消化系統(tǒng)藥物培訓(xùn)課件

消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物人體消化系統(tǒng)2消化系統(tǒng)藥物人體消化系統(tǒng)2消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤幬改c解痙藥瀉藥止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥3消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幬改c解痙藥3消化系統(tǒng)藥物教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯幰弧2受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑第二節(jié)止吐藥第三節(jié)促動(dòng)力藥第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥二、膽病輔助治療藥4消化系統(tǒng)藥物教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents5消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents5消化系胃的解剖圖6消化系統(tǒng)藥物胃的解剖圖6消化系統(tǒng)藥物各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損7消化系統(tǒng)藥物各期胃潰瘍的形態(tài)特征皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損7消特殊類型的胃潰瘍8消化系統(tǒng)藥物特殊類型的胃潰瘍8消化系統(tǒng)藥物臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價(jià)廉易得9消化系統(tǒng)藥物臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀9消化系統(tǒng)藥物粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因圖攻擊因子10消化系統(tǒng)藥物粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因胃潰瘍的成因圖211消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的成因圖211消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥12消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥12消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑13消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥13消化系統(tǒng)藥物胃酸分泌示意ss14消化系統(tǒng)藥物胃酸分泌示意ss14消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁15消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥15消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍16消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物16消化系統(tǒng)藥物電鏡下桿狀幽門螺桿菌17消化系統(tǒng)藥物電鏡下桿狀幽門螺桿菌17消化系統(tǒng)藥物電鏡下球型幽門螺桿菌18消化系統(tǒng)藥物電鏡下球型幽門螺桿菌18消化系統(tǒng)藥物掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌19消化系統(tǒng)藥物掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌19消化系統(tǒng)藥物四環(huán)素抑制幽門螺桿菌20消化系統(tǒng)藥物四環(huán)素抑制幽門螺桿菌20消化系統(tǒng)藥物抗微生物藥物21消化系統(tǒng)藥物抗微生物藥物21消化系統(tǒng)藥物2005諾獎(jiǎng)-馬歇爾和沃倫22消化系統(tǒng)藥物2005諾獎(jiǎng)-馬歇爾和沃倫22消化系統(tǒng)藥物幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫1982年的發(fā)現(xiàn)，使得原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。

“在1982年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌之前，生活壓力和生活方式被認(rèn)為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因?！薄艾F(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過90%的十二指腸潰瘍和超過80%的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的。”

23消化系統(tǒng)藥物幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬锟顾崴幰种莆杆岱置谒幙刮⑸锼幬锛訌?qiáng)保護(hù)因子的藥物粘膜保護(hù)藥潰瘍非潰瘍24消化系統(tǒng)藥物抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬餄兎菨?4消化系統(tǒng)藥物25消化系統(tǒng)藥物25消化系統(tǒng)藥物一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist26消化系統(tǒng)藥物一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonis主要學(xué)習(xí)內(nèi)容西咪替丁雷尼替丁

27消化系統(tǒng)藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容西咪替丁27消化系統(tǒng)藥物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament28消化系統(tǒng)藥物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱28消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine29消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)30消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)組胺的作用30消化系統(tǒng)藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用31消化系統(tǒng)藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)31消化系統(tǒng)藥物H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)32消化系統(tǒng)藥物H1和H2受體人們猜想：32消化系統(tǒng)藥物開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物抗胃潰瘍33消化系統(tǒng)藥物開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分34消化系統(tǒng)藥物組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)不變部分改變部分34消化組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑35消化系統(tǒng)藥物組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nτ胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想36消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物36消化系第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nτ胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無效37消化系統(tǒng)藥物第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子37消化系統(tǒng)藥物動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法+38消化系統(tǒng)藥物動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法+38消化系統(tǒng)藥物咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲陽離子(分子數(shù)為40%)[1，4]互變異構(gòu)體最少

兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同39消化系統(tǒng)藥物咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同39消化研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點(diǎn)明確研究方向通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量40消化系統(tǒng)藥物研究方向假設(shè)：40消化系統(tǒng)藥物得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加41消化系統(tǒng)藥物得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子41消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗(yàn)：拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍體內(nèi)試驗(yàn)：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求42消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止43消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到43消化系統(tǒng)藥物研究功虧一簣“我們接到公司的電話，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因?yàn)樯掠腥藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了?！?4消化系統(tǒng)藥物研究功虧一簣“我們接到公司的電話，說甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求45消化系統(tǒng)藥物得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基45消化系統(tǒng)藥物西咪替丁上市第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市46消化系統(tǒng)藥物西咪替丁上市第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物46消化系統(tǒng)藥物西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

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197847消化系統(tǒng)藥物西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964196項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底?！迸山埽ㄎ鬟涮娑⊙芯控?fù)責(zé)人）48消化系統(tǒng)藥物項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意49消化系統(tǒng)藥物與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法49消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的副作用碳酸氫鈉增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁便泌、防礙磷的吸收50消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的副作用碳酸氫鈉50消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的實(shí)際作用計(jì)算表明：每天需60g碳酸氫鈉，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的鹽酸到pH5左右普通劑量，只能起到“止痛劑”的作用大劑量的抗酸劑的副作用也大抗酸劑的實(shí)際作用至今尚不清楚51消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的實(shí)際作用計(jì)算表明：51消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的手術(shù)治療52消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的手術(shù)治療52消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命53消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物54消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒54消化系統(tǒng)藥1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)55消化系統(tǒng)藥物1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)55消化系統(tǒng)藥物諾貝爾獎(jiǎng)?wù)汬owever,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

56消化系統(tǒng)藥物諾貝爾獎(jiǎng)?wù)汬owever,theresearchwor傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年57消化系統(tǒng)藥物傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！57消化系統(tǒng)合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)58消化系統(tǒng)藥物合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign58消化藥物和靶59消化系統(tǒng)藥物藥物和靶59消化系統(tǒng)藥物60消化系統(tǒng)藥物60消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別61消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1，堿性61消化系統(tǒng)藥物堿性pKa1(HB+)6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來測含量62消化系統(tǒng)藥物堿性pKa1(HB+)6.862消化系統(tǒng)藥物水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍63消化系統(tǒng)藥物水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍63消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍64消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍64鑒別反應(yīng)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙65消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙65消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%66消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝口服吸收良好66消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能67消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)67消化系統(tǒng)藥副作用與雌激素受體有親和作用長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失68消化系統(tǒng)藥物副作用與雌激素受體有親和作用68消化系統(tǒng)藥物與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等69消化系統(tǒng)藥物與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性69消化系統(tǒng)70消化系統(tǒng)藥物70消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市H2受體拮抗劑71消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市H2受體結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

鹽酸鹽72消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲順反異構(gòu)體73消化系統(tǒng)藥物順反異構(gòu)體73消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功

74消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究74雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性終于得到了成功75消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？估計(jì)與主研人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)有關(guān)博士工作為呋喃衍生物的研究76消化系統(tǒng)藥物側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？76消作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效77消化系統(tǒng)藥物作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎雷尼替丁的副作用較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小78消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的副作用較西咪替丁小78消化系統(tǒng)藥物其它H2受體拮抗劑79消化系統(tǒng)藥物其它H2受體拮抗劑79消化系統(tǒng)藥物H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)80消化系統(tǒng)藥物H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)80消化系統(tǒng)藥物羅沙替丁81消化系統(tǒng)藥物羅沙替丁81消化系統(tǒng)藥物82消化系統(tǒng)藥物82消化系統(tǒng)藥物二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor83消化系統(tǒng)藥物二、質(zhì)子泵抑制劑ProtonPumpInhibitor8胃酸分泌原理示意ss84消化系統(tǒng)藥物胃酸分泌原理示意ss84消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高，副作用較小ss85消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)1、作用面廣ss85消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中86消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑的發(fā)現(xiàn)早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物結(jié)構(gòu)和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑87消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?/p>

88消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)聯(lián)結(jié)的亞磺?；?8消化系消化系統(tǒng)藥物培訓(xùn)課件奧美拉唑的光學(xué)活性左旋體有活性，藥用外消旋體埃索美拉唑于2000年上市90消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑的光學(xué)活性左旋體有活性，藥用外消旋體埃索美拉唑于2奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對強(qiáng)酸不穩(wěn)定應(yīng)低溫避光保存弱酸性弱堿性91消化系統(tǒng)藥物奧美拉唑的理化性質(zhì)弱酸弱堿性弱酸性弱堿性91消化系統(tǒng)藥物制劑一般作成腸溶膠囊奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定92消化系統(tǒng)藥物制劑一般作成腸溶膠囊92消化系統(tǒng)藥物作用機(jī)制次磺酰胺的前藥(prodrug)93消化系統(tǒng)藥物作用機(jī)制次磺酰胺的前藥(prodrug)93消化系統(tǒng)藥物作用機(jī)制藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合94消化系統(tǒng)藥物作用機(jī)制藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合94消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效對卓、艾二氏綜合癥患者有效95消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎特點(diǎn)比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少自1997年，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌鲋熊S居首位96消化系統(tǒng)藥物特點(diǎn)比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少9其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺酰基，苯并咪唑環(huán)三個(gè)部分。蘭索拉唑潘妥拉唑97消化系統(tǒng)藥物其它質(zhì)子泵抑制劑吡啶環(huán)，亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)三個(gè)部分。蘭索拉質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長期連續(xù)使用長期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制導(dǎo)致高胃泌素血癥可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑非共價(jià)件鍵的結(jié)合98消化系統(tǒng)藥物質(zhì)子泵抑制劑的缺陷不宜長期連續(xù)使用98消化系統(tǒng)藥物類癌的圖片99消化系統(tǒng)藥物類癌的圖片99消化系統(tǒng)藥物研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑100消化系統(tǒng)藥物研究中的可逆的質(zhì)子泵抑制劑100消化系統(tǒng)藥物101消化系統(tǒng)藥物101消化系統(tǒng)藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物西咪替丁、雷尼替丁、奧美拉唑H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑合理藥物設(shè)計(jì)抗?jié)兯幬锏念悇e謝謝！102消化系統(tǒng)藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物謝謝！102消化系統(tǒng)藥物謝謝！103消化系統(tǒng)藥物謝謝！103消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物人體消化系統(tǒng)105消化系統(tǒng)藥物人體消化系統(tǒng)2消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幹幹雇滤幋咄滤幬改c解痙藥瀉藥止瀉藥肝病輔助治療藥膽病輔助治療藥106消化系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物分類抗?jié)兯幬改c解痙藥3消化系統(tǒng)藥物教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯幰?、H2受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑第二節(jié)止吐藥第三節(jié)促動(dòng)力藥第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物一、肝病輔助治療藥二、膽病輔助治療藥107消化系統(tǒng)藥物教材內(nèi)容第一節(jié)抗?jié)兯?消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents108消化系統(tǒng)藥物第一節(jié)抗?jié)兯嶢nti-ulcerAgents5消化系胃的解剖圖109消化系統(tǒng)藥物胃的解剖圖6消化系統(tǒng)藥物各期胃潰瘍的形態(tài)特征

皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損110消化系統(tǒng)藥物各期胃潰瘍的形態(tài)特征皮膚或粘膜壞死脫落后形成的組織缺損7消特殊類型的胃潰瘍111消化系統(tǒng)藥物特殊類型的胃潰瘍8消化系統(tǒng)藥物臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價(jià)廉易得112消化系統(tǒng)藥物臨床對抗?jié)兯幬锏囊?、緩解癥狀9消化系統(tǒng)藥物粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因圖攻擊因子113消化系統(tǒng)藥物粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍胃潰瘍的成因胃潰瘍的成因圖2114消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的成因圖211消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥115消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物一．抗酸藥12消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑116消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物二．抑制胃酸分泌藥13消化系統(tǒng)藥物胃酸分泌示意ss117消化系統(tǒng)藥物胃酸分泌示意ss14消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁118消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物三．粘膜保護(hù)藥15消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物長期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因根除該菌可治療消化性潰瘍119消化系統(tǒng)藥物各類抗胃潰瘍藥物四．抗微生物藥物16消化系統(tǒng)藥物電鏡下桿狀幽門螺桿菌120消化系統(tǒng)藥物電鏡下桿狀幽門螺桿菌17消化系統(tǒng)藥物電鏡下球型幽門螺桿菌121消化系統(tǒng)藥物電鏡下球型幽門螺桿菌18消化系統(tǒng)藥物掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌122消化系統(tǒng)藥物掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌19消化系統(tǒng)藥物四環(huán)素抑制幽門螺桿菌123消化系統(tǒng)藥物四環(huán)素抑制幽門螺桿菌20消化系統(tǒng)藥物抗微生物藥物124消化系統(tǒng)藥物抗微生物藥物21消化系統(tǒng)藥物2005諾獎(jiǎng)-馬歇爾和沃倫125消化系統(tǒng)藥物2005諾獎(jiǎng)-馬歇爾和沃倫22消化系統(tǒng)藥物幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫1982年的發(fā)現(xiàn)，使得原本慢性的、經(jīng)常無藥可救的胃潰瘍變成了只需抗生素和一些其他藥物短期就可治愈的疾病。

“在1982年馬歇爾和沃倫發(fā)現(xiàn)這種細(xì)菌之前，生活壓力和生活方式被認(rèn)為是胃潰瘍的主要引發(fā)原因?！薄艾F(xiàn)在已經(jīng)得到普遍證明，超過90%的十二指腸潰瘍和超過80%的胃潰瘍都是由幽門螺桿菌引起的?！?/p>

126消化系統(tǒng)藥物幽門螺桿菌感染導(dǎo)致的疾病由于巴里?馬歇爾和羅賓?沃倫抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬锟顾崴幰种莆杆岱置谒幙刮⑸锼幬锛訌?qiáng)保護(hù)因子的藥物粘膜保護(hù)藥潰瘍非潰瘍127消化系統(tǒng)藥物抗?jié)兯幬锏姆诸愐种乒粢蜃拥乃幬餄兎菨?4消化系統(tǒng)藥物128消化系統(tǒng)藥物25消化系統(tǒng)藥物一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonist129消化系統(tǒng)藥物一、H2受體拮抗劑H2-ReceptorAntagonis主要學(xué)習(xí)內(nèi)容西咪替丁雷尼替丁

130消化系統(tǒng)藥物主要學(xué)習(xí)內(nèi)容西咪替丁27消化系統(tǒng)藥物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament131消化系統(tǒng)藥物西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱28消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine132消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑發(fā)現(xiàn)組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)133消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)組胺的作用30消化系統(tǒng)藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)抗過敏疾病(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)但不能拮抗胃部組胺對胃酸分泌的促進(jìn)作用134消化系統(tǒng)藥物抗組胺藥物有效地減弱組胺的許多反應(yīng)31消化系統(tǒng)藥物H1和H2受體人們猜想：存在組胺受體的兩個(gè)亞型H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)135消化系統(tǒng)藥物H1和H2受體人們猜想：32消化系統(tǒng)藥物開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的藥物抗胃潰瘍136消化系統(tǒng)藥物開始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)因H1受體拮抗劑無抑制胃酸分泌的作用不變部分改變部分137消化系統(tǒng)藥物組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)不變部分改變部分34消化組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗劑138消化系統(tǒng)藥物組胺激活受體受體結(jié)合點(diǎn)額外功能基拮抗受體假想的H2受體拮抗發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物發(fā)現(xiàn)Nτ胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想139消化系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑四年研究200多個(gè)組胺衍生物36消化系第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較Nτ胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無效140消化系統(tǒng)藥物第一個(gè)H2受體拮抗劑側(cè)鏈增長為四碳原子37消化系統(tǒng)藥物動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法+141消化系統(tǒng)藥物動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法+38消化系統(tǒng)藥物咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺[1，4]互變異構(gòu)體（近80%）陽離子只占少部分（約3%）咪丁硫脲陽離子(分子數(shù)為40%)[1，4]互變異構(gòu)體最少

兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同142消化系統(tǒng)藥物咪丁硫脲的構(gòu)效分析組胺兩者占優(yōu)勢的質(zhì)點(diǎn)各不相同39消化研究方向假設(shè)：如果拮抗劑的優(yōu)勢質(zhì)點(diǎn)與組胺的相同，則拮抗作用可能增強(qiáng)[1，4]互變異構(gòu)體為組胺的優(yōu)勢質(zhì)點(diǎn)明確研究方向通過Ｒ基的變化，增加[1，4]互變異構(gòu)體的量143消化系統(tǒng)藥物研究方向假設(shè)：40消化系統(tǒng)藥物得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上的甲基使環(huán)上電子云密度增加144消化系統(tǒng)藥物得到甲硫咪脲側(cè)鏈次甲基換成硫原子41消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)勢體外試驗(yàn)：拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍體內(nèi)試驗(yàn)：對抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍活性和安全性都達(dá)到臨床試驗(yàn)的要求145消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲證實(shí)了設(shè)想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]異構(gòu)體占優(yōu)甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止146消化系統(tǒng)藥物甲硫咪脲被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到43消化系統(tǒng)藥物研究功虧一簣“我們接到公司的電話，說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因?yàn)樯掠腥藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了?！?47消化系統(tǒng)藥物研究功虧一簣“我們接到公司的電話，說甲硫咪脲遭到禁用。之后得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求148消化系統(tǒng)藥物得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基45消化系統(tǒng)藥物西咪替丁上市第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國率先上市149消化系統(tǒng)藥物西咪替丁上市第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物46消化系統(tǒng)藥物西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964

1966

1968

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1974

1976

1978150消化系統(tǒng)藥物西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程1964196項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底。”派杰（西咪替丁研究負(fù)責(zé)人）151消化系統(tǒng)藥物項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法抗酸劑和手術(shù)這兩種方法都不使人滿意152消化系統(tǒng)藥物與原有的治療方法比較傳統(tǒng)的胃潰瘍治療方法49消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的副作用碳酸氫鈉增加鈉、堿負(fù)擔(dān)，胃脹，噯氣碳酸鈣便泌、高鈣血癥、乳堿中和癥氧化鎂腹瀉氫氧化鋁便泌、防礙磷的吸收153消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的副作用碳酸氫鈉50消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的實(shí)際作用計(jì)算表明：每天需60g碳酸氫鈉，合120片/0.5g中和1000ml0.1mol的鹽酸到pH5左右普通劑量，只能起到“止痛劑”的作用大劑量的抗酸劑的副作用也大抗酸劑的實(shí)際作用至今尚不清楚154消化系統(tǒng)藥物抗酸劑的實(shí)際作用計(jì)算表明：51消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的手術(shù)治療155消化系統(tǒng)藥物胃潰瘍的手術(shù)治療52消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命156消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在治療上的成功改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷售額超過十億美元的藥物157消化系統(tǒng)藥物西咪替丁在商業(yè)上的成功上市時(shí)20美元100粒54消化系統(tǒng)藥1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)158消化系統(tǒng)藥物1988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)55消化系統(tǒng)藥物諾貝爾獎(jiǎng)?wù)汬owever,theresearchworkcarriedoutbyBlack,ElionandHitchingshashadamorefundamentalsignificance.Whiledrugdevelopmenthadearliermainlybeenbuiltonchemicalmodificationofnaturalproductstheyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.

159消化系統(tǒng)藥物諾貝爾獎(jiǎng)?wù)汬owever,theresearchwor傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬化學(xué)家工作四年160消化系統(tǒng)藥物傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！57消化系統(tǒng)合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識基礎(chǔ)上提出相對合理的假說，來設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)161消化系統(tǒng)藥物合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign58消化藥物和靶162消化系統(tǒng)藥物藥物和靶59消化系統(tǒng)藥物163消化系統(tǒng)藥物60消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1，堿性2，水解性3，鑒別164消化系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)1，堿性61消化系統(tǒng)藥物堿性pKa1(HB+)6.8在稀礦酸中溶解，稀氫氧化鈉液中極微溶解飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)用高氯酸的非水滴定來測含量165消化系統(tǒng)藥物堿性pKa1(HB+)6.862消化系統(tǒng)藥物水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍166消化系統(tǒng)藥物水解產(chǎn)物氨甲酰胍胍63消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍167消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)胍基的鑒別:(硫酸銅＋氨水)西咪替丁鹽酸胍64鑒別反應(yīng)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙168消化系統(tǒng)藥物鑒別反應(yīng)含硫化合物的鑒別：醋酸鉛試紙65消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝口服吸收良好生物利用度為靜脈注射量的70%藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%169消化系統(tǒng)藥物體內(nèi)代謝口服吸收良好66消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)對胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療可用于增強(qiáng)免疫功能170消化系統(tǒng)藥物臨床作用治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)67消化系統(tǒng)藥副作用與雌激素受體有親和作用長期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失171消化系統(tǒng)藥物副作用與雌激素受體有親和作用68消化系統(tǒng)藥物與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等172消化系統(tǒng)藥物與其它藥物的相互作用可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性69消化系統(tǒng)173消化系統(tǒng)藥物70消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市H2受體拮抗劑174消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁Ranitidine第二個(gè)上市H2受體結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

鹽酸鹽175消化系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲順反異構(gòu)體176消化系統(tǒng)藥物順反異構(gòu)體73消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-tooH2受體拮抗劑藥物開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功

177消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究74雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的鹼性終于得到了成功178消化系統(tǒng)藥物雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？估計(jì)與主研人員的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)有關(guān)博士工作為呋喃衍生物的研究179消化系統(tǒng)藥物側(cè)鏈與咪丁硫脲相同雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)為什么用呋喃環(huán)作母體？76消作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長效180消化系統(tǒng)藥物作用用于治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流