常見皮膚病的妊娠期用藥分析,皮膚病學(xué)論文

常見皮膚病的妊娠期用藥分析,皮膚病學(xué)論文內(nèi)容摘要：目的育齡婦女在妊娠期易患一些妊娠相關(guān)性皮膚病和妊娠特異性皮膚病,怎樣安全的選用藥物尤其重要。方式方法根據(jù)妊娠期藥物的分級標(biāo)準(zhǔn),對妊娠期常見皮膚病的系統(tǒng)用藥和局部用藥進行分析評價。結(jié)果結(jié)合妊娠期母體和胎兒的藥代動力學(xué)的特點,提出了妊娠期合理使用皮膚病用藥的基本原則。結(jié)論皮膚病的妊娠期用藥,應(yīng)把母體、胎盤和胎兒作為統(tǒng)一體考慮,選擇最小有效劑量、最短有效療程、對胎兒最小毒副作用的藥物。本文關(guān)鍵詞語：皮膚病;妊娠期;用藥;在妊娠期用藥,應(yīng)把母體、胎盤和胎兒作為統(tǒng)一體考慮,藥物能夠通過胎盤直接影響胎兒,可以以通過母體發(fā)生變化而間接影響胎兒。妊娠期婦女由于其特殊的生理改變以及體內(nèi)激素的變化,會造成皮膚的變化與非妊娠期明顯不同,也易患一些與妊娠相關(guān)的皮膚疾患,一味的不接受藥物治療,有可能使原患的皮膚病加重,甚至影響到胎兒的安全。據(jù)發(fā)達(dá)國家的資料表示清楚,當(dāng)前由于明確是藥物原因?qū)е氯焉锲谔夯蔚娜狈?%[1]。本文根據(jù)有關(guān)文獻,對常見皮膚病的妊娠期用藥進行分析評價,供臨床醫(yī)師和藥學(xué)人員參考。1妊娠期的藥代動力學(xué)1.1對血藥濃度的影響母體的血容量增加,以及腎小球濾過率的增加,使得血藥濃度一般低于非孕婦。但由于很多藥物結(jié)合蛋白的結(jié)合部位被內(nèi)分泌激素所占據(jù),游離型藥物的比例增加,對孕婦的藥效加強。1.2對藥物分布的影響藥物通過胎盤進入胎兒體內(nèi)的藥物濃度增加快、消除也快,稱為淺室,反之稱為深室,連續(xù)用藥(十分是脂溶性高、分子量小的藥物)容易對胎兒造成不良影響。1.3對藥物消除的影響孕婦的腎血容量及腎小球性濾過率的增加,對水溶性藥物的消除率增加,如使青霉素的半衰期變短;妊娠時,肝臟對藥物的轉(zhuǎn)化功能可能減弱,體內(nèi)激素含量的增加可能對肝藥酶的功能產(chǎn)生抑制作用,如使苯妥英鈉的半衰期延長。孕婦的肝腎功能不良,也易造成藥物在體內(nèi)的蓄積,影響母體和胎兒的安全。1.4對胎盤轉(zhuǎn)運的影響母血流入胎盤后與胎兒的血液僅有絨毛的兩層細(xì)胞和華而不實的毛細(xì)血管壁所間隔。妊娠初期及末期3個月內(nèi),藥物通過胎盤屏障的速率較高,一般以為高脂溶性、低解離度、分子量小于600~1000的藥物易經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運。隨著妊娠月份的增加,絨毛上皮變薄,胎盤面積加大,有利于藥物的擴散。1.5對局部用藥吸收的影響由于皮膚、粘膜的血供增加,皮膚的屏障功能變?nèi)?外用藥物吸收的速度變快,藥物吸收的量也會相應(yīng)的增加。1.6胎兒藥物代謝的特點胎兒肝臟尚未發(fā)育成熟,缺乏催化葡萄糖醛酸構(gòu)成的酶類,對藥物的解毒功能缺乏,易造成藥物蓄積中毒;胎兒的腎血流量較豐富,到達(dá)胎兒腎臟的藥量較多,并隨胎兒的尿液排到羊膜腔中;胎兒血腦屏障的浸透性較高,藥物易在腦中聚積。2藥物對胎兒不同時期的影響2.1孕早期在妊娠著床后的20天之內(nèi)用藥,藥物對胚胎的影響是全或無的,全表現(xiàn)為胚胎早期死亡,導(dǎo)致流產(chǎn),無則為胚胎繼續(xù)發(fā)育,不出現(xiàn)異常。2.2懷孕3~12周懷孕3~8周是器官發(fā)育階段,也是胎兒的主要致畸階段,藥物進入胚胎,可能造成不可估量的影響,可致流產(chǎn),產(chǎn)生致死或畸形,甚至出現(xiàn)一藥致多器官畸形。人的致畸敏感期是懷孕12周內(nèi),在這里期間應(yīng)避免使用不必要的藥物。2.3懷孕12周到足月此時為器官構(gòu)成期,在孕中、后期給藥,一般不會致畸,但是卻可改變胎兒器官和組織的生長和功能。3藥物對妊娠危害性的分級3.1妊娠期藥物的分級原則是根據(jù)藥物對胚胎的繁衍和發(fā)育的影響以及對母體的受益之處權(quán)衡利弊考慮的,一般采用的是1979年美國FDA公布的藥物對胎兒的危險性等級的五級分類法[2],有些藥物標(biāo)有兩個不同的危害性級別,是由于其危害性可能因用藥持續(xù)時間不同所致。A類藥物對孕婦安全,對胚胎、胎兒無危害;B類藥物對孕婦比擬安全,對胎兒基本無危害;C類藥物僅在動物實驗研究時證明對胎兒致畸或可殺死胚胎未在人類研究證實,孕婦用藥需權(quán)衡利弊,確認(rèn)利大于弊方能應(yīng)用;D類藥物對胎兒危害有確切證據(jù),除非孕婦用藥后有絕對效果,否則不考慮應(yīng)用;X類藥物可使胎兒異常,在妊娠期間禁止使用。3.2妊娠期藥物的治療原則孕期有用藥指征的,宜選用A、B類藥物,在妊娠3個月內(nèi),不宜使用C、D類藥物,X類藥物在孕期都應(yīng)禁止使用。有部分外用藥物沒有標(biāo)注分類級別,是由于很多外用藥物經(jīng)皮吸收的量較小,但這并不意味著對妊娠期婦女用藥是絕對安全的,長期、大面積的使用外用藥物,可以能使體內(nèi)的藥量增加而危害到胎兒。4常見皮膚病的妊娠期用藥4.1感染性皮膚病的妊娠期用藥因孕期的免疫功能低下,感染性皮膚病的發(fā)病率增高,主要分為細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染等相關(guān)性皮膚病。4.1.1細(xì)菌感染:藥物選用應(yīng)根據(jù)細(xì)菌類型選用敏感的抗菌藥物,如毛囊炎、膿皰瘡的病原菌多為金黃色葡萄球菌或乙型溶血性鏈球菌,口服藥物可選用青霉素類或頭孢菌素類藥物如阿莫西林(B類)、頭孢克肟(B類)等;對支原體、衣原體感染可選用口服紅霉素(B類)、阿奇霉素(B類)等,慎用克拉霉素(C類),禁用四環(huán)素類藥物(D類)、喹諾酮類藥物(X類);外用抗菌藥物可選用紅霉素(B類)、莫匹羅星(B類)等,夫西地酸可通過胎盤,可以分泌到乳汁,妊娠期和哺乳期婦女應(yīng)慎用。有資料表示清楚[3],在胎兒期或嬰兒出生1年內(nèi)使用抗生素,可能會增加日后患濕疹的風(fēng)險。4.1.2病毒感染:病原體多為皰疹病毒或人類乳頭瘤病毒,原則上應(yīng)抗病毒治療,但抗病毒藥物大多有潛在的致畸作用,孕早期應(yīng)禁用。當(dāng)前無相關(guān)證據(jù)表示清楚口服抗病毒藥物會影響胎兒,推薦妊娠后期酌情選用核苷類藥物,如阿昔洛韋(B類)、伐昔洛韋(B類)、泛昔洛韋(B類)等,慎用更昔洛韋(C類),對核苷類藥物無效時,可權(quán)衡利弊選用膦甲酸鈉(C類)。外用可選用阿昔洛韋(B類)、噴昔洛韋(B類)治療皰疹病毒感染,咪喹莫特(B類)治療生殖器疣和肛周疣,禁用氟尿嘧啶(X類)。4.1.3真菌感染:主要由皮膚癬菌侵犯皮膚、毛發(fā)及指(趾)甲引起的皮膚癬菌病。在妊娠期感染的手足癬、體股癬等淺部真菌病中,咪唑類和丙烯胺類外用藥物一般是安全的,如特比萘芬(B類)、克霉唑(B類)等;對局部治療效果欠佳、皮損廣泛或反復(fù)發(fā)作者,可選用系統(tǒng)抗真菌藥物,如口服特比萘芬(B類),一般不用伊曲康唑(C類)、氟康唑(C類);對外陰陰道念珠菌病,可選用安全性好的克霉唑(B類),制霉菌素(C類)外用無吸收,也相對安全,選用咪康唑(C類)應(yīng)權(quán)衡利弊。4.2過敏性皮膚病的妊娠期用藥常見的有接觸性皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等,藥物治療牽涉口服抗組胺藥物、糖皮質(zhì)激素類藥物、外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和皮膚保衛(wèi)劑這幾類藥物。4.2.1抗組胺藥物:H1受體阻滯劑推薦第一代的有鎮(zhèn)靜作用的氯苯那敏(B類)、輕度鎮(zhèn)靜作用的氯馬斯汀(B類)、第二代非鎮(zhèn)靜類的西替利嗪(B類);賽庚啶(B類)、苯海拉明(B類)等第一代抗組胺藥物,因臨床應(yīng)用的歷史較長,也被以為是安全的。氯雷他定(B類)、阿伐斯汀(B類)盡管安全,但不建議用于3個月內(nèi)的孕婦,阿司咪唑(C類)、特非拉定(C類)因存在嚴(yán)重的不良反響,應(yīng)避免使用。4.2.2糖皮質(zhì)激素類藥物:系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對于促進產(chǎn)前胎兒肺成熟已有40多年的歷史。在妊娠期,嚴(yán)重的妊娠皰疹、妊娠性類天皰瘡可考慮系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素藥物[4]。糖皮質(zhì)激素藥物無論是注射、口服和外用均為C類藥物,該類藥物容易透過胎盤,系統(tǒng)使用可致胎兒宮內(nèi)生長停滯或伴有唇裂的畸形,在妊娠早期應(yīng)禁用。在妊娠期不可大劑量的系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素類藥物,當(dāng)皮膚出現(xiàn)水皰大皰等廣泛損害時,醫(yī)師可根據(jù)臨床需要權(quán)衡利弊,酌情選用潑尼松(C類)短期、小劑量口服,原因是胎盤可產(chǎn)生11脫氫酶,可將進入胎盤的潑尼松代謝為無活性的酮基形式,故對胎兒的影響較小[5],而地塞米松(C類)能夠通過胎盤影響胎兒,不宜選用。外用糖皮質(zhì)激素在妊娠期應(yīng)慎用,但迄今尚未有人體妊娠期使用時不良反響的報告,應(yīng)盡可能的選用弱效、不含鹵素元素的地奈得(C類)、氫化可的松(C類),避免使用鹵米松(C類)、丙酸氯倍他索(C類)等強效激素;在外用劑型選擇上,一般選用軟膏劑、乳膏劑,避免使用酊劑、貼膏劑等透皮吸收較強的劑型。4.2.3外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑:當(dāng)前在用的是他克莫司和吡美莫司,均為C類藥。在動物實驗中證實,胚胎構(gòu)成期口服他克莫司會造成流產(chǎn)率升高。他克莫司可通過胎盤,在妊娠期系統(tǒng)用藥會導(dǎo)致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。外用他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來講極少,但已經(jīng)知道他克莫司可分泌至乳汁,在妊娠期或哺乳期只要在治療對母親的受益之處大于對胎兒的潛在危害時,才能使用該品。在吡美莫司口服給藥的動物研究中,顯示該藥有生殖毒性,盡管外用吡美莫司吸收很少,在妊娠期仍應(yīng)禁用。4.2.4皮膚保衛(wèi)劑:作用是阻隔不良環(huán)境因素對皮膚的刺激,它門通常在皮膚上不吸收,可使浸漬的皮膚枯燥,具有吸收水分并減輕摩擦的作用,主要藥物有滑石粉、淀粉、爐甘石、氧化鋅等,藥物劑型以粉劑、洗劑為主,多為醫(yī)院制劑。應(yīng)避免選擇含樟腦(C類)等揮發(fā)性藥物的復(fù)方制劑,因吸收后會有一定的毒性,妊娠頭3個月的孕婦應(yīng)禁止使用。4.3痤瘡的妊娠期用藥痤瘡的發(fā)生主要與雄激素水平增高、皮脂分泌太多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、細(xì)菌感染與炎癥反響等眾多因素相關(guān),也是妊娠期常見的皮膚疾患。4.3.1痤瘡的系統(tǒng)用藥:在(歐洲痤瘡治療指南〕中以為,痤瘡在懷孕期間應(yīng)繼續(xù)治療[6],口服糖皮質(zhì)激素潑尼松(C類)或紅霉素(B類)在孕中期可用于重度痤瘡患者,系統(tǒng)藥物治療中維甲酸類和四環(huán)素類藥物是禁用的,如異維A酸(X類)可使胎兒面部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管等多處發(fā)生異常,多西環(huán)素(D類)、米諾環(huán)素(D類)等可使胎兒的骨骼、牙齒發(fā)生異常。要重視育齡期婦女服用異維A酸的風(fēng)險[7],在英國要求處方前3日必須進行妊娠試驗,至少在采取有效避孕措施1個月后方可用藥。4.3.2痤瘡的局部用藥:痤瘡在妊娠期能夠采用局部外用藥治療,華而不實壬二酸(B類)、過氧苯甲酰(C類)是推薦使用的,可單獨應(yīng)用或用于維持治療。局部使用的抗菌藥物如紅霉素(B類)、甲硝唑(B類)、克林霉素(B類)等被以為是安全的,但不建議長期使用,以免耐藥。局部使用的維甲酸類藥物,如維A酸(C類)、阿達(dá)帕林(C類)等應(yīng)禁用,化學(xué)剝脫劑如水楊酸、苯酚等在孕期也不應(yīng)使用。4.4銀屑病的妊娠期用藥銀屑病是一種常見的慢性復(fù)發(fā)性炎癥性皮膚病,特征性損害為皮膚上出現(xiàn)紅色丘疹或斑塊上覆有多層銀白色鱗屑的皮損。?藥物治療的目的在于控制病情,減輕紅斑、鱗屑、局部斑片增厚等異常感覺和狀態(tài),延緩皮損向全身發(fā)展的進程。4.4.1銀屑病的系統(tǒng)用藥:包括維甲酸類藥物,免疫抑制劑、抗感染藥物、免疫調(diào)節(jié)劑。在妊娠期,應(yīng)禁止口服阿維A(X類)、甲氨蝶呤(X類),慎用環(huán)孢素A(C類),英夫利昔單抗在孕期使用被以為是安全的[8];因病原微生物可能是銀屑病發(fā)病的重要誘因之一,抗感染藥物可選用對溶血性鏈球菌有效的藥物,如青霉素、紅霉素、頭孢菌素藥物等;免疫調(diào)節(jié)劑轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽對孕婦及哺乳期婦女用藥尚不明確,最好不用。4.4.2銀屑病的局部用藥:根據(jù)病情可選擇潤膚劑、角質(zhì)促成劑、維生素D3衍生物、維甲酸類、焦油類等各種外用制劑。在妊娠期,甘油、維生素E等潤膚劑能夠增加皮膚角質(zhì)層的含水量,角質(zhì)促成劑尿素能夠促進皮膚角化機能正常,臨床應(yīng)用較為安全;維生素D3衍生物卡泊三醇(C類)在動物實驗中未發(fā)現(xiàn)有致畸作用,外用僅吸收約1~5%,孕婦可權(quán)衡利弊、慎重使用于小面積皮損,在劑型選擇上以軟膏劑為主,避免使用搽劑,因搽劑中含有水楊酸、丙二醇等角質(zhì)溶解劑;應(yīng)禁止使用:外用維甲酸類藥物,如他扎羅汀(X類)有致畸性,焦油類藥物,如煤焦油可致癌。5討論妊娠期皮膚病有其本身的特點,包括與妊娠相關(guān)的皮膚病以及妊娠特異性皮膚病,如妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥又稱為妊娠瘙癢癥,就與妊娠期體內(nèi)雌激素水平、飲食、遺傳等因素相關(guān),口服抗組胺藥物一般對此類神經(jīng)源性的瘙癢無效,可口服熊去氧膽酸(B類)控制血清總膽汁酸的異常來抑制瘙癢。皮膚病的妊娠期用藥牽涉系統(tǒng)用藥和局部用藥兩方面,使用前應(yīng)對藥物進行評估,原因是很多藥物在上市前僅有動物實驗的結(jié)果,對孕婦未進行充分、良好的對照研究,因而在藥物選擇上應(yīng)遵循:(1)妊娠期用藥應(yīng)參考美國FDA的分類標(biāo)準(zhǔn),而不應(yīng)憑藥廠的講明書用藥;無分類等級的藥品,可參考藥品講明書或同類藥品中的妊娠期用藥;(2)在妊娠早期12周內(nèi)盡量不用藥;(3)應(yīng)使用療效確切,且上市時間較長,安全性好的老藥,避免使用新藥;(4)最好選用單一組分的制劑,少用復(fù)方制劑,一定要使用復(fù)方制劑時,應(yīng)確保復(fù)方制劑的每一組分對孕婦和胎兒是安全的;(5