固體制劑與中藥廠房、設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險課件

固體制劑與中藥廠房、設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險控制措施

固體制劑與中藥廠房、設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險控制措施1目錄ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求符合新版GMP要求的固體制劑與中藥工藝要求及驗證解讀新版GMP對固體制劑與中藥的驗證要求固體制劑與中藥生產(chǎn)過程風(fēng)險源識別及風(fēng)險控制技術(shù)滿足新版GMP要求的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建設(shè)或完善目錄ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求2第一部分ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求第一部分ISPE針對新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求3基于產(chǎn)品保護(hù)的設(shè)計理念設(shè)計中為滿足cGMP的要求，廠房設(shè)施的設(shè)計應(yīng)充分考慮到工藝技術(shù)的選擇和可操作性的選擇。廠房設(shè)施的設(shè)計一般分為三類專門的廠房設(shè)施：只生產(chǎn)具有某一活性成分的不同規(guī)格的制劑。這種設(shè)計所產(chǎn)生的污染是有限的。多功能的廠房設(shè)施：可以生產(chǎn)多類型的產(chǎn)品，但在同一時間只生產(chǎn)某一品種，多采用階段性生產(chǎn)方式。多種用途多個目的廠房設(shè)施：在同一時間生產(chǎn)不同品種，采用各類必要的措施保證不產(chǎn)生交叉污染?；诋a(chǎn)品保護(hù)的設(shè)計理念設(shè)計中為滿足cGMP的要4設(shè)計中應(yīng)考慮在口服固體制劑車間的設(shè)計中應(yīng)考慮以下幾個方面：工藝設(shè)計廠房建筑設(shè)計公用工程設(shè)計電路安裝設(shè)計純化水設(shè)計空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計中應(yīng)考慮在口服固體制劑車間的設(shè)計中應(yīng)考慮以下幾個方面：5工藝中設(shè)施及設(shè)備的使用策略

專用廠房設(shè)施多品種生產(chǎn)的廠房

設(shè)施(multi-use)多用途

(multi-purpose)只生產(chǎn)單一活性成

分；只生產(chǎn)具有同一活

性成分的制劑；設(shè)施設(shè)備需要專用

的；專用的操作。生產(chǎn)不同的活性成分的制劑，但是使用專用設(shè)備；同時生產(chǎn)多種活性成分的制劑；在多品種生產(chǎn)中采用專用的設(shè)備；同步生產(chǎn)。生產(chǎn)不同的活性成

分，特定的設(shè)備不

專用于任何某一產(chǎn)

品；同一廠房設(shè)施階段

性生產(chǎn)；設(shè)施與設(shè)備用來多

用途多品種的生產(chǎn)。工藝中設(shè)施及設(shè)備的使用策略專用廠房設(shè)施多品種生產(chǎn)的廠房

設(shè)6基本的GMP要求無論是開放性或密閉性的手工操作或自動化生產(chǎn)都必須遵循同樣的基本的GMP要求：有合適的尺寸、結(jié)構(gòu)和布局來保證所需要的生產(chǎn)操作，人員、產(chǎn)品和設(shè)備的

移動，及有效的清潔和維護(hù)的進(jìn)行；應(yīng)設(shè)計足夠的空間和合理的生產(chǎn)流程來防止混淆和產(chǎn)品的交叉污染；應(yīng)提供防止化學(xué)的、物理的、微生物的環(huán)境等各方面給產(chǎn)品帶來污染的措施；應(yīng)設(shè)計和配置因工藝需要所設(shè)的人員休息室、衛(wèi)生間、洗手間、和更衣室等

區(qū)域，以提供必要的保護(hù)防止對產(chǎn)品的污染；應(yīng)設(shè)定特殊的預(yù)防措施，保證有毒有害物質(zhì)減少到不足以對產(chǎn)品造成交叉污

染、及操作者和環(huán)境造成危害；對于產(chǎn)品質(zhì)量起關(guān)鍵作用的設(shè)備、設(shè)施部件，應(yīng)該進(jìn)行驗證?；镜腉MP要求無論是開放性或密閉性的手工操作或自動化生產(chǎn)都7高層次需考慮cGMP風(fēng)險產(chǎn)品和工藝特點物料人員和廢物流工藝和產(chǎn)品的環(huán)境健康和安全因素高層次需要考慮的：高層次需考慮cGMP風(fēng)險高層次需要考慮的：8安全/規(guī)范的考慮建筑風(fēng)險和分類，例如：如果使用

溶劑，應(yīng)該對危險性進(jìn)行分類，并

采取相應(yīng)的防護(hù)措施。泄爆設(shè)計被動消防防護(hù)火警檢測和保護(hù)系統(tǒng)人員逃離的方法廠房設(shè)計應(yīng)該遵照當(dāng)?shù)?、國家和?lián)邦政府的規(guī)范和法規(guī)。通常安全方面要考慮的幾點：安全/規(guī)范的考慮建筑風(fēng)險和分類，例如：如果使用

溶劑，應(yīng)該對9OSD廠房對電氣的要求暴露電器設(shè)備的可清潔性盡可能使用防水燈具生產(chǎn)區(qū)域沒有暴露的電線

和管線OSD廠房在電氣方面有幾個重點：OSD廠房對電氣的要求暴露電器設(shè)備的可清潔性O(shè)SD廠房在電10電力系統(tǒng)可靠性提供可選擇的應(yīng)急動力源電路分配系統(tǒng)的初始和第二選擇合適接地故障裝置和設(shè)定消除接地系統(tǒng)中可能的電流電力系統(tǒng)的可靠性主要考慮負(fù)載，其它需要考慮的：

電力系統(tǒng)可靠性提供可選擇的應(yīng)急動力源電力系統(tǒng)的可靠性主要考11照明1.設(shè)備：所有固體部件需要考慮進(jìn)行合適的維修。這包括更換燈管和鎮(zhèn)流器。2.能譜：能譜和光源強(qiáng)度會對產(chǎn)品有一定的影響。

每種光源發(fā)出不同的能譜，金屬鹵化物和熒光源發(fā)出大量的紫外能譜，而鈉燈幾乎不發(fā)出紫外。可以在發(fā)光源上加裝過濾器去除不想要的光譜。照明1.設(shè)備：12預(yù)防性維護(hù)預(yù)防性維護(hù)考慮電氣線路和部件需要進(jìn)行周期檢查，并有一個年度預(yù)防維護(hù)檢修程序。線路斷路器掉閘應(yīng)該進(jìn)行記錄和原因分析。在歐洲，只有高壓線路斷路器才需要?？汕鍧嵭裕?/p>

所有的部件應(yīng)按照列表的需要進(jìn)行安裝，并對部件的表面溫度、可清潔性和電氣分類進(jìn)行考慮。在二級產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域的部件，需要考慮如果清潔在固定部件上的粉塵時，粉塵不會掉落到暴露的產(chǎn)品中。在二級產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域，需要通過設(shè)計和安裝的方式，來防止粉塵積累。預(yù)防性維護(hù)預(yù)防性維護(hù)考慮電氣線路和部件需要進(jìn)行周期檢查，并有13OSD車間的儀表和控制系統(tǒng)廠房和環(huán)境控制主要議題是考慮工藝控

制系統(tǒng)的設(shè)計和安裝OSD生產(chǎn)車間的控制和儀表系統(tǒng)，主要集中在：OSD車間的儀表和控制系統(tǒng)廠房和環(huán)境控制OSD生產(chǎn)車間的控14環(huán)境等影響主要針對HSE（Health,Safety,Environment)和管制物質(zhì)（毒性、放射性等藥物）的風(fēng)險的管理。暴露在化學(xué)、物理的污染下的工作物理傷害或由于火災(zāi)、爆炸、設(shè)備

超壓的被迫中斷的職業(yè)意外的室外排放應(yīng)急預(yù)案環(huán)境等影響主要針對HSE（Health,Safety,E15其他的考慮安全/控制：GMP的廠房應(yīng)控制生產(chǎn)區(qū)域人員的進(jìn)入，一般通過刷卡控制。敏感區(qū)域和生產(chǎn)物料存儲區(qū)域，應(yīng)該控制進(jìn)入。公用系統(tǒng)連接：通常分為工藝用公用系統(tǒng)和廠房用公用系統(tǒng)，多在非GMP區(qū)域。殘疾人員：通常不同的國家采用不同的規(guī)則。蟲害傳染控制：不再詳細(xì)描述。其他的考慮安全/控制：GMP的廠房應(yīng)控制生產(chǎn)區(qū)域人員的進(jìn)入，16物化特性對設(shè)備設(shè)計的影響物料的物理化學(xué)特性對設(shè)備設(shè)計的影響：

考慮原輔料的特性可能對工藝設(shè)備造成的影響，主要考慮設(shè)備設(shè)計應(yīng)彌補物料物理和化學(xué)方面性質(zhì)的缺陷使物料具有生產(chǎn)的可行性，例如物料見光易分解、流動性或可壓性等。物化特性對設(shè)備設(shè)計的影響物料的物理化學(xué)特性對設(shè)備設(shè)計的影響：17工藝環(huán)境對物料特性的影響易吸潮的產(chǎn)品，需要考慮特殊的空調(diào)系統(tǒng)，防止產(chǎn)品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染。光敏感的產(chǎn)品，一般要求藥品不可以直接暴露在陽光下，但是有部分產(chǎn)品在中等光線下即可產(chǎn)生化學(xué)降級，所以對此類產(chǎn)品的制造需使用能夠避光生產(chǎn)的設(shè)備。不可避免時應(yīng)在特殊的光線下檢查，例如壓片過程中的片面質(zhì)量檢查。工藝環(huán)境對物料特性的影響

工藝環(huán)境對物料特性的影響易吸潮的產(chǎn)品，需要考慮特殊的空調(diào)系統(tǒng)18可能對工藝過程影響的物料特性粒徑和粒度分布顆粒形狀顆粒表面特性顆粒強(qiáng)度顆粒堆密度和流動性粉末吸附力可壓性可清潔性顆粒對操作人員的毒性可能對工藝過程影響的物料特性粒徑和顆粒形狀顆粒顆粒強(qiáng)度顆粒堆19設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-1制藥生產(chǎn)設(shè)備使用材料有嚴(yán)格的純度和質(zhì)量要求，任何制藥工藝區(qū)域的設(shè)備不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成污染或損壞。一般按設(shè)備任務(wù)分為三類接觸部分非接觸部分技術(shù)區(qū)域直接接觸物料的材質(zhì)應(yīng)不與物料或設(shè)備清洗溶液發(fā)生反應(yīng)暴露在工藝環(huán)境，不直接接觸產(chǎn)品，但在產(chǎn)品加工過程中物料有可能散落在表面上，散落的物料收集后不用于再加工，同時設(shè)備清洗時也有清潔要求的這些區(qū)域，例如設(shè)備的支架等支撐部分不會暴露在工藝環(huán)境中，換產(chǎn)品時進(jìn)行清洗時對此區(qū)域沒有清潔要求。例如：電控柜設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-1制藥生產(chǎn)設(shè)備使用材料有嚴(yán)格的純度20設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-2金屬部件

塑料和橡膠

設(shè)備建造

接觸產(chǎn)品的部件應(yīng)該使用AISI316L,DIN1.4404或更高標(biāo)準(zhǔn)的，其他材質(zhì)也是允許的但需要保證和工藝工程無反應(yīng)確認(rèn)材料里面沒有化學(xué)物質(zhì)揮發(fā)或在工藝中加工過程中與藥品的有機(jī)物、清洗液發(fā)生反應(yīng)。所以建議使用食品級的物料建造過程應(yīng)符合相關(guān)法律法規(guī)的要求。

對于設(shè)備的完整性來說，焊接方法和焊接環(huán)境很重要設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-2金屬部件塑料和橡膠設(shè)備建造21設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-3表面拋光

證書設(shè)備表面的拋光度直接影響產(chǎn)品流動和可清潔性，在設(shè)備設(shè)計階段應(yīng)該對表面粗糙度進(jìn)行定義，因設(shè)備結(jié)構(gòu)的原因及制造工藝的有限性，要求所有的表面達(dá)到滿意的拋光度是不可能的。

酸洗和鈍化經(jīng)常是設(shè)備部件的最后一道清洗步驟的要求，需要根據(jù)國家的法律法規(guī)來進(jìn)行。但是平常暴露于空氣中的部件則不需要進(jìn)行，但對于經(jīng)常與水接觸的管道例如純化水管則是基本要求。對于接觸產(chǎn)品的設(shè)備的所有部件的材質(zhì)證明都需要提供，包括塑料、橡膠和潤滑油的證書。

焊接的程序、拋光證明、鈍化、電拋光的證明同樣需要提供。設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-3表面拋光證書設(shè)備表面的拋光度直22儀表和控制對于既定的制藥處方及工藝來說，制藥設(shè)備自動化設(shè)計比任何方面都重要、新的設(shè)計理念是自動化的工藝生產(chǎn)，并增加儀器儀表的應(yīng)用范圍來支持工藝自動化，自動化儀器儀表的確認(rèn)在GAMP5的指南中有說明，可以符合FDA的要求。儀表和控制儀表和控制對于既定的制藥處方及工藝來說，制藥23取樣取樣應(yīng)該在恰當(dāng)?shù)墓に嚥襟E或成品完成之后進(jìn)行取樣化驗，盡管取樣化驗?zāi)軌虮O(jiān)督產(chǎn)品質(zhì)量，但除了在工藝驗證中規(guī)定暫時的各步驟取樣規(guī)程以外，在常規(guī)生產(chǎn)中并不建議在各生產(chǎn)步驟中增加取樣化驗程序，因為打開設(shè)備進(jìn)行取樣時，打破了密閉的工藝過程，增加了污染的風(fēng)險。建議使用實時分析系統(tǒng)代替人工取樣。取樣取樣應(yīng)該在恰當(dāng)?shù)墓に嚥襟E或成品完成之后進(jìn)24控制措施匯總對主要工藝單元存在的風(fēng)險及應(yīng)該增加的控制措施匯總:工藝步驟通常的失敗方式工藝控制技術(shù)濕法制?；旌暇鶆蛐允≌澈蟿﹪姙⑺俣瓤刂聘稍锼诌^高或過低監(jiān)測加熱空氣的水分含量，紅外線測試產(chǎn)品水分粉碎粒度達(dá)不到要求在線篩分技術(shù)分析，激光粒度分析壓片硬度、片厚、裙邊壓力自動控制，顆粒水分分析膠囊灌裝泄漏，水分超標(biāo)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速、自動灌裝機(jī)固定安裝技術(shù)包衣粘片、效率低噴頭安裝適當(dāng)?shù)亩嘈吞枃娮?、包衣液供液速度控制控制措施匯總對主要工藝單元存在的風(fēng)險及應(yīng)該增加的控制措施匯總25可清潔性及在線清洗的應(yīng)用設(shè)備可清潔性和CIP的設(shè)計首先要保證設(shè)備內(nèi)部盡量少的部件、開口，應(yīng)保證在空吹和干燥過程中水份容易殘留的位置物料不易滯留而造成物料難以清除，所有的水從設(shè)備最低點排出，需確認(rèn)噴嘴噴出的水覆蓋設(shè)備所有的部件，應(yīng)確保溫度、壓力探頭未被粉塵包裹，可采用低壓吹掃保持探頭的靈敏度。自動對設(shè)備接觸產(chǎn)品部分進(jìn)行有效的清洗。CIP前允許先將難清潔的部分進(jìn)行拆除做離線清洗。在人工清洗之前對接觸物料的表面進(jìn)行潤濕，能夠提高人工清洗效果。WIP（Wettinginplace）CIP可清潔性及在線清洗的應(yīng)用設(shè)備可清潔性和CIP的設(shè)計26一個典型的清洗流程舉例使用工藝用水對需要人工清洗的部件進(jìn)行潤濕；人工對難清洗的部件進(jìn)行拆除手工清洗，例如濾袋；用工藝用水進(jìn)行淋洗；循環(huán)清洗方式，如果需要可使用清洗劑；再次用工藝用水進(jìn)行淋洗；再次進(jìn)行循環(huán)清洗方式，如果需要第二次使用清洗劑；再次進(jìn)行工藝用水進(jìn)行淋洗；最終使用純水進(jìn)行淋洗；用壓縮空氣對CIP管路和噴嘴進(jìn)行吹掃；熱風(fēng)干燥；一個典型的清洗流程舉例使用工藝用水對需要人工清洗的部件進(jìn)行潤27水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)清洗用水系統(tǒng)OSD車間常見兩類清洗系統(tǒng)：手工清洗和自動清洗;一般手工清洗提供熱的

和冷的飲用水或純化水;通常自動清洗設(shè)備可以使用CIP試劑，自動清洗最終用水應(yīng)該是純化水或注射用水。

純化水被用為處方成分或藥品的一部分，其通常需要達(dá)到特點的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，例如USP,EP,JP。

純化水系統(tǒng)通常在室溫條件下運行，需要對整個系統(tǒng)進(jìn)行周期的消毒。需要根據(jù)純水的使用目的來確認(rèn)管路系統(tǒng)和消毒的方法。水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)清洗用水系統(tǒng)OSD車間常28氣體壓縮空氣氮氣呼吸氣

通常用于設(shè)施的動力，不直接接觸產(chǎn)品。

當(dāng)壓縮空氣達(dá)到生產(chǎn)要求時，通常用為生產(chǎn)呼吸氣。

通常用來加入有含可燃溶劑的操作中，排出容器上部的空氣，降低爆炸的危險。

有時候也用來保護(hù)對氧氣、濕度敏感的成分。氮氣泄露到操作間會造成操作人員窒息。OSD車間可能用到的氣體：壓縮空氣、氮氣、二氧化碳、氬氣，其中壓縮空氣，氮氣是最常用的。氣體壓縮空氣氮氣呼吸氣通常用于設(shè)施的動力，不直接29空調(diào)系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)用來保護(hù)產(chǎn)品和產(chǎn)品周圍的工作人員。HVAC系統(tǒng)的作用包括：GMP風(fēng)險非GMP風(fēng)險保證產(chǎn)品質(zhì)量房間的溫濕度和粒子達(dá)到使用者要求，防止交叉污染。給工作人員提供舒服的環(huán)境，排出生產(chǎn)中產(chǎn)生的空氣粒子污染，來保護(hù)操作人員和產(chǎn)品工藝?？照{(diào)系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)用來保護(hù)產(chǎn)品和產(chǎn)品周圍的工作人員。HV30第二部分符合新版GMP要求的固體制劑與中藥工藝要求及驗證第二部分符合新版GMP要求的固體制劑與中藥工藝要求及驗證31固體制劑與中藥工藝要求固體制劑：常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。固體制劑的共同特點是與液體制劑相比，物理、化學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。中藥口服固體制劑：原料為某一中藥，經(jīng)處理后和其他輔料經(jīng)加工成片劑、顆粒劑、膠囊劑等形式的口服固體制劑的形式---其本身還是OSD。固體制劑與中藥工藝要求固體制劑：常用的固體劑型有散劑、顆粒劑32工藝步驟及設(shè)備選擇標(biāo)準(zhǔn)將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的變化控制在最小范圍內(nèi)操作人員防護(hù)和防止產(chǎn)品交叉污染達(dá)到最有機(jī)的結(jié)合靈活性、可清潔性維護(hù)保養(yǎng)、高生產(chǎn)率減少停機(jī)時間、最大的經(jīng)濟(jì)效益工藝步驟及設(shè)備選擇標(biāo)準(zhǔn)將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的變化控制在最小范圍內(nèi)操33工藝步驟分布操作及注意事項1.配料配料工序處于其他工序的首位，此工序應(yīng)有充分的生產(chǎn)能力，不要成為下游工序生產(chǎn)的瓶頸，原輔料稱量間應(yīng)與原輔料儲存間相鄰，防止原輔料在傳輸過程中過多的穿越GMP區(qū)域。

應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要配置多臺多精度的稱量器具，工藝密閉、人員防護(hù)及可清潔性是需要重點考慮的區(qū)域，密閉的方式及稱量設(shè)備的選用是降低物料及配料方法風(fēng)險的主要措施。

一般情況下溶液類的配料與備料在不同的區(qū)域進(jìn)行。1.配料工藝步驟分布操作及注意事項1.配料配料工序34工藝步驟分布操作及注意事項1.配料搖擺制粒：

搖擺式制粒方式多用在原輔料的制粒過程中，這種制粒方式存在著較大的污染風(fēng)險，對操作工也有相當(dāng)大的暴露風(fēng)險。此種制粒方式下，濕顆粒產(chǎn)生過程與物料的性質(zhì)、加入粘合劑的量、攪拌時間、攪拌漿轉(zhuǎn)速等有直接關(guān)系。高速制粒法：

因在加料過程中會產(chǎn)生大量的粉塵飛揚，因此多采用密閉的料斗加料方式或直接輸送的方式。制粒過程很難被很好的控制，一般情況下應(yīng)考慮如下參數(shù)：攪拌速度、粘合劑加入速率、粘合劑液滴大小、干混時間等，一般情況下應(yīng)允許這些參數(shù)有小量的變化范圍，這些參數(shù)的組合應(yīng)達(dá)到理想的混合效果，因為制粒步驟對后續(xù)壓片過程有直接影響，建議在此工序使用PAT技術(shù)。2.制粒工藝步驟分布操作及注意事項1.配料搖擺制粒：

35工藝步驟分布操作及注意事項1.配料單鍋制粒法：

此種制粒方式占地面積小，但物料干燥時需要抽真空式的夾套加熱的方式，干燥需要較長時間，效率較低，所以現(xiàn)在應(yīng)用還不普遍。一步沸騰制粒：

粘合劑一般采用上部霧化和底部霧化的加入方式，尤其使用于微丸的包衣，與高速濕法制粒相比具有占地面積小，生產(chǎn)成本低，而且產(chǎn)塵量低，顆粒流動性及可壓型較好，含量分散均勻，但同時存在著應(yīng)用范圍較?。ㄅc高速濕法制粒相比）并且難于控制。2.制粒（續(xù)）工藝步驟分布操作及注意事項1.配料單鍋制粒法：2.制粒36工藝步驟分布操作及注意事項1.配料托盤干燥：

托盤干燥一般在研發(fā)階段使用，適用于物料稀缺和昂貴的物料，干燥過程中物料損失較少，但干燥時間較長，一般為8-24小時，另外一個缺點是在出料過程中密閉性難以達(dá)到，并且可燃性粉塵的爆炸也應(yīng)該被重點考慮。流化床干燥：

流化床干燥是一種非常有效的干燥方式，一般情況下在一小時之內(nèi)就能完成干燥過程，熱空氣和物料的熱傳遞及物料的水蒸氣的蒸發(fā)作用使物料在較短的時間內(nèi)完成水分的蒸發(fā)，流化床干燥效果的好壞依靠物料的性質(zhì)及熱風(fēng)鼓入的速度，但在人工卸料過程中對操作者的暴露風(fēng)險極大，但現(xiàn)代的新型設(shè)計方法能夠保證FBD的密閉性，包括在清洗時使用的CIP技術(shù)。3.干燥工藝步驟分布操作及注意事項1.配料托盤干燥：3.干燥37工藝步驟分布操作及注意事項1.配料碰撞式整粒：

碰撞式整粒多用于原料的整粒，（帶水平軸的切割刀）鍋底有篩網(wǎng)，小于篩網(wǎng)孔徑的顆粒通過篩網(wǎng)漏到料倉底部，干整后粒度分布取決于切割刀的型號，轉(zhuǎn)速（3000-7200rpm）。圓錐式干整：

此種整粒方式是固體制劑中最常用的整粒形式，整粒效果與旋轉(zhuǎn)切割刀的類型（圓形，方形，三角錐型）、旋轉(zhuǎn)速度（400-700rpm）、漿葉到篩網(wǎng)距離、篩網(wǎng)速度有關(guān)。水平篩網(wǎng)整粒：最傳統(tǒng)的整粒方式（通過一個震蕩水平干整切刀擠壓物料），切刀一般為三角錐型，切刀外形及切刀速度一般是固定的，因此唯一可調(diào)整控制顆粒粒徑的只有篩網(wǎng)。4.干整工藝步驟分布操作及注意事項1.配料碰撞式整粒：4.干整38工藝步驟分布操作及注意事項1.配料壓片機(jī)理可分為以下幾類：

單沖機(jī)：多用于研發(fā)

低速壓片機(jī)：（200-2500片/小時）單壓單出，采用料盤

加料，適合流動性好的物料

高速壓片機(jī)：（2000-4000片/小時）一般具有強(qiáng)迫加料系統(tǒng)

離心旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)：是近幾年新型壓片形式，物料在強(qiáng)制離

心作用下填充到?jīng)_模填充到?jīng)_模中，具有易清洗的特點

雙壓雙出型：產(chǎn)量可達(dá)到1000000片/小時，可生產(chǎn)特殊

的片劑，例如三層片或嵌入式雙層片。5.壓片工藝步驟分布操作及注意事項1.配料壓片機(jī)理可分為以下幾類39工藝步驟分布操作及注意事項1.配料壓片工藝：片劑檢查一般包括重量差異檢查、脆碎度檢查、崩解時限檢查、可通過在線重量差異檢查、在線硬度檢查、在線厚度檢查等來控制調(diào)節(jié)壓片。遠(yuǎn)紅外計重在線稱重方法是另外一種離線的抽樣檢查方法。篩片通過帶有金屬檢測器的震蕩旋轉(zhuǎn)篩片機(jī)進(jìn)行，金屬檢測器可識別130μm以上含鐵的金屬碎片，識別不含鐵的金屬污染物直徑達(dá)到300μm，能識別直徑在500μm以上的不銹鋼碎片。5.壓片（續(xù)）工藝步驟分布操作及注意事項1.配料壓片工藝：5.壓片40工藝步驟分布操作及注意事項1.配料膠囊分為硬膠囊和軟膠囊，可填充顆粒、微丸、油脂類及微片，硬膠囊也可填充液體物，但一般加一步固定的步驟，防止泄露，但一般情況下，液體多填充到軟膠囊中。灌裝物的形式?jīng)Q定產(chǎn)塵風(fēng)險程度，粉末灌裝物產(chǎn)塵量較大，但微丸產(chǎn)塵量較小，與壓片機(jī)相似，可清潔性是需重點考慮的問題，在線潤濕可增加設(shè)備的可清潔性。膠囊灌裝工藝：調(diào)整膠囊殼上料→膠囊殼剝離→灌裝→膠囊殼閉合。物料的要求：高的流動性、堆密度、顆粒粒徑及粒度分布、顆粒外形、顆粒之間的吸附力、顆粒水分。6.膠囊灌裝工藝步驟分布操作及注意事項1.配料膠囊分為41工藝步驟分布操作及注意事項1.配料膠囊拋光及稱重：因為膠囊灌裝過程的局限性，拋光及重量檢查是非常關(guān)鍵的，一般情況下應(yīng)100%進(jìn)行拋光和重量檢查。膠囊拋光過程除去空的或不完整的或裂縫的膠囊，一般方法是膠囊通過帶有空氣吹掃的斜道、輕的不完整的膠囊被吹走。膠囊拋光后在稱量儀上稱量，稱量完成后通過空氣吹入料桶內(nèi)，不合格的被吹入不合格料桶內(nèi)，因稱量速度低于填充速度，所以以前的做法是離線稱量，但離線稱量速度與檢測儀器應(yīng)滿足膠囊灌裝機(jī)的要求。6.膠囊灌裝（續(xù)）工藝步驟分布操作及注意事項1.配料膠囊拋光及稱重：6.膠42工藝步驟分布操作及注意事項1.配料水溶性包衣：對素片進(jìn)行包衣需要考慮以下幾點：活性物質(zhì)避光、避濕增加片芯強(qiáng)度做緩釋或控釋增加美觀性或可服用性滾筒式包衣鍋具有如下特點：網(wǎng)孔是可通風(fēng)、旋轉(zhuǎn)的，干空氣從一側(cè)進(jìn)，濕空氣從另一

側(cè)出進(jìn)風(fēng)過濾系統(tǒng)，與沸騰干燥床相似的空氣控制措施排風(fēng)處理措施包衣液噴灑7.包衣工藝步驟分布操作及注意事項1.配料水溶性包衣：7.包衣43工藝步驟分布操作及注意事項1.配料腸包衣：腸包衣多使用HPMC（羥丙甲基纖維素），這種包衣粉需要特殊的溶劑（亞甲基氯化物）和混方：包衣液的以下性質(zhì)對包衣質(zhì)量具有顯著影響：包衣液密度表面張力干燥后包衣粉的含量包衣液的粘度增加美觀性或可服用性粉塵收集器：當(dāng)微丸或較大顆粒已被包衣或干燥時，不需要像顆粒干燥機(jī)內(nèi)部設(shè)置粉塵收集料袋，可使用外部過濾袋來收集粉塵，外部粉塵過濾器一般安有雙過濾器以確保粉塵不外溢。7.包衣（續(xù)）工藝步驟分布操作及注意事項1.配料腸包衣：7.包衣44工藝步驟分布操作及注意事項1.配料干法制粒指未加入任何液體粘合劑，原輔料經(jīng)過混合后直接壓制成顆粒。因為在最初的粉末混合后，顆粒將被直接壓制成片，因此粉末混合比濕法制粒中的混合更關(guān)鍵。影響壓片質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)一般包括：形狀、尺寸、速度、壓力、表面摩擦。為減少壓片過程中的粘結(jié)，常加入些潤滑劑（硬脂酸鎂等），加入潤滑劑的量非常關(guān)鍵，因為加入潤滑劑過多會降低物料與壓輥間的摩擦力，同時降低壓制效率。干法制粒機(jī)一般均配有顆粒破碎機(jī)用于得到所需的顆粒粒度。8.干法

制粒工藝步驟分布操作及注意事項1.配料干法制粒45工藝步驟分布操作及注意事項1.配料錐形混合：V型和雙錐混合是最為典型的亂混方式。此種混合方式一定選擇最優(yōu)的混合速度，速度較低時混合剪切力較低，達(dá)不到有效的混合，速度過高反而會造成混合物料的離析。料桶混合：料桶混合方式是一種改進(jìn)的混合方式，它將物料轉(zhuǎn)運桶和物料混合桶合二為一，一般情況下混合物料體積不超過料桶體積的2/3。攪拌混合：此種混合方式容易存在混合死角，在生產(chǎn)過程中常常需要停止混合然后將艙壁上的物料刮下來后在重新混合。帶有攪拌漿的錐形混合罐就避免了物料粘壁的現(xiàn)象，此種混合方式最大的優(yōu)點是生產(chǎn)過程中不需要暫停下來進(jìn)行人工刮料，因此料倉的高度可以適當(dāng)提高。9.混合工藝步驟分布操作及注意事項1.配料錐形混合：9.混合46基于風(fēng)險分析的工藝驗證DrugProduct制藥產(chǎn)品APICriticalQualityAttributesAPI關(guān)鍵質(zhì)量屬性CriticalParameters關(guān)鍵參數(shù)PotentialCriticalParameters潛在關(guān)鍵參數(shù)CriticalSteps關(guān)鍵步驟AdditionalControlPoints其他控制點基于風(fēng)險分析的工藝驗證DrugProductAPICri47基于風(fēng)險分析的工藝驗證-CQA&CPPCQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）:物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物的性質(zhì)或特征，其應(yīng)在適當(dāng)?shù)南薅?、范圍或分布?nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。CPP關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）:此工藝參數(shù)的變化會影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量?；陲L(fēng)險分析的工藝驗證-CQA&CPPCQA關(guān)鍵質(zhì)量屬性（C48CQA分類鑒別

1物化性質(zhì)

2性狀3含量4純度

5粒度、微生物純度、晶型…6適用于所有藥品CQA分類鑒別1物化性質(zhì)2性狀3含量4純度5粒度、微生49CQA評估持續(xù)改進(jìn)嚴(yán)重性是主要的標(biāo)準(zhǔn)，不確定性對于質(zhì)量屬性關(guān)鍵性的評估也有影響?？捎脟?yán)重性評分來評估影響的相對程度。對安全性、效力和質(zhì)量的風(fēng)險基于嚴(yán)重性？來自于:“ISPE-PQLI指南系列CQA評估持續(xù)改進(jìn)嚴(yán)重性是主要的標(biāo)準(zhǔn)，不確定性對于質(zhì)量屬性關(guān)50CQA評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性測試關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制orGMP控制鑒別所有的鑒別關(guān)鍵GMP控制物化性質(zhì)pH、熔點、折光率等可能關(guān)鍵也可能不關(guān)鍵基于API的物理性質(zhì)和計劃用途工藝控制和/或GMP控制，根據(jù)藥品而定性狀物理狀態(tài)（例如：液體、固體）關(guān)鍵GMP控制或工藝控制（工藝條件可能影響物理狀態(tài)）含量含量測試關(guān)鍵工藝控制純度有機(jī)（HPLC）無機(jī)（硫酸化灰分、熾灼殘渣）殘留溶劑重金屬*手性雜質(zhì)（手性分析、旋光度）關(guān)鍵工藝控制粒度粒度密度使用ICHQ6A決策樹工藝控制微生物純度總數(shù)內(nèi)毒素?zé)嵩褂肐CHQ6A決策樹工藝控制和/或GMP控制（例如：水的質(zhì)量，環(huán)境控制）晶型晶型測試使用ICHQ6A決策樹工藝控制*如果工藝不能控制或是影響該屬性也可能需要GMP控制CQA評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性判定矩陣屬性測試關(guān)鍵or非關(guān)鍵工藝控制51CPP分類每個參數(shù)的分級則是此操作對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性的諸方面的分析獲得的。關(guān)鍵參數(shù)工藝參數(shù)非重要參數(shù)非關(guān)鍵參數(shù)重要參數(shù)CPP分類每個參數(shù)的分級則是此操作對產(chǎn)品質(zhì)量、安全性的諸方面52CPP評估

窄范圍（和/或難控制）寬范圍（和/或易控制）質(zhì)量關(guān)鍵的*

工藝中需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證不會影響到關(guān)鍵的產(chǎn)品質(zhì)量屬性的可調(diào)節(jié)參數(shù)（變量）非關(guān)鍵的

工藝中被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響質(zhì)量的可調(diào)整參數(shù)（變量）例如：

?生物反應(yīng)器的攪拌速度影響溶氧水平，導(dǎo)致藥物成分

的氧化狀態(tài)發(fā)生變化和較低的效能

?柱洗脫過程的變異（如：緩沖液梯度）

導(dǎo)致聚

集度升高，可能增加影響免疫原性的風(fēng)險

?柱子的運行溫度影響產(chǎn)品相關(guān)的雜質(zhì)的清除例如：

?過濾溫度

?柱清洗體積工藝重要

工藝中的可調(diào)節(jié)的參數(shù)（變量），需要在窄的范圍內(nèi)進(jìn)行維護(hù)，以保證操作的一致性非重要的

工藝中的可調(diào)整的參數(shù)（變量），被證明是可以在較寬的范圍內(nèi)很好的控制的，雖然在極端條件下會影響工藝性能例如：

?生物反應(yīng)器溫度超出范圍導(dǎo)致產(chǎn)率下降，但未影響成

分質(zhì)量

?柱流速變化導(dǎo)致生產(chǎn)力損失，但對藥物成分的質(zhì)量或

雜質(zhì)的清除沒有影響例如：

?過濾速度

?柱清洗流速CPP評估窄范圍（和/或難控制）寬范圍（和/或易控制）53CPP控制設(shè)定點警戒限行動限研究范圍CPP控制設(shè)定點警戒限行動限研究范圍54工藝驗證流程風(fēng)險管理工藝驗證計劃工藝驗證

風(fēng)險評估工藝驗證方案準(zhǔn)備和實施總結(jié)和報告持續(xù)工藝確認(rèn)工藝?yán)斫?；對影響工藝驗證成功進(jìn)行的因素進(jìn)行評估，以確定

關(guān)鍵控制點，從而采取適合的控制措施，如取樣、監(jiān)控；最終

確認(rèn)工藝驗證的范圍按照方案中規(guī)定的前提進(jìn)行準(zhǔn)備；如關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校準(zhǔn)；方案的培訓(xùn)；取樣用具的準(zhǔn)備；生產(chǎn)用物料的準(zhǔn)備；偏差處理數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析監(jiān)控、趨勢分析等描述驗證對象和范圍；關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)確定；驗證批次；取樣計劃；職責(zé)工藝驗證的范圍、工藝驗證的策略、組織和職責(zé)、時間進(jìn)度計劃、驗證支持活動及相關(guān)支持文件工藝驗證流程風(fēng)險管理工藝驗證計劃工藝驗證

風(fēng)險評估工藝驗證方55驗證方案對驗證方案的理解這里所說的驗證方案是指FDA行業(yè)指南中的第二階段工藝確認(rèn)部分對于第一階段工藝設(shè)計部分，并沒有明確的需要在GMP

條件下進(jìn)行，但要保證所有需要的數(shù)據(jù)信息能夠有效的

收集驗證方案對驗證方案的理解這里所說的驗證方案是指FDA行業(yè)指南56驗證方案工藝驗證方案內(nèi)容介紹：涉及的廠房、車間、產(chǎn)品的簡介目的：描述本次驗證的主要目的，通常應(yīng)含有產(chǎn)品基本信息，和所預(yù)期符合

的標(biāo)準(zhǔn)（FDA、CFDA、WHO等）范圍：本次驗證的包括和不包括的范圍，一般應(yīng)當(dāng)說明工藝的范圍（如原液

工藝或制劑工藝）、所在廠區(qū)、車間等信息職責(zé)：描述所有參與方的職責(zé)，一般應(yīng)包括工藝開發(fā)方、生產(chǎn)車間、工程部、

設(shè)備部（維修部）、倉儲（物流部）、QC、QA，必要時可能會有對行政部門等的要求所參考的法規(guī)和指南：如FDA的行業(yè)指南、PDA、WHO、EU或CFDA驗證

指南、藥典等文中涉及的縮略語或?qū)Ｓ忻~的解釋產(chǎn)品和工藝的描述驗證方案工藝驗證方案內(nèi)容介紹：涉及的廠房、車間、產(chǎn)品的簡介57驗證方案產(chǎn)品和工藝的描述產(chǎn)品的描述：產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、特點（如是否無菌）、產(chǎn)品的批準(zhǔn)文號、在藥典中的信息、包裝形式等工藝涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備等信息原輔料信息分析方法及QC檢驗儀器設(shè)備信息涉及的SOP（主要的），對SOP的檢查應(yīng)當(dāng)涵蓋所有與之相關(guān)的SOP產(chǎn)品的工藝描述：工藝流程圖、每部分操作單元的簡要描述、工藝風(fēng)險分析及確定的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）驗證方案產(chǎn)品和工藝的描述產(chǎn)品的描述：產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、批量、58驗證方案文件管理及記錄填寫的要求，可以在此進(jìn)行規(guī)定，但應(yīng)與公司的整體要求一致，也可以索引相關(guān)規(guī)程。驗證方案文件管理及記錄填寫的要求，可以在此進(jìn)行規(guī)定，但應(yīng)與公59驗證方案驗證的先決條件人員：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如

無菌操作，本方案的培訓(xùn)）、健康檔案等文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)施、設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)儀器儀表的校準(zhǔn)確認(rèn)相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、更衣驗證、培養(yǎng)基模擬灌裝、

分析方法等）驗證的先決條件：在正式實施驗證前需要預(yù)先確認(rèn)的內(nèi)容驗證方案驗證的先決條件人員：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操60驗證方案工藝驗證的執(zhí)行對于操作范圍來說，如果有之前的數(shù)據(jù)證明其可靠性，

則在此僅確認(rèn)設(shè)定點即可通常對于不同的批量不能作為同一個驗證過程，需要

各自分別進(jìn)行確認(rèn)工藝驗證的執(zhí)行：根據(jù)CPP的要求，對需要進(jìn)行確認(rèn)的步驟逐一進(jìn)行確認(rèn)。驗證方案工藝驗證的執(zhí)行對于操作范圍來說，如果有之前的數(shù)據(jù)證61驗證方案確認(rèn)包含內(nèi)容目的詳細(xì)步驟及CPP和CQA等信息確認(rèn)方法，和/或取樣及檢測方法描述可接受標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)是可以測量的（measurable）標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)是一個范圍值相關(guān)記錄和報告的索引或記錄表格驗證方案確認(rèn)包含內(nèi)容目的62驗證方案驗證方案還包括最終成品（指本方案的最終產(chǎn)品）的取樣和檢測，測試的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗證過程中的支持性檢測，如：環(huán)境監(jiān)測制藥用水質(zhì)量確認(rèn)測試過程中偏差記錄表格和清單變更控制策略報告策略測試表格清單驗證方案驗證方案還包括最終成品（指本方案的最終產(chǎn)品）的取樣和63驗證方案驗證方案注意事項驗證方案的編寫應(yīng)當(dāng)是由多部分聯(lián)合參與的，其最終批準(zhǔn)則是質(zhì)量保證部門的職責(zé)方案的起草、審核、修訂及最終的批準(zhǔn)過程應(yīng)當(dāng)有文件記錄驗證方案驗證方案注意事項驗證方案的編寫應(yīng)當(dāng)是由多部分聯(lián)合參與64驗證執(zhí)行和報告驗證執(zhí)行需考慮的因素在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對方案已經(jīng)審核和做出批準(zhǔn)前，不應(yīng)開始執(zhí)行工

藝性能確認(rèn)方案嚴(yán)格的按照既定方案執(zhí)行，是驗證成功的基本要求對方案的任何偏離，必須按照方案中已建立的程序或規(guī)定做出。這種偏離在

實施前必須由所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門證明合理和批準(zhǔn)在工藝性能確認(rèn)期間，必須遵照商品化制造工藝和日常程序。工藝性能確認(rèn)

批次應(yīng)在正常條件下由日常要求進(jìn)行工藝中每一單元操作中的每一步驟的人

員生產(chǎn)。正常操作條件應(yīng)包括公用設(shè)施系統(tǒng)（例如，空氣處理和水純化）、

物料、人員、環(huán)境和制造工序驗證執(zhí)行和報告驗證執(zhí)行需考慮的因素在相應(yīng)部門、包括質(zhì)量部門對65驗證執(zhí)行和報告驗證報告內(nèi)容討論并相互參照方案的所有方面按照方案規(guī)定，總結(jié)所收集的數(shù)據(jù)和對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對任何意外的觀察和方案中沒有規(guī)定的額外數(shù)據(jù)進(jìn)行評估總結(jié)和討論所有生產(chǎn)中的不符合項，例如偏差、異常檢測結(jié)果或與工藝有

效性有關(guān)的其它信息充分詳細(xì)地說明應(yīng)該對現(xiàn)行程序與控制采取的任何整改措施或變更對數(shù)據(jù)是否顯示工藝符合方案建立的條件，和工藝是否被認(rèn)為處于受控狀

態(tài)，詳述明確結(jié)論包括所有相應(yīng)部門和質(zhì)量部門審核和批準(zhǔn)驗證執(zhí)行和報告驗證報告內(nèi)容討論并相互參照方案的所有方面66驗證執(zhí)行和報告如果數(shù)據(jù)不能顯示工藝符合方案建立的條件，或者工藝未被認(rèn)為處于受

控狀態(tài)，該報告應(yīng)該聲明，得到這樣一個結(jié)論之前應(yīng)該完成什么該結(jié)論應(yīng)基于對工藝批準(zhǔn)，以及考慮從設(shè)計階段到工藝確認(rèn)階段獲得的

所有知識和信息匯編條件下，放行按照該工藝生產(chǎn)批次進(jìn)入市場的有文

件證明的正當(dāng)理由工藝驗證報告的完成，是整個藥品生命周期中具有里程碑意義的一件大事。它的順利完成標(biāo)志著產(chǎn)品向上市銷售邁出了至關(guān)重要的一步。結(jié)論驗證執(zhí)行和報告如果數(shù)據(jù)不能顯示工藝符合方案建立的條件，或者工67片劑的工藝流程圖案例分析片劑的案例分析68工藝風(fēng)險分析舉例-1編號工藝過程工藝控制點質(zhì)量屬性失效事件最差影響情況可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性建議控制措施可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性制粒1稱量原輔料稱量物流信息物料錯誤整批報廢，

危害產(chǎn)品安全性LHMM物料雙人復(fù)核LHML2稱量準(zhǔn)確性稱量不準(zhǔn)確半成品含量、pH等不合格LHMM稱量過程雙人復(fù)核LHML3制粒加料順序各物料加入順序加入順序錯誤影響顆粒包和、混合均勻度MHMH制定SOP明確加料順序；

雙人復(fù)核操作LHML4粘合劑加入粘合劑加入的數(shù)量和時間加入過早物料未混合均勻，影響主藥均勻性HHMHSOP明確粘合劑濃度、使用量及加入時間

加入時復(fù)核操作LHML5加入過晚不同晶型物料重新分層HHMHLHML6過多濕度過大，顆粒結(jié)塊MMMMLHML7過少粉末過多MMMMLHML工藝風(fēng)險分析舉例-1編號工藝過程工藝控制點質(zhì)量屬性失效事件最69工藝風(fēng)險分析舉例-2編號工藝過程工藝控制點質(zhì)量屬性失效事件最差影響情況可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性建議控制措施可能性嚴(yán)重性可檢測性風(fēng)險優(yōu)先性制粒8制粒攪拌攪拌時間攪拌時間過短粘合劑不能充分混合，顆粒水分不均勻，顆粒比較松散MMMMSOP明確攪拌時間；

增加自動控制措施

雙人復(fù)核設(shè)定過程LHML9攪拌時間過長出現(xiàn)結(jié)團(tuán)，或顆粒過硬MMMMLHML10攪拌速度攪拌速度過低不能有效混合粘合劑，顆粒過于松散MMMMLHML11攪拌速度過快局部接團(tuán)，顆粒過硬MMMMLMML工藝風(fēng)險分析舉例-2編號工藝過程工藝控制點質(zhì)量屬性失效事件最70常規(guī)CCP與CQA的關(guān)系工序CCP可能影響的CQA制粒物料加入順序混合均勻性物料加入量含量制粒機(jī)混合攪拌速度混合均勻性粘合劑加入時間、量、速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間制粒機(jī)攪拌速度和時間整粒效果，顆粒外觀干燥沸騰床出風(fēng)溫度干燥時間、主藥降解有關(guān)物質(zhì)沸騰床出風(fēng)速度顆粒外觀、水分及干燥所需時間干燥時間水分整粒篩網(wǎng)孔徑粒徑篩網(wǎng)緊密度顆粒緊密度整粒機(jī)速度顆粒緊密度和工藝時間總混多向運動混合機(jī)的速度、混合時間混合均勻性、流動性壓片顆粒流動性壓片質(zhì)量和速度壓片機(jī)壓力硬度、脆碎度速度工藝時間、硬度填料量硬度、脆碎度包衣包衣劑濃度外觀、包衣厚度、噴漿效果噴漿速度包衣厚度、外觀，包衣時間包衣時間片重鋁塑包裝速度工藝時間熱合溫度鋁塑板密閉性注：此表可能根據(jù)工藝不同，有不同的結(jié)論常規(guī)CCP與CQA的關(guān)系工序CCP可能影響的CQA制粒物料加71先決條件B相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、分析方法等）驗證方案確認(rèn)人員確認(rèn)：所在部門、崗位、培訓(xùn)情況（相關(guān)操作和管理的培訓(xùn)，如本方案的培訓(xùn)），健康檔案等直接影響的設(shè)施、設(shè)備驗證狀態(tài)確認(rèn)文件確認(rèn)：生產(chǎn)、檢驗、取樣規(guī)程，工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批生產(chǎn)記錄儀器儀表的校準(zhǔn)確認(rèn)AFEDC先決條件先決條件B相關(guān)驗證狀態(tài)確認(rèn)（如清潔驗證、分析方法等）驗證方案72檢測項目外包：各類印刷性包材的收率及物料平衡內(nèi)包：外觀、密閉性固體制劑工藝驗證常規(guī)的檢測項目制粒：水分、含量、顆粒外觀干燥：外觀、水分、

水分均勻性整粒：顆粒粒徑、粒徑范圍、堆密度總混：堆密度、流動性包衣：包衣劑濃度、外

觀、包衣厚度、

增重（或失重）壓片：外觀、片重及片

重差異、硬度、

脆碎度檢測項目外包：各類印刷性包材的收率及物料平衡內(nèi)包：外觀、密閉73第三部分解讀新版GMP對固體制劑與中藥的驗證要求第三部分解讀新版GMP對固體制劑與中藥的驗證要求74中國GMP要求中國GMP對中藥制劑的要求有單獨的附件，中藥制劑-中國GMP附錄5。該附錄中沒有提到驗證的要求，可以依據(jù)中國GMP附錄“確認(rèn)和驗證”進(jìn)行相關(guān)驗證與確認(rèn)工作的開展。該附錄在2014年6月份，已發(fā)布第二次征求意見稿。中國GMP要求中國GMP對中藥制劑的要求有單獨的附件，中藥制75GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證人員檢查重點驗證文件驗證活動驗證儀器GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證人員檢查驗證文件驗證活動驗證76GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進(jìn)行管理。通常分為三層管理：驗證委員會或驗證領(lǐng)導(dǎo)小組驗證管理機(jī)構(gòu)，通常設(shè)在QA驗證實施小組：實施驗證活動驗證人員均具有GMP知識、產(chǎn)品知識和工藝知識并進(jìn)行了相應(yīng)確認(rèn)和驗證活動的培訓(xùn)。GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人77GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證儀器是否滿足所有需要進(jìn)行測試的活動測試活動會有三類：HVAC系統(tǒng)測試潔凈管道系統(tǒng)測試制藥設(shè)備測試驗證儀器是否進(jìn)行了校準(zhǔn)測試人員是否進(jìn)行了相應(yīng)的培訓(xùn)GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證儀器是否滿足所有需要進(jìn)行測試78GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點如何通過風(fēng)險評估來確定設(shè)施設(shè)備是否需要進(jìn)行DQ/IQ/OQ/PQ確認(rèn)，以及確認(rèn)的深度和廣度驗證活動的實施是否有邏輯性：清潔驗證前必須完成清潔測試方法的驗證；工藝驗證前必須完成中間體和產(chǎn)品的分析方法驗證/確認(rèn)。GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點如何通過風(fēng)險評估來確定設(shè)施設(shè)備是79GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進(jìn)行管理。驗證文件包括驗證總計劃(VMP)驗證方案驗證記錄驗證報告標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOPs)GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點驗證文件的管理80GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點未發(fā)生較大變更時，可通過維護(hù)、校準(zhǔn)、工作日志、偏差等定期回顧確保確認(rèn)狀態(tài)：預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)（設(shè)備）校準(zhǔn)（設(shè)備)變更控制(質(zhì)量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制）產(chǎn)品年度回顧（質(zhì)量保證）再驗證管理（質(zhì)量保證、驗證管理）當(dāng)發(fā)生改造、變更或反復(fù)出現(xiàn)故障時，需通過風(fēng)險評估確定是否需要再確認(rèn)及再確認(rèn)的范圍和程度。GMP對確認(rèn)與驗證檢查的重點未發(fā)生較大變更時，可通過維護(hù)、校81第四部分固體制劑與中藥生產(chǎn)過程風(fēng)險源識別及風(fēng)險控制技術(shù)第四部分固體制劑與中藥生產(chǎn)過程風(fēng)險源識別及風(fēng)險控制技術(shù)82生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1.防止污染和交叉污染檢查是否根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，或者采用其它防止污染和交叉污染的措施。應(yīng)注意：1.生產(chǎn)管理體系是否正常有效運行2.是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1.防止污染和交叉污染83生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施2.確定風(fēng)險的程度-不同產(chǎn)品的風(fēng)險?顆粒物污染（如：

來自于設(shè)備、環(huán)境的顆粒）微生物污染（如：物料易于微生物生長）交叉污染（如：清潔不徹底和（或）

物料,空調(diào)系統(tǒng),使用密閉系統(tǒng)）-同時操作的風(fēng)險？廠房設(shè)計(多功能,專用,密閉系統(tǒng))特殊產(chǎn)品組的要求(如：高毒性)-產(chǎn)品由暴露環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險

暴露時間,情形(如：桶/容器)

生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施2.確定風(fēng)險的程度84生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3.采取的控制風(fēng)險的措施是否與風(fēng)險的程度相當(dāng)，采取措施后風(fēng)險是否被接受？-同時操作的風(fēng)險？-不同產(chǎn)品的風(fēng)險?

-產(chǎn)品由暴露的外界環(huán)境到生產(chǎn)環(huán)境帶來的風(fēng)險？生產(chǎn)過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3.采取的控制風(fēng)險的措施85稱量過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施稱量操作有什么風(fēng)險？

污染貯存暴露操作交叉污染房間容器、器具人為差錯標(biāo)示轉(zhuǎn)移稱量降低風(fēng)險的手段設(shè)施布局房間空間大小

HVAC設(shè)計流程管理物料的領(lǐng)用與方法物料稱量控制雙重復(fù)核獨立復(fù)核集中轉(zhuǎn)運現(xiàn)場控制物料編碼托板卡人員控制指定人員稱量過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施稱量操作有什么風(fēng)險？降低風(fēng)86壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1.松片指片劑的硬度不夠，受震動后易松散成粉末的現(xiàn)象。檢查方法：將片劑置中指和食指之間，用拇指輕輕加壓看其是否碎裂。產(chǎn)生原因：壓力過小，粘合劑粘性不夠或用量不足等。解決措施：調(diào)整壓力，增加適當(dāng)?shù)恼澈蟿┑?。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施1.松片指片劑的硬度不87壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施2.裂片指片劑受震或貯存時出現(xiàn)從片劑腰際裂開的現(xiàn)象。從頂部裂開或剝落的現(xiàn)象稱頂裂。檢查方法：取數(shù)片置小瓶中振搖，應(yīng)不產(chǎn)生裂片；或取20-30片放在手掌中，兩手相合，用力振搖數(shù)次，檢查是否有裂片。原因：如選擇粘合劑不當(dāng)；細(xì)粉過多；壓力過大和沖頭與模圈不符等因素所致。解決措施：選擇合適的粘合劑或增加用量，調(diào)整壓力，更換沖頭或模圈。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施2.裂片指片劑受震或貯88壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3.黏沖指沖頭或沖模上粘著細(xì)粉，導(dǎo)致片面不平整或有凹痕的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：含水量過多，潤滑劑作用不當(dāng)，沖頭表面粗糙和工作場所濕度太高等。解決措施：控制含水量，選擇合適潤滑劑或增加用量，更換沖頭，控制環(huán)境相對濕度等。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施3.黏沖指沖頭或沖模上粘89壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施4.崩解遲緩指片劑崩解時限超過藥典規(guī)定的要求。產(chǎn)生原因：崩解劑用量不足，疏水性潤滑劑用量過多，粘合劑的粘性太強(qiáng)或用量過多，壓力過大和片劑硬度過大等。解決措施：適當(dāng)增加崩解劑用量，減少疏水性潤滑劑用量或改用親水性潤滑劑，選擇合適的粘合劑及其用量，調(diào)整壓力等。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施4.崩解遲緩指片劑崩解時90壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施5.片重差異過大指片重差異超過藥典規(guī)定的限度。產(chǎn)生原因：可能是顆粒大小不均；下沖升降不靈活；加料斗裝量時多時少等因素。解決措施：控制顆粒大小均勻，更換下沖，保持加料斗裝量在1/3-2/3之間。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施5.片重差異過大指片重差91壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施6.變色和色斑指片劑表面的顏色變化或出現(xiàn)色澤不一的斑點，導(dǎo)致外觀不符合要求。產(chǎn)生原因：顆粒過硬，混料不勻；接觸金屬離子：污染壓片機(jī)的油污等。解決措施：控制顆粒硬度，原輔料混合均勻，避免接觸金屬容器，防止壓片機(jī)油污。壓片過程中的可能出現(xiàn)風(fēng)險及控制措施6.變色和色斑指片劑表面92糖衣包衣過程可能的風(fēng)險及控制措施糖漿不沾鍋（糖衣）：鍋壁上蠟未除盡（洗凈鍋壁，或再涂一層熱糖漿，撒一層滑石粉）。色澤不勻（糖衣）：片面粗糙，有色糖漿用量過少且未攪勻；溫度太高，干燥過快，糖漿在片面上析出過快，衣層未干就加蠟打光（針對原因予以解決）。片面不平（糖衣）：撒粉太多，溫度過高衣層未干就包第二層（改進(jìn)操作方法，做到低溫干燥，勤加料，多攪拌）。糖衣包衣過程可能的風(fēng)險及控制措施糖漿不沾鍋（糖衣）：鍋壁上蠟93薄膜衣生產(chǎn)可能出現(xiàn)的風(fēng)險及控制措施起泡（薄膜衣）：固化條件不當(dāng)，干燥速度過快（掌握成膜條件，控制干燥溫度和速度）。

皺皮（薄膜衣）：選擇衣料不當(dāng)，干燥條件不當(dāng)（更換衣料，改善成膜溫度）。

薄膜衣生產(chǎn)可能出現(xiàn)的風(fēng)險及控制措施起泡（薄膜衣）：固化條件不94第五部分滿足新版GMP要求的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建設(shè)或完善第五部分滿足新版GMP要求的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建設(shè)或95制藥質(zhì)量體系的發(fā)展歷程質(zhì)量的進(jìn)步質(zhì)量控制：檢查與檢驗質(zhì)量保證：反應(yīng)質(zhì)量管理：設(shè)計、開發(fā)、執(zhí)行質(zhì)量體系：全面GMPICHQ8制藥開發(fā)ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理ICHQ10制藥質(zhì)量體系96/133制藥質(zhì)量體系的發(fā)展歷程質(zhì)量的進(jìn)步質(zhì)量控制：檢查與檢驗質(zhì)量保證96制藥質(zhì)量體系的新策略ICHQ8/Q9/Q10

基于六大系統(tǒng)的合規(guī)性基于工藝的質(zhì)量管理基于風(fēng)險的方法基于科學(xué)的方法97/133制藥質(zhì)量體系的新策略ICHQ8/Q9/Q10基于風(fēng)險的方97制藥質(zhì)量體系GMP制藥開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移研究用產(chǎn)品管理職責(zé)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施/預(yù)防措施（CA/PA）制度變更管理制度管理評審PQS因素知識管理質(zhì)量風(fēng)險管理助推器ICHQ10制藥質(zhì)量體系商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品退市98/133制藥質(zhì)量體系制藥開發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移研究用產(chǎn)品管理職責(zé)工藝性能和產(chǎn)98“診斷”你的位置99/133卓越具有競爭優(yōu)勢，質(zhì)量系統(tǒng)能夠預(yù)防質(zhì)量問題的發(fā)生勝任所有部門均有質(zhì)量思維，質(zhì)量源于設(shè)計（基于可預(yù)見的質(zhì)量風(fēng)險分析）理解質(zhì)量體系和指標(biāo)能夠反映實際問題，并采取改善措施知道質(zhì)量部門能夠識別問題被動質(zhì)量主要依靠（政府）法規(guī)部門監(jiān)管“診斷”你的位置99/133卓越具有競爭優(yōu)勢，質(zhì)量系統(tǒng)能夠預(yù)99自檢-----范圍機(jī)構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料與產(chǎn)品確認(rèn)與驗證生產(chǎn)管理質(zhì)量控制與質(zhì)量保證文件管理委托生產(chǎn)與委托檢驗產(chǎn)品發(fā)運與召回自檢自檢-----范圍機(jī)構(gòu)與人員廠房與設(shè)施設(shè)備物料與產(chǎn)品確認(rèn)與驗100流程年度自檢計劃自檢通知及方案現(xiàn)場檢查（包括首次會、末次會）自檢缺陷項匯總CAPA跟蹤確認(rèn)CAPA制定與執(zhí)行資料存檔風(fēng)險評估自檢報告風(fēng)險評估定期回顧風(fēng)險評估風(fēng)險評估流程年度自檢計劃自檢通知及方案現(xiàn)場檢查（包括首次會、末次會）101自檢計劃制定自檢頻次，一般不應(yīng)超過一年自檢計劃應(yīng)當(dāng)涵蓋《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）的全部內(nèi)容，自檢是可以分步驟或按系統(tǒng)分階段開展，需在一個完整的自檢周期內(nèi)并且有計劃地對本規(guī)范規(guī)定的全部內(nèi)容完成一次自檢。自檢計劃制定自檢頻次，一般不應(yīng)超過一年自檢計劃應(yīng)當(dāng)涵蓋《藥品102自檢計劃制定審計范圍、審計頻次，主要考慮但不限于因素：

現(xiàn)有法規(guī)的要求；

公司或廠房的全面符合情況及其歷史；產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差情況；質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重性（如投訴、召回）；廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝、關(guān)鍵人員的變更；實驗室異常檢驗結(jié)果偏差

；產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧情況；公司質(zhì)量風(fēng)險管理活動的結(jié)果；上次審計/檢查的結(jié)果。自檢計劃制定審計范圍、審計頻次，主要考慮但不限于因素：103審計時間及頻次的確定：考慮法律法規(guī)的變更，是否接受國家藥品GMP認(rèn)證等因素確定審計的時間和頻次。

如：5年一度的GMP到期認(rèn)證、藥典升級等問題審計時間及頻次的確定：考慮法律法規(guī)的變更，是否接受國家藥品G104自檢缺陷項匯總對現(xiàn)行系統(tǒng)與中國GMP進(jìn)行對比，通過對比發(fā)現(xiàn)存在的差距并確定其風(fēng)險水平。風(fēng)險水平的評價方法如下：

高（H）：差距不符合GMP要求。

中（M）：差距不符合指南要求或者行業(yè)要求。

低（L）：差距不符合系統(tǒng)管理要求（如制度、SOP等）或是人員執(zhí)行力差。

案例2：GMP培訓(xùn)效果不明顯：

高（H）GMP第27條自檢缺陷項匯總對現(xiàn)行系統(tǒng)與中國GMP進(jìn)行對比，通過對比發(fā)現(xiàn)存105自檢定期回顧針對全年自檢活動中的問題進(jìn)行分類匯總，對于系統(tǒng)性問題制訂出相應(yīng)的整改及預(yù)防措施，并跟蹤措施的執(zhí)行情況，依據(jù)年度自檢總結(jié)及相關(guān)的建議制訂下個年度的自檢計劃，在計劃中考慮到重點缺陷項目，優(yōu)先安排自檢檢查或加大檢查頻次。自檢定期回顧針對全年自檢活動中的問題進(jìn)行分類匯總，對于系統(tǒng)性106一、法規(guī)要求二、企業(yè)追求客戶滿意、追求長期商業(yè)成功需求法規(guī)條款《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版修訂）第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第九節(jié)投訴與不良反應(yīng)報告中國《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)督管理辦法》全文FDACFR21Part211cGMP211.198章投訴文件歐盟GMP基本要求Ⅰ（人用藥品及獸藥制劑生產(chǎn)）第八章投訴和藥品召回歐盟GMP基本要求Ⅱ（原料藥生產(chǎn)）投訴和召回17.7投訴和召回的處理（代理商、經(jīng)紀(jì)人、貿(mào)易商、經(jīng)銷商、重新包裝和重新貼簽者）世界衛(wèi)生組織GMP5投訴客戶投訴中風(fēng)險評估的應(yīng)用一、法規(guī)要求二、企業(yè)追求客戶滿意、追求長期商業(yè)成功需求法規(guī)條107投訴初期如何啟用風(fēng)險評估首先對投訴隱含的潛在質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行分類

其次基于不同風(fēng)險分類采用不同處理流程投訴初期如何啟用風(fēng)險評估其次基于不同風(fēng)險分類采用不同處理流程108對投訴隱藏的潛在風(fēng)險分類I、對于可能危及生命或者嚴(yán)重威脅患者健康的投訴II、對于可能引起疾病或誤診的缺陷的投訴III、對于可能不會嚴(yán)重威脅患者健康的缺陷投訴VI、對患者健康沒有危害的投訴V、無缺陷產(chǎn)品可采用頭腦風(fēng)暴的風(fēng)險評估方法，根據(jù)投訴事件對患者影響程度及對人身健康的危害性進(jìn)行分類，例如：對投訴隱藏的潛在風(fēng)險分類I、對于可能危及生命或者嚴(yán)重威脅患109舉例舉例I類A:錯誤的產(chǎn)品（標(biāo)簽與內(nèi)容物不符）B：正確的產(chǎn)品，但規(guī)格錯誤（有嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)后果）C：無菌注射劑或眼用制劑受到微生物污染II類A:同一容器內(nèi)產(chǎn)品混淆B：與規(guī)格不相符(例如含量，穩(wěn)定性，裝量/重量)C：密封不可靠，有嚴(yán)重醫(yī)學(xué)后果（例如細(xì)胞毒素）III類A:包裝缺陷（批號或者有效期錯誤或者丟失）B：容器破裂C：無標(biāo)簽的個例VI類A:偶爾缺失藥板B：藥片裝量偶有缺片C：損害或污染次級包裝V類A:疑似假藥，最后證明是真品B：使用環(huán)節(jié)中引入的污染舉例舉例I類A:錯誤的產(chǎn)品（標(biāo)簽與內(nèi)容物不符）II類A:同一110處理流程客戶需要調(diào)查的投訴直接回復(fù)客戶不需要調(diào)查的投訴質(zhì)量保證部QA銷售業(yè)務(wù)部門將處理結(jié)果回復(fù)客戶召回產(chǎn)品重大質(zhì)量問題QA處理意見組織相關(guān)部門調(diào)查分析QC報告藥品監(jiān)督管理部門處理流程客戶需要調(diào)查的投訴直接回復(fù)客戶不需要調(diào)查的投訴質(zhì)量保111投訴處理過程種如何使用風(fēng)險評估:工具abc投訴信息轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)部門，啟動投訴調(diào)查過程糾正措施和預(yù)防措施制定過程答復(fù)客戶，關(guān)閉投訴過程企業(yè)收到客戶投訴后，經(jīng)質(zhì)量潛在風(fēng)險分析分類后;對于需要調(diào)查的投訴，采用如下步驟進(jìn)行操作：投訴處理過程種如何使用風(fēng)險評估:工具abc投訴信息轉(zhuǎn)發(fā)相關(guān)部112相關(guān)部門調(diào)查中如何使用風(fēng)險評估工具各相關(guān)部門接到投訴管理部門轉(zhuǎn)發(fā)的客戶投訴記錄后，應(yīng)立即啟動投訴調(diào)查，此時可采取的風(fēng)險管理工具如：魚骨圖法與頭腦風(fēng)暴相結(jié)合的方法，具體如下：

A、針對問題點，選擇層別方法（如人機(jī)料法環(huán)等）。

B、按頭腦風(fēng)暴分別對各層別類別找出所有可能原因（因素）。

C、將找出的各要素進(jìn)行歸類、整理，明確其從屬關(guān)系。

D、分析選取重要因素。

E、檢查各要素的描述方法，確保語法簡明、意思明確。相關(guān)部門調(diào)查中如何使用風(fēng)險評估工具各相關(guān)部門接到投訴管理部門113糾正預(yù)防措施的制定對客戶投訴事件調(diào)查后，都應(yīng)當(dāng)針對問題提出并記錄合理的糾正預(yù)防措施，投訴處理負(fù)責(zé)部門應(yīng)對糾正預(yù)防措施進(jìn)行跟蹤直至完成，并對其有效性進(jìn)行評估。糾正預(yù)防措施的制定對客戶投訴事件調(diào)查后，都應(yīng)當(dāng)針對問題提出并114答復(fù)客戶，關(guān)閉投訴投訴完成12345不論是否合理，都應(yīng)當(dāng)將調(diào)查結(jié)果告知客戶多次補充答復(fù)直到問題解決根據(jù)投訴的性質(zhì)和法規(guī)，判斷是否告知相關(guān)部門糾正和預(yù)防措施繼續(xù)進(jìn)行客戶滿意答復(fù)后結(jié)束投訴答復(fù)客戶，關(guān)閉投訴投訴完成12345不論是否合理，都應(yīng)當(dāng)將調(diào)115投訴關(guān)閉后如何實現(xiàn)評估作用：1、2、3、4、投訴的回顧和趨勢分析定期進(jìn)行回顧，以便及時發(fā)現(xiàn)需要引起注意的問題。對于潛在的產(chǎn)品質(zhì)量問題，采取相應(yīng)措施，并對其措施有效性進(jìn)行評價?；仡櫤挖厔莘治霾捎眠m當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法。結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧其他內(nèi)容，獲得該產(chǎn)品質(zhì)量全面信息。投訴關(guān)閉后如何實現(xiàn)評估作用：1、2、3、4、投訴的回顧和趨勢116統(tǒng)計學(xué)工具投訴的回顧和趨勢分析應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)工具，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為增進(jìn)對產(chǎn)品和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的理解，確定產(chǎn)品潛在的質(zhì)量缺陷，考察工藝的穩(wěn)定性，改進(jìn)工藝和進(jìn)行風(fēng)險評估的參考。風(fēng)險工具：柱形圖、折線圖柱形圖用于顯示一段時間內(nèi)各項之間的比較情況，從而使企業(yè)較容易找出投訴的主要類型，及每種類型所占的比例。折線圖用于顯示關(guān)鍵指標(biāo)趨勢變化，從中迅速找出異常情況及時采取措施。統(tǒng)計學(xué)工具投訴的回顧和趨勢分析應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)工具，其結(jié)117偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題，解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的有效手段，對提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具有重大的意義。怎么處理偏差：評估偏差對產(chǎn)品或工藝的影響，確保產(chǎn)品的正確處理，長期措施得以執(zhí)行，以避免事件的再次發(fā)生；建立跟蹤和趨勢分析機(jī)制，確保準(zhǔn)時完成生產(chǎn)偏差調(diào)查和措施的落實。為什么要進(jìn)行偏差處理：產(chǎn)品質(zhì)量影響評估，糾正預(yù)防措施的制定，防止以后類似事件再次發(fā)生。偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題，分析問題118偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題——偏差處理。2011年USFDA針對制藥企業(yè)的警告信分類：偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題——偏119偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用檢查中偏差常見缺陷：沒有或者錯誤的確定了根本原因，沒有對偏差產(chǎn)生的影響進(jìn)行合理的風(fēng)險評估偏差調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過程支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或不合理未定義合適的糾正及預(yù)防措施CAPA措施未涵蓋公司的其他部門跟蹤：未確定CAPA措施的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/復(fù)核及預(yù)防措施的完成情況及其效果。不是所有的相關(guān)部門均參與了調(diào)查偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用檢查中偏差常見缺陷：120偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用偏差管理中為何要采用質(zhì)量風(fēng)險管理：偏差管理中，希望達(dá)到利益、風(fēng)險和資源之間的平衡，因此需要運用風(fēng)險管理方法與工具。在進(jìn)行風(fēng)險評估時，準(zhǔn)確、健全的數(shù)據(jù)信息決定了輸出的質(zhì)量。不確定性往往是因未能全面了解工藝和工藝的變異性而造成的，在制藥科學(xué)、產(chǎn)品及工藝?yán)斫馍系闹R缺陷是風(fēng)險評估中不確定性的典型來源。偏差管理是風(fēng)險管理的重要組成之一。偏差管理中的風(fēng)險評估應(yīng)用偏差管理中為何要采用質(zhì)量風(fēng)險管理：偏121變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用中國GMP(2010年版)正文240-246條明確了藥品生產(chǎn)過程中的變更要求，特別是240-244條強(qiáng)調(diào)了變更過程中的“評估”。變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用中國GMP(2010年版)正文240122變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用任何變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序：變更申請變更評估變更批準(zhǔn)變更關(guān)閉變更效果評估跟蹤變更的執(zhí)行變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用任何變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序：變更申請123變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用變更評估變更評估是變更控制系統(tǒng)中最重要的部分，因為評估全面與否將直接影響到變更的結(jié)果。1、沒有經(jīng)過申請就進(jìn)行變更；2、變更行為考慮不全，有些驗證未進(jìn)行，有些監(jiān)控未進(jìn)行；3、穩(wěn)定性研究未進(jìn)行；4、變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行；5、風(fēng)險評估沒有或不充分。常見問題變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用變更評估變更評估是變更控制系統(tǒng)124變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用變更供應(yīng)商新設(shè)備新產(chǎn)品引進(jìn)驗證狀態(tài)改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)更新清洗程序檢驗方法設(shè)備改進(jìn)工藝改進(jìn)變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用變更供應(yīng)商新設(shè)備新產(chǎn)品引進(jìn)驗證狀態(tài)125變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用1、變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例如：生產(chǎn)工藝、處方、設(shè)備的變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法的變更原輔料供應(yīng)商的變更計算機(jī)系統(tǒng)的變更公用系統(tǒng)的變更生產(chǎn)部負(fù)責(zé)質(zhì)量部負(fù)責(zé)IT負(fù)責(zé)物料管理部負(fù)責(zé)工程部負(fù)責(zé)變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用1、變更通常由變更發(fā)生的部門發(fā)起，例126變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用2、風(fēng)險工具的選擇：利用各種分析工具對各風(fēng)險進(jìn)行分析失效模式影響及關(guān)鍵點分析(FMECA)失效模式影響分析(FMEA)危害操作分析(HAZOP)危害分析和關(guān)鍵控制點(HACCP)風(fēng)險分析工具故障樹分析(FTA)預(yù)先危害分析(PHA)變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用2、風(fēng)險工具的選擇：利用各種分析工具127變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用風(fēng)險分析工具選擇：風(fēng)險工具的選擇不能采取“以一概全”的策略。目前并不存在一個工具或是一組工具適用于質(zhì)量風(fēng)險管理的任何情形。只有所選的工具適用于風(fēng)險問題闡述和風(fēng)險評估目的，才能最大程度地發(fā)揮質(zhì)量風(fēng)險管理的效果。變更過程中風(fēng)險評估內(nèi)容和工具廠房、設(shè)備和設(shè)施變更的風(fēng)險評估內(nèi)容：廠房和設(shè)施設(shè)計中合理的分區(qū)；防止產(chǎn)品受到包括化學(xué)、微生物和物理等環(huán)境危害源的影響；防止產(chǎn)品受到人員及其他產(chǎn)品等危害源的危害；廠房、設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)——SIA或CCA；設(shè)備清潔和環(huán)境控制的措施等。變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用風(fēng)險分析工具選擇：風(fēng)險工具的選擇不能128變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用物料變更的風(fēng)險評估內(nèi)容物料供應(yīng)商的變更；

因物料的變更引起的差異和可能的質(zhì)量風(fēng)險——FMEA；貯存、物流和分銷條件安排合理性。

失效模式影響分析(FMEA):是一種對工藝的失敗模式及其對結(jié)果和/或產(chǎn)品性能的可能產(chǎn)生的潛在影響的評估。一旦失敗模式被建立，風(fēng)險降低就可被用來消除、減少或控制潛在的失敗。這有賴于對產(chǎn)品和過程的理解。變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用物料變更的風(fēng)險評估內(nèi)容129變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用工藝變更中風(fēng)險評估使用最接近極端的情況來確定核實、確認(rèn)和驗證工作的范圍和程度(如分析方法、清潔方法);確定后續(xù)工作程度(如：取樣、監(jiān)控和再驗證);區(qū)分關(guān)鍵步驟和非關(guān)鍵步驟；對關(guān)鍵過程步驟的評估——HACCP；生產(chǎn)過程中取樣和檢驗的評估。危害分析和關(guān)鍵控制點（HACCP）:是一個系統(tǒng)的、前瞻性的和預(yù)防性的用于確保產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性的方法，對在關(guān)鍵工藝控制點計劃中對關(guān)鍵控制點和潛在關(guān)鍵控制點以及采取的控制措施進(jìn)行說明。變更過程中的風(fēng)險評估應(yīng)用工藝變更中風(fēng)險評估130年度質(zhì)量回顧概述評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準(zhǔn)工藝的一致性起始物料與成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對工藝的適用性確保產(chǎn)品的工藝穩(wěn)定可控辨別任何顯著的趨勢并控制產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧采用一系列的生產(chǎn)或質(zhì)量控制數(shù)據(jù)回顧性分析確保產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量的法規(guī)符合性年度質(zhì)量回顧概述評價產(chǎn)品生產(chǎn)與批準(zhǔn)工藝的一致性起始物料與成品131年度質(zhì)量回顧目的發(fā)現(xiàn)明顯趨勢，做出正確分析和評價，便于改進(jìn)向企業(yè)高層提供最新產(chǎn)品質(zhì)量信息，有利于產(chǎn)品質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)和提高確認(rèn)現(xiàn)行工藝及控制方法下產(chǎn)品的安全性、有效性、持續(xù)性以及質(zhì)量符合規(guī)定水平藥監(jiān)部門掌握企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量動態(tài)及質(zhì)量管理效果，總結(jié)經(jīng)驗提高質(zhì)量管理效率0103

0204APR年度質(zhì)量回顧