時引起抑制或麻痹,昏迷，BP↓,呼吸停止。

(血管運(yùn)動與呼吸中樞)4)

心血管系統(tǒng):復(fù)雜M樣作用心動過緩BP↓N樣作用BP↑臨床應(yīng)用1、重癥肌無力：新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨2、腹氣脹和尿潴留：新斯的明（手術(shù)等原因引起的）3、青光眼：毒扁豆堿、地美溴銨4、肌松劑過量時解毒：新斯的明、依酚氯銨5、陣發(fā)性室上性心動過速：

6、阿托品中毒：新斯的明新斯的明7、脊髓前角灰質(zhì)炎后遺癥：加蘭他敏8、老年性癡呆Alzerheimer’sdisease：多奈派齊(中樞膽堿脂酶抑制劑）不良反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌肉震顫“膽堿能危象”M樣作用可用阿托品對抗禁忌癥機(jī)械性腸梗阻尿路梗阻支氣管哮喘2、難逆性抗AChE藥有機(jī)磷酸酯類；殺蟲劑；化學(xué)武器有機(jī)磷中毒：敵百蟲、敵敵畏、樂果、對硫磷等中毒途徑：經(jīng)呼吸道、消化道粘膜及皮膚吸收分布全身、肝臟最高氧化使毒性加強(qiáng)水解使毒性降低中毒機(jī)制：親電子的磷與膽堿酯酶中絲氨酸的羥基共價結(jié)合，形成磷?；憠A酯酶，失活。中毒表現(xiàn)急性中毒癥狀不安，譫妄，昏迷1、M樣作用2、N樣作用3、中樞神經(jīng)癥狀心臟：心動過緩血壓下降血管：平滑?。菏湛s，惡心、嘔吐、腹痛、胸悶、支氣管痙攣、呼吸困難、大小便失禁瞳孔縮小、視物模糊眼睛：腺體：流延出汗支氣管分泌物增多骨骼?。杭∪庹痤潯⒊榇ぢ灾卸鹃L期接觸有機(jī)磷后，血中膽堿脂酶活性持久性降低表現(xiàn)為頭痛、頭暈、乏力、失眠等神經(jīng)衰弱癥狀死亡

主要死因是呼吸道阻塞（支氣管痙攣、腺體分泌增多）、肺水腫、呼吸中樞麻痹以及循環(huán)衰竭急性中毒的解救原則一、消除毒物，避免繼續(xù)吸收用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚2％碳酸氫鈉或1％食鹽水反復(fù)灌胃清洗硫酸鎂導(dǎo)瀉二、對癥治療吸氧、補(bǔ)液、抗休克藥物解救1、M受體阻斷藥：阿托品，及早、足量、反復(fù)注射輕度：肌肉注射，0.5～1.0mg，2～3次/日中毒：肌肉或靜脈注射，1.0～2.0mg，每0.5～2.0h一次重度：靜脈注射：1.0～3.0mg，15～30min一次解救原理：阿托品能迅速解除有機(jī)磷中毒的M樣癥狀，也能緩解部分中樞神經(jīng)癥狀2、使用膽堿脂酶復(fù)活劑恢復(fù)酶活性膽堿酯酶復(fù)活劑解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制：解磷定的肟基（＝N-OH）與磷?；疉ChE的磷?；纬晒矁r鍵，生成磷?；疉ChE和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同時使AChE游離出來，恢復(fù)其活性。碘解磷定

氯磷定1.復(fù)活A(yù)ChE:2、解磷定能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，形成無毒的