醫(yī)療藥品-歐洲藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（中文）

PAGEPAGE21歐洲藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范目錄第一章質(zhì)量管理原則2質(zhì)量保證2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)2質(zhì)量控制(QC)3產(chǎn)品質(zhì)量審核3第二章人員原則4通則4關(guān)鍵人員4培訓(xùn)5人員衛(wèi)生5第三章廠房和設(shè)備原則6通則6生產(chǎn)區(qū)6貯存區(qū)7質(zhì)量控制區(qū)7輔助區(qū)7設(shè)備7第四章文件原則8通則8文件要求8第五章生產(chǎn)原則12通則12生產(chǎn)過程中交叉污染的預(yù)防12驗證13原料13生產(chǎn)操作：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品13包裝材料13包裝操作14成品14不合格品、回收及退回物料14第六章質(zhì)量控制原則15通則15質(zhì)量控制實驗室管理規(guī)范15銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察16第七章委托生產(chǎn)與委托檢驗原則18通則18委托方18受托方18合同18第八章投訴與召回原則19投訴19召回19第九章自查原則19

第一章質(zhì)量管理原則生產(chǎn)許可證持有廠家只能生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品，以確保藥品符合其預(yù)期的使用目的，符合銷售許可證的要求，并不因藥品安全性、質(zhì)量或藥效方面的問題而給患者帶來風(fēng)險。達到這一質(zhì)量目標(biāo)是高層管理者的責(zé)任，同時也需要公司各部門、各層次的職員以及公司的供應(yīng)商和銷售商的參與并承擔(dān)義務(wù)。為了確保達到該質(zhì)量目標(biāo)，必須全面設(shè)計并正確貫徹實施包括GMP與質(zhì)量控制(QC)在內(nèi)的質(zhì)量保證(QA)體系。該體系應(yīng)用文件明文規(guī)定并對其有效性加以監(jiān)控。質(zhì)量保證體系的所有部門都必須充分配備勝任的人員，適宜足夠的廠房、設(shè)備及設(shè)施。與此同時，生產(chǎn)許可證持有者及受權(quán)人員具有另外的法律責(zé)任。1.1質(zhì)量保證、GMP和質(zhì)量控制的基本概念是內(nèi)在相互聯(lián)系的。這里敘述的主要目的是強調(diào)它們之間的關(guān)系以及藥品生產(chǎn)和控制中的重要性。質(zhì)量保證1.2質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有問題，是確保藥品質(zhì)量符合預(yù)期使用目的而進行組織管理的總和。因此質(zhì)量保證是由GMP本規(guī)范之外的其他因素所組成。質(zhì)量保證體系對于藥品的生產(chǎn)而言，應(yīng)保證：(1)藥品的設(shè)計與開發(fā)應(yīng)按照GMP和GLP的要求進行；(2)生產(chǎn)和控制操作應(yīng)有明確規(guī)定，并采用GMP；(3)明確規(guī)定管理職責(zé)；(4)安排生產(chǎn)、供應(yīng)和使用正確的原、輔、包材料；(5)對中間產(chǎn)品進行必要的控制、進行其他任何過程控制和驗證；(6)按照規(guī)定的程序，正確地加工與核查成品；(7)在受權(quán)人確認批產(chǎn)品按照銷售許可證和其他與藥品生產(chǎn)、檢驗和釋放有關(guān)的法規(guī)要求進行生產(chǎn)和質(zhì)量控制，并簽發(fā)合格證之前，藥品不得銷售或供應(yīng)；(8)盡可能對藥品貯存、銷售及隨后的處理做出滿意的安排，以保證藥品在貨架壽命期內(nèi)的質(zhì)量；(9)建立自檢和/或質(zhì)量審計程序，定期對質(zhì)量保證體系的有效性和適用性進行評價。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)1.3GMP是質(zhì)量保證的一部分，它確保藥品始終按照適合于其使用目的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行生產(chǎn)和控制，并符合銷售許可證的要求。GMP涉及生產(chǎn)和質(zhì)量控制，其基本要求如下：(1)所有生產(chǎn)工藝應(yīng)有明確規(guī)定，根據(jù)經(jīng)驗進行系統(tǒng)的審核，并證明能夠始終如一地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品。(2)應(yīng)對生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵步驟和工藝的重要變更進行驗證。(3)提供所有GMP必需的設(shè)施，包括：a.資歷合格并經(jīng)過培訓(xùn)的人員；b.適宜的廠房和空間；c.合適的設(shè)備及配套設(shè)施；d.正確的物料、容器和標(biāo)簽；e.經(jīng)批準(zhǔn)的程序和指令；f.合適的貯存設(shè)施和運輸設(shè)備。(4)指令和程序應(yīng)使用清楚明了的語言，并適用于所提供的設(shè)施。(5)操作者應(yīng)經(jīng)過培訓(xùn)，以便按正確地按照程序進行操作。(6)生產(chǎn)過程中采用手工和/或記錄儀填寫記錄，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按照確定的程序和指令要求進行的，產(chǎn)品達到預(yù)期的質(zhì)量和數(shù)量。任何重要偏差都應(yīng)詳細記錄和調(diào)查。(7)采用合適的方式保存生產(chǎn)記錄（包括銷售記錄），以便追溯各批產(chǎn)品的完整歷史。(8)應(yīng)將產(chǎn)品銷售（批發(fā)）中影響質(zhì)量的風(fēng)險減至最低限度。(9)建立從銷售或供應(yīng)渠道收回任何一批產(chǎn)品的系統(tǒng)。(10)了解上市產(chǎn)品的用戶投拆，調(diào)查質(zhì)量缺陷的原因，并采取的相應(yīng)的整改措施，以避免再次發(fā)生。質(zhì)量控制(QC)1.4.質(zhì)量控制是GMP的一部分，它涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢驗、機構(gòu)、文件和放行程序，以確保進行必要的相關(guān)檢驗，在判定質(zhì)量符合要求之前，物料不得使用，產(chǎn)品不得銷售或供應(yīng)。質(zhì)量控制的基本要求如下：(1)有適宜的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和批準(zhǔn)的程序，以便對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品進行取樣、檢查、測試以及必要時按照GMP要求對環(huán)境進行監(jiān)測。(2)由質(zhì)量部門批準(zhǔn)的人員并使用已批準(zhǔn)的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品進行取樣。(3)對檢驗方法進行驗證。(4)采用手工和/或記錄儀進行記錄，以證明規(guī)定的取樣、檢查和測試程序均已完成。詳細記錄出現(xiàn)的任何偏差，并進行調(diào)查。(5)成品應(yīng)含有符合銷售許可證規(guī)定的定性、定量要求的活性成分，應(yīng)具有規(guī)定的純度，包裝在合適容器中，并正確加貼標(biāo)簽。(6)記錄應(yīng)包括檢查結(jié)果以及物料、中間產(chǎn)品、待包裝品和成品依照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗的評價結(jié)果。產(chǎn)品評價包括對有關(guān)生產(chǎn)文件的審核與評價以及對偏離規(guī)定程序的偏差的評價。(7)任何一批產(chǎn)品在未經(jīng)受權(quán)人按照銷售許可證的要求審核并簽發(fā)合格證之前，不得放行銷售或供應(yīng)。(8)原料有充足的對照品，產(chǎn)品應(yīng)保留以便用于將來必須的產(chǎn)品檢驗，除產(chǎn)品的大包裝外，產(chǎn)品保留最終包裝形式。產(chǎn)品質(zhì)量審核應(yīng)對藥品定期進行質(zhì)量回顧以證明所用工藝的始終一致性，并重點反映出變化趨勢。產(chǎn)品質(zhì)量回顧一般情況下每年進行一次，并形成文件。內(nèi)容至少應(yīng)包括：(1)對產(chǎn)品中所使用的原輔料進行質(zhì)量回顧，特別是那些由新供應(yīng)商提供的原輔料。(2)對關(guān)鍵的過程控制和成品的檢驗結(jié)果進行質(zhì)量回顧。(3)對所有不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次進行回顧。(4)對所有關(guān)鍵性的偏差或不符合項以及與之相關(guān)的調(diào)查進行回顧。(5)對所有工藝或檢驗方法的變更進行回顧。(6)對銷售許可證變更內(nèi)容的申報/批準(zhǔn)/拒絕批準(zhǔn)的情況進行回顧，包括第三國申報的資料。(7)對穩(wěn)定性監(jiān)測結(jié)果進行回顧。(8)對所有與質(zhì)量相關(guān)的退貨、投訴、召回進行回顧，包括那些只出口的藥品。(9)對以前整改措施的適合性進行回顧。(10)對于新的銷售許可證，則對其執(zhí)行情況進行回顧。(11)已進行驗證的設(shè)備清單和再驗證的日期。生產(chǎn)廠家和銷售許可證的持有者應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧的結(jié)果進行評價，對于差異，應(yīng)評價其是否采取整改措施或是否應(yīng)進行再驗證。進行整改的原因應(yīng)形成文件。對于已同意的整改措施應(yīng)通過有效的方法適時完成。產(chǎn)品質(zhì)量回顧可根據(jù)產(chǎn)品類型進行相應(yīng)的分類，例如：固體制劑、液體制劑、無菌產(chǎn)品等。當(dāng)工藝發(fā)生重大變更和/或?qū)に囘M行了再驗證時，應(yīng)將一個批次或多個批次的產(chǎn)品列入穩(wěn)定性考察計劃。無論如何，每年應(yīng)對每一產(chǎn)品的一個批次進行穩(wěn)定性考察；如果某產(chǎn)品每年的生產(chǎn)批次不足一批，那么所生產(chǎn)的每一批產(chǎn)品都應(yīng)列入穩(wěn)定性考察計劃。當(dāng)生產(chǎn)廠家與銷售許可證的持有者不是同一單位時，應(yīng)簽訂技術(shù)協(xié)議詳細說明雙方在生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量回顧方面各自相應(yīng)的職責(zé)。受權(quán)人應(yīng)確保產(chǎn)品質(zhì)量回顧適時進行，并且確保其結(jié)果的準(zhǔn)確性。第二章人員原則良好的質(zhì)量保證體系的建立和保持以及藥品的正確生產(chǎn)都需要依靠人來完成，因此必須有足夠的高素質(zhì)人員來承擔(dān)企業(yè)的全部工作和責(zé)任。應(yīng)清楚地了解并記錄各自的職責(zé)。所有人員均應(yīng)了解與其有關(guān)的GMP的原則，并接受其工作所需要的初步培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，其中包括衛(wèi)生學(xué)知識的培訓(xùn)。通則2.1.生產(chǎn)廠應(yīng)有足夠數(shù)量的具有資格和實踐經(jīng)驗的人員，任何一個人所擔(dān)負的責(zé)任不應(yīng)太多，以免出現(xiàn)質(zhì)量隱患。2.2.生產(chǎn)廠應(yīng)有組織機圖，重要崗位的負責(zé)人應(yīng)有明確的書面崗位職責(zé)，并有權(quán)履行其職責(zé)。他們職責(zé)可以委派給具有滿意資歷水平的副職人員代理。執(zhí)行GMP的有關(guān)人員的職責(zé)，不應(yīng)有空缺或重疊。關(guān)鍵人員2.3.關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門負責(zé)人和質(zhì)量控制部門負責(zé)人，如果其中至少一人不負責(zé)75/319/EEC《指南》第22條款中所描述的職責(zé)，則應(yīng)指定受權(quán)人（QP）負責(zé)。通常，關(guān)鍵崗位人員應(yīng)為全職人員。生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門的負責(zé)人不能兼任。在較大的生產(chǎn)廠里，有必要將2.5、2.6、2.7條所列的一些職能委派給代理人。2.4.受權(quán)人（QP）的職責(zé)在75/319/EEC《指南》第22條款中有詳細描述，概括如下：a)對于在歐共體內(nèi)生產(chǎn)的藥品，受權(quán)人必須確保每批藥品的生產(chǎn)和檢驗符合《指導(dǎo)》的條款和銷售許可證(1)b)對于在歐共體之外生產(chǎn)的藥品，受權(quán)人必須確保每批進口藥品在進口國均經(jīng)過第22條款1(b)中規(guī)定的檢查。c)受權(quán)人在產(chǎn)品放行前必須在記錄或相應(yīng)文件中證明每批產(chǎn)品符合第22條款的規(guī)定。履行以上職責(zé)的人員必須符合《指南》第23條款的要求,他們將始終如一、持續(xù)地在生產(chǎn)企業(yè)中履行他們的職責(zé)。2.5.生產(chǎn)部門的負責(zé)人應(yīng)負以下職責(zé)：(1)確保產(chǎn)品按適當(dāng)?shù)奈募M行生產(chǎn)和貯存，以達到質(zhì)量要求。(2)批準(zhǔn)與生產(chǎn)操作相關(guān)的規(guī)程，并確保其嚴格地執(zhí)行。(3)確保生產(chǎn)記錄在送到質(zhì)量控制部門前經(jīng)受權(quán)人評估和簽字。(4)檢查所屬部門設(shè)施、設(shè)備的維護保養(yǎng)情況。(5)確保相關(guān)驗證工作的進行。(6)確保所屬部門人員按照需要進行初級和繼續(xù)的培訓(xùn)。2.6.質(zhì)量控制部門負責(zé)人應(yīng)負以下職責(zé)：(1)有權(quán)批準(zhǔn)或拒絕原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的使用或發(fā)放。(2)評估批生產(chǎn)記錄。(3)確保所有必須檢驗項目的進行。(4)批準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣規(guī)程、檢驗方法和其它質(zhì)量控制程序。(5)批準(zhǔn)和檢查委托檢驗工作。(6)檢查所屬部門設(shè)施、設(shè)備的維護保養(yǎng)情況。(7)確保相關(guān)驗證工作的進行。(8)確保所屬部門人員按照需要進行初級和繼續(xù)的培訓(xùn)。質(zhì)量控制部門的其它責(zé)任在第六章中概述。2.7.生產(chǎn)部門和質(zhì)量控制部門的負責(zé)人同行對質(zhì)量負有分別或共同的責(zé)任。關(guān)于國家法規(guī)方面的內(nèi)容包括：◆書面程序和其它文件（包括修訂）的批準(zhǔn)；◆生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控；◆工廠衛(wèi)生；◆工藝驗證；◆培訓(xùn)；◆物料供應(yīng)商的批準(zhǔn)和檢查；◆合同生產(chǎn)廠的批準(zhǔn)和檢查；◆物料和產(chǎn)品貯存條件的確定和監(jiān)控；◆記錄的保存；◆檢查對GMP的執(zhí)行情況；◆對影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進行檢查、調(diào)查和取樣。培訓(xùn)2.8.生產(chǎn)廠應(yīng)對進入生產(chǎn)區(qū)或質(zhì)量控制實驗室的人員（包括技術(shù)、維護和清潔人員）以及那些從事的活動可能對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的人員進行培訓(xùn)。2.9.對于新員工，除GMP理論和操作的基礎(chǔ)培訓(xùn)外，還應(yīng)對他們進行與其崗位相關(guān)的職責(zé)培訓(xùn)，以及再培訓(xùn)，并定期評價培訓(xùn)的實際效果。培訓(xùn)應(yīng)有計劃，并根據(jù)情況由生產(chǎn)部門或質(zhì)量控制部門負責(zé)人批準(zhǔn)。應(yīng)保存培訓(xùn)記錄。2.10.對于在污染危險區(qū)（例如：潔凈區(qū)或其它從事高活性、毒性、污染性和致敏性物料的區(qū)域）工作的人員，應(yīng)給予特殊的培訓(xùn)。2.11.參觀人員和未經(jīng)過培訓(xùn)的人員不得進入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)域。如果這種情況不能避免時，應(yīng)事先告訴他們在進入上述區(qū)域時，特別要注意個人衛(wèi)生并按規(guī)定穿戴防護服。對他們應(yīng)嚴格監(jiān)督。2.12.培訓(xùn)期間，應(yīng)對質(zhì)量保證的概念和有助于增進對其理解、執(zhí)行的所有措施進行充分討論。人員衛(wèi)生2.13.應(yīng)建立詳細的衛(wèi)生規(guī)程，并使之適應(yīng)工廠內(nèi)的不同需要，它應(yīng)包括與人員的健康、衛(wèi)生行為、人員著裝相關(guān)的程序。每一個進入生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)域的人員都應(yīng)了解并嚴格執(zhí)行這些程序。衛(wèi)生規(guī)程應(yīng)由管理人員改進，并在培訓(xùn)時進行充分討論。2.14.所有新招聘的人員都應(yīng)接受身體檢查。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)確保有相關(guān)程序，以保證生產(chǎn)人員明白人員健康狀況與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)。在第一次體檢后，應(yīng)根據(jù)工作和個人健康狀況的需要，再次進行體檢。2.15.應(yīng)采取措施確保任何患有傳染病及體表有外傷的人員不得從事藥品生產(chǎn)操作。2.16.所有進入生產(chǎn)區(qū)的人員應(yīng)穿著與生產(chǎn)操作相適應(yīng)的防護服。2.17.禁止在生產(chǎn)區(qū)和貯存區(qū)飲食、咀口香糖和吸煙，或貯存食品、飲料、香煙和個人藥品。通常，在生產(chǎn)區(qū)或其它任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的區(qū)域禁止任何不衛(wèi)生的行為。2.18.生產(chǎn)操作人員的手不得直接接觸未包裝的產(chǎn)品以及任何與產(chǎn)品接觸的設(shè)備部位。2.19.應(yīng)指導(dǎo)人員使用洗手裝置。2.20.特殊藥品（如：無菌制劑）的生產(chǎn)要求見附錄。第三章廠房和設(shè)備原則廠房和設(shè)備的位置、設(shè)計、結(jié)構(gòu)、改建和維護保養(yǎng)應(yīng)適合于所進行的操作。為了避免交叉污染、灰塵或污垢以及其它影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，廠房和設(shè)備的布局及設(shè)計應(yīng)使產(chǎn)生誤差的危險減至最低限度，并易于有效的清潔和維護保養(yǎng)。廠房通則3.1.廠房的位置選擇應(yīng)在考慮保證生產(chǎn)的同時，可使對物料或產(chǎn)品產(chǎn)生污染的危險減至低的環(huán)境。3.2.廠房的維護工作應(yīng)細致，以確保在維修和維護保養(yǎng)操作不會危及產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔和必要的消毒。3.3.廠房應(yīng)有適當(dāng)?shù)恼彰鳌囟?、濕度和通風(fēng)條件。這些條件不得對生產(chǎn)和貯存中的藥品質(zhì)量或設(shè)備的精準(zhǔn)操作產(chǎn)生直接或間接的影響。3.4.廠房的設(shè)計和配備應(yīng)能最大地防止昆蟲和其它動物的侵入。3.5.應(yīng)采取措施防止未經(jīng)準(zhǔn)許的人員進入廠房。生產(chǎn)區(qū)、貯存區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)不得成為不在這些地方工作的人員的通道。生產(chǎn)區(qū)3.6.為了使由于交叉污染引起藥品質(zhì)量事故的危險減至最低限度，一些特殊藥品[如：高致敏性物質(zhì)（如：青霉素類）或生物制品（如：活微生物制品）的生產(chǎn)應(yīng)采用專用設(shè)施。另外一些產(chǎn)品（如：某些抗生素、激素、細胞毒素、高活性藥物和非醫(yī)藥用產(chǎn)品）的生產(chǎn)不應(yīng)在同一設(shè)施中進行。在特殊情況下，這些產(chǎn)品的生產(chǎn)不得不使用同一設(shè)施時，可安排同一品種不同批次連續(xù)生產(chǎn)，但必須采取特殊的防范措施，并經(jīng)過必要的驗證。具有工業(yè)毒性的產(chǎn)品（如：殺蟲劑和除草劑）的生產(chǎn)不得與藥品生產(chǎn)使用同一廠房。3.7.廠房應(yīng)按實際生產(chǎn)制造的順序及所要求的潔凈級別進行合理布局。3.8.生產(chǎn)區(qū)和中間貯存區(qū)應(yīng)足夠大，設(shè)備和物料的擺放應(yīng)有固定有規(guī)律的位置，以使不同藥品和藥品成份之間混淆的危險減至最低限度、避免交叉污染、最大限度地減小生產(chǎn)操作和質(zhì)量控制步驟的遺漏或差錯。3.9.對于原料、內(nèi)包裝材料、中間體或待包裝產(chǎn)品暴露放置的環(huán)境，其內(nèi)表面（如：墻壁、地板和天花板）應(yīng)光滑、無裂縫、接口嚴密、無可理性物質(zhì)脫落、易于有效清潔和必要時的消毒。3.10.線管、照明設(shè)施、通風(fēng)端和其它輔助設(shè)施在設(shè)計和安裝時應(yīng)避免出現(xiàn)不易清潔的凹陷處。對于這些設(shè)施的維護保養(yǎng)，應(yīng)盡可能地在生產(chǎn)區(qū)外進行。3.11.排水管口的尺寸應(yīng)適當(dāng)，并有防倒流裝置。水道應(yīng)盡可能避免開放式，如必須為開放式時，應(yīng)較淺，以便于清潔與消毒。3.12.選用適當(dāng)?shù)目照{(diào)設(shè)備（包括溫度以及必要的濕度和過濾裝置），以保證生產(chǎn)區(qū)內(nèi)通風(fēng)良好，即適宜于產(chǎn)品和操作者，又不影響外部環(huán)境。3.13.原輔料的稱量應(yīng)在專門的稱量間中進行。3.14.為了防止交叉污染并有利于清潔，對易產(chǎn)生粉塵的操作（如：干品的取樣、稱量、混合和生產(chǎn)操作和的包裝），應(yīng)有特殊措施。3.15.為了防止混批和交叉污染，包裝車間應(yīng)有特殊的設(shè)計和布局。3.16.生產(chǎn)區(qū)尤其是生產(chǎn)線的目檢部位應(yīng)有良好的照明設(shè)備。3.17.生產(chǎn)過程控制可以在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進行，但不得對生產(chǎn)構(gòu)成危險。貯存區(qū)3.18.貯存區(qū)的面積應(yīng)足夠大，以便于各種物料和產(chǎn)品（原輔料和包裝材料、中間體、待包裝品和成品，待檢產(chǎn)品，合格產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退貨產(chǎn)品或召回產(chǎn)品）有次序地分類存放。3.19.貯存區(qū)的設(shè)計或改建應(yīng)確保良好的貯存條件，特別應(yīng)清潔、干燥、并保持適宜的溫度。如果需要特殊的貯存條件（如，溫度、濕度），應(yīng)提供，并定期檢查和監(jiān)控。3.20.收發(fā)貨區(qū)應(yīng)能保證物料和產(chǎn)品免受氣候的影響。接收區(qū)的設(shè)計與裝備應(yīng)使物料外包裝在貯存前得到必要的清潔。3.21.待檢品隔離貯存時，該區(qū)域必須有明顯的標(biāo)志并僅限于受權(quán)人員進入。任何系統(tǒng)取代物理隔離系統(tǒng)時，應(yīng)有同等的安全性。3.22.原輔料的取樣通常應(yīng)在隔離的取樣區(qū)內(nèi)進行。如果取樣是在貯存區(qū)進行，應(yīng)采取適當(dāng)措施，以防止污染或交叉污染。3.23.不合格、召回會退回的物料或產(chǎn)品應(yīng)分區(qū)存放。3.24.高活性物料或產(chǎn)品應(yīng)貯存于安全區(qū)內(nèi)。3.25.印字包裝材料與藥品的一致性是至關(guān)重要的，應(yīng)特別注意這些材料的安全貯存。質(zhì)量控制區(qū)3.26.質(zhì)量控制實驗室一般應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。這對生物檢定、微生物檢定、放射性同位素檢定的實驗室尤為重要，它們應(yīng)有各自獨立的實驗室。3.27.控制實驗室應(yīng)設(shè)計合理，便于檢驗操作。實驗室應(yīng)有充足的空間，以防止混淆和交叉污染，應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉悠焚A存和記錄存放的場所。3.28.為保護靈敏儀器設(shè)備免受振動、電子干擾和濕度等因素影響，必要時應(yīng)有各自單獨的操作間。3.29.從事特殊物品（生物制品或放射性樣品）檢驗的實驗室應(yīng)有特別的要求。輔助區(qū)3.30.休息和茶點實應(yīng)與其它區(qū)域分開。3.31.更衣室、洗滌室和衛(wèi)生間應(yīng)便于人員進入，并與使用者的數(shù)目相適應(yīng)。衛(wèi)生間不能與生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)直接相連。3.32.維修間應(yīng)盡可能地與生產(chǎn)區(qū)分開。在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)存放的零配件和工具，應(yīng)保存在專用的房間內(nèi)或帶鎖的小柜中。3.33.動物房間應(yīng)與其它區(qū)域嚴格分開，并有專門入口（動物進口）和空氣處理設(shè)施。設(shè)備3.34.生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、位置和維護應(yīng)適合于藥品生產(chǎn)。3.35.維修和維護保養(yǎng)操作不應(yīng)危及產(chǎn)品質(zhì)量。3.36.生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計應(yīng)易于徹底清潔。設(shè)備清潔應(yīng)遵循詳細的書面程序。設(shè)備應(yīng)存放在清潔干燥的環(huán)境中。3.37.選用的洗滌和清潔設(shè)備不應(yīng)成為污染源。3.38.設(shè)備的安裝不應(yīng)發(fā)生差錯或產(chǎn)生污染。3.39.使用的生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。設(shè)備中與產(chǎn)品直接接觸的部分不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、加成作用或吸附作用以至影響產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)生任何質(zhì)量事故。3.40.衡器和測量設(shè)備的范圍和精密度應(yīng)滿足生產(chǎn)和控制的要求。3.41.對于測量、稱量、記錄和控制設(shè)備，應(yīng)采用合適的方法在規(guī)定時間內(nèi)進行校驗和檢查，并保存這些檢測的記錄。3.42.固定的管線應(yīng)清楚地標(biāo)識其內(nèi)容物和流向。3.43.應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程對蒸餾水管、去離子水管和其它水管進行清潔。書面規(guī)程中應(yīng)描述微生物污染的超標(biāo)限度和應(yīng)采取的措施。3.44.不合格的設(shè)備應(yīng)盡可能地搬離生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，或至少應(yīng)有醒目的不合格標(biāo)志。第四章文件原則好的文件是質(zhì)量保證體系必不可少的基本組成部分。明確的書面文件可以避免口頭交流產(chǎn)生的錯誤，并能追溯批產(chǎn)品的歷史。必須有書面的準(zhǔn)確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方、指令、規(guī)程和記錄。文件的清晰度是至關(guān)重要的。通則4.1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：詳細描述產(chǎn)品或在生產(chǎn)中使用的或獲得的物料必需達到的要求。它是質(zhì)量評價的基礎(chǔ)。生產(chǎn)處方、制造和包裝指令：應(yīng)闡明所使用的全部原材料以及所有的制造步驟和包裝操作。規(guī)程：提供了進行某項具體操作的規(guī)定，如：清潔、著裝、環(huán)境控制、取樣、檢驗、設(shè)備操作等。記錄：應(yīng)提供每批產(chǎn)品的歷史，包括產(chǎn)品的銷售以及與成品質(zhì)量相關(guān)的所有細節(jié)。4.2.文件應(yīng)仔細地設(shè)計、起草、審核和分發(fā)。4.3.文件應(yīng)由相關(guān)的受權(quán)人批準(zhǔn)，簽字并注明日期。4.4.文件內(nèi)容不應(yīng)含糊不清，其標(biāo)題、類別和目的應(yīng)表述明確。文件管理應(yīng)有序以便于檢查。復(fù)印件應(yīng)清晰、易讀。由主文件復(fù)制工作文件時，應(yīng)保證整個復(fù)制過程不得產(chǎn)生任何差錯。4.5.文件應(yīng)定期審查、修訂，以保持其時效性。文件修訂后，應(yīng)有有效的系統(tǒng)防止過時文件的誤用。4.6.文件不應(yīng)為手寫體。如果需要在文件中填寫數(shù)據(jù)，填寫時也要保證干凈、清晰、不易擦掉。文件中應(yīng)有足夠的空間以便于填寫數(shù)據(jù)。4.7.對任何填寫內(nèi)容的更改均應(yīng)簽字，并注明日期；更改后原內(nèi)容應(yīng)清晰可讀，必要時應(yīng)記錄更改的原因。4.8.各項記錄均應(yīng)及時填寫，以便追溯與藥品生產(chǎn)相關(guān)的全部重要活動。記錄至少應(yīng)保留至成品效期后一年。4.9.數(shù)據(jù)可通過電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相或其它可靠的方式記錄，但應(yīng)有可行的與所使用系統(tǒng)相關(guān)的詳細規(guī)程，并應(yīng)檢查記錄的準(zhǔn)確性。如果文件是使用電子數(shù)據(jù)處理方式處理的，僅允許受權(quán)人登錄電腦或修改數(shù)據(jù)，修改和刪除均應(yīng)記錄；應(yīng)用密碼或其它方法限制上述行為，關(guān)鍵數(shù)據(jù)的輸入結(jié)果應(yīng)逐一檢查核對。采用電子方式貯存的批記錄，應(yīng)用磁帶、縮影膠片、紙或其它方式進行備份。尤其重要的是在批記錄保存期間隨時可以得到。文件要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.10.原輔料、包裝材料和成品應(yīng)有經(jīng)過批準(zhǔn)并注明日期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有時中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原輔料和包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.11.原輔料、內(nèi)包裝材料或印字包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括下列內(nèi)容：a)對物料的描述內(nèi)容應(yīng)包括：―物料名稱和內(nèi)部編碼；―可參考的藥典專論；―批準(zhǔn)的供應(yīng)商和物料的生產(chǎn)廠家（如果可能）；―印字包裝材料的樣本。b)取樣、檢驗或相關(guān)程序的說明；c)可接受的定性、定量的限度要求；d)貯存條件和注意事項；e)復(fù)檢前的最長貯存期。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.12.如果中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品是采購或發(fā)送的，或者中間產(chǎn)品的數(shù)據(jù)將用于對成品的評價，此時應(yīng)有中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原輔料或成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相類似。成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4.13.成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括：a)產(chǎn)品名稱和編碼（如需要）；b)產(chǎn)品處方或處方代號；c)劑型和包裝的詳細說明；d)取樣、檢驗或相關(guān)程序的說明；e)可接受的定性、定量的限度要求；f)貯存條件和注意事項（如需要）；g)貨架壽命。生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程每一批量的產(chǎn)品均應(yīng)有經(jīng)正式批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程。兩者通常合并在一個文件中。4.14.生產(chǎn)處方應(yīng)包括：a)產(chǎn)品名稱和與該產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的產(chǎn)品編碼；b)劑型、規(guī)格和批量；c)所用原輔料清單，包括每一種物料的名稱、編碼（該編碼對某一物料是唯一的）和用量；指出在工藝過程中消失的任何物料；d)產(chǎn)品最終收率的可接受限度，如果需要也應(yīng)有中間產(chǎn)品收率的可接受限度。4.15.工藝規(guī)程應(yīng)包括：a)生產(chǎn)場所和使用的主要設(shè)備；b)關(guān)鍵設(shè)備使用前的準(zhǔn)備方法或方法代號。（如：清潔、裝配、校正、消毒）；c)生產(chǎn)各步驟的詳細規(guī)程（如：物料的核查、預(yù)處理、加料順序、混合時間、溫度）；d)過程控制項目及限度；e)必要時，應(yīng)注明待包裝產(chǎn)品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽以及特殊貯存條件的要求；f)應(yīng)遵守的任何特殊預(yù)防措施。包裝規(guī)程4.16.對每一產(chǎn)品的包裝規(guī)格和包裝形式都應(yīng)有正式批準(zhǔn)的包裝規(guī)程。包裝規(guī)程通常包括或涉及以下內(nèi)容：a)產(chǎn)品名稱；b)劑型和規(guī)格；c)包裝規(guī)格按產(chǎn)品在最終包裝容器內(nèi)的數(shù)量、重量或體積表示；d)一個標(biāo)準(zhǔn)批量產(chǎn)品所需全部包裝材料的清單。包括包裝材料的數(shù)量、尺寸和類型，以及與每一種包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的編碼或代號；e)適當(dāng)?shù)臅r候應(yīng)給出印字包裝材料的樣本或復(fù)印件，樣本上標(biāo)示出產(chǎn)品批號和貨架壽命的打印位置；f)需遵守的特殊預(yù)防措施，包括開機前仔細檢查生產(chǎn)區(qū)域和設(shè)備以確定生產(chǎn)線的清潔；g)包裝操作的描述，包括任何重要的輔助操作和使用的設(shè)備；h)控制控制的細節(jié)，包括取樣和可以接受限度。批生產(chǎn)記錄4.17.每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以現(xiàn)行的已批準(zhǔn)的生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程的相關(guān)部分為基礎(chǔ)編寫。記錄的設(shè)計應(yīng)避免發(fā)生書寫錯誤，記錄上應(yīng)記錄正在生產(chǎn)中的產(chǎn)品批號。在任何生產(chǎn)操作開始之前，應(yīng)有檢查設(shè)備和工作場所無上批產(chǎn)品，無計劃生產(chǎn)批所不需要的文件或物料，設(shè)備已清潔待用，并作記錄。生產(chǎn)過程中，每完成一項操作均應(yīng)及時記錄以下內(nèi)容，并由生產(chǎn)操作的負責(zé)人確認簽字，注明日期。a)產(chǎn)品名稱；b)中間產(chǎn)品重要步驟開始的日期和時間，以及生產(chǎn)結(jié)束的日期和時間；c)生產(chǎn)各階段負責(zé)人的姓名；d)各重要生產(chǎn)步驟操作人員以及適當(dāng)時復(fù)核人員的簽名（如：稱量）；e)批號和/或檢驗編號以及每種原輔料的實際稱量數(shù)量。（包括加入回收料或返工料的批號和數(shù)量）；f)任何與生產(chǎn)相關(guān)的操作或事項和使用的主要設(shè)備；g)生產(chǎn)過程控制記錄、過程控制人員簽名及過程控制的結(jié)果；h)生產(chǎn)各階段的產(chǎn)品收率；i)特殊問題的說明，包括對生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程的偏差處理的細節(jié)，以及批準(zhǔn)人的簽名。批包裝記錄4.18.每批產(chǎn)品或部分批產(chǎn)品的包裝都應(yīng)有批包裝記錄。批包裝記錄應(yīng)以包裝規(guī)程的相關(guān)部分為基礎(chǔ)編寫。記錄的設(shè)計應(yīng)避免發(fā)生書寫錯誤，記錄上應(yīng)記錄包裝產(chǎn)品的批號和待包裝品的數(shù)量，以及將得到的成品的批號和計劃產(chǎn)量。在任何包裝操作開始之前，應(yīng)有檢查設(shè)備和工作場所無上批產(chǎn)品，無計劃生產(chǎn)批所不需要的文件或物料，設(shè)備已清潔待用，并作記錄。生產(chǎn)過程中，每完成一項操作均應(yīng)及時記錄以下內(nèi)容，并由包裝操作的負責(zé)人確認簽字，注明日期。a)產(chǎn)品名稱；b)包裝操作的日期和時間；c)包裝操作負責(zé)人的姓名；d)各重要步驟操作人員的簽名；e)與包裝規(guī)程一致性的檢查記錄，包括過程控制結(jié)果；f)包裝操作的詳細情況，包括所使用的包裝設(shè)備和包裝線；g)如有可能，對使用的印字包裝材料應(yīng)留樣本，包括打印了批號、有效期和任何附加內(nèi)容的包裝材料樣本；j)任何特殊問題或異常情況的說明，包括對生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程的偏差處理的細節(jié)，以及批準(zhǔn)人的簽名；h)所有印字包裝材料和待包裝品的編碼或鑒別號、發(fā)送量、使用量、銷毀量或退庫量以及成品的數(shù)量，以便進行物料平衡。程序和記錄接收4.19.應(yīng)制定原輔料、內(nèi)包裝材料和印字包裝材料的書面接收程序，每次到貨接收應(yīng)有記錄。4.20.接收記錄應(yīng)包括：a)交貨單和包裝上的物料名稱；b)內(nèi)部使用的物料名稱和/或物料編碼（如果與a）項不同）；c)接收日期；d)供應(yīng)商名稱和生產(chǎn)廠家名稱（如果可能）；e)生產(chǎn)廠家的批號或相關(guān)參考號；f)接收的總數(shù)量和包裝件數(shù)；g)接收編號；h)任何相關(guān)的說明（如：對包裝狀況）；4.21.應(yīng)制定原輔料、包裝材料和其它物料的內(nèi)部貼簽、待檢及貯存的書面操作規(guī)程。取樣4.22.應(yīng)制定書面的取樣規(guī)程，包括取樣受權(quán)人、取樣方法和取樣設(shè)備、取樣量和為避免物料污染和影響物料質(zhì)量所采取的預(yù)防措施（見第六章質(zhì)量控制第13條）。檢驗4.23.應(yīng)制定物料和生產(chǎn)各階段產(chǎn)品的書面檢驗規(guī)程。規(guī)程中應(yīng)闡明檢驗方法和檢驗使用的設(shè)備，并有檢驗記錄（見第六章質(zhì)量控制第17條）。其它4.24.應(yīng)制定物料和產(chǎn)品放行和拒收的書面規(guī)程，尤其是受權(quán)人按照75/319/EEC指令第22條之要求批準(zhǔn)放行供銷售的成品。4.25.每批產(chǎn)品的銷售應(yīng)有記錄，并予以保存，以便于必要時按批召回產(chǎn)品。（見第八章投訴和產(chǎn)品召回）。4.26.對以下各項應(yīng)分別制定書面規(guī)程，必要時應(yīng)對以下各項所做工作和得到的結(jié)論進行記錄。a)驗證；b)設(shè)備安裝和校驗；c)維修、清潔和消毒；d)人員情況，包括：培訓(xùn)、著裝和衛(wèi)生；e)環(huán)境監(jiān)控；f)昆蟲預(yù)防；g)用戶投訴；h)產(chǎn)品召回；i)退貨。4.27.主要的生產(chǎn)和檢驗設(shè)備應(yīng)有明確的操作規(guī)程。4.28.主要設(shè)備或關(guān)鍵設(shè)備應(yīng)有臺帳，記錄驗證、校驗、維護保養(yǎng)、清潔或維修等操作，并應(yīng)包括操作人員的簽名和日期。4.29.臺帳中還應(yīng)按時間順序記錄主要設(shè)備或關(guān)鍵設(shè)備的使用和產(chǎn)品的生產(chǎn)區(qū)域。第五章生產(chǎn)原則生產(chǎn)操作必須按規(guī)定的程序進行，必須符合GMP的原則，以確保產(chǎn)品達到所要求的質(zhì)量，并滿足相關(guān)生產(chǎn)許可證和銷售許可證的要求。通則5.1.應(yīng)由有能力的人員進行生產(chǎn)操作和生產(chǎn)監(jiān)督。5.2.物料和產(chǎn)品的處理，如接收和待檢、取樣、貯存、貼簽、發(fā)料、生產(chǎn)、包裝和銷售等應(yīng)按照書面規(guī)程或指令進行，并作必要的記錄。5.3.應(yīng)對所有的進貨進行檢查，以確保到貨的物料與訂單相符。必要時對包裝進行清潔，并貼簽標(biāo)明規(guī)定的內(nèi)容。5.4.對包裝破損及其它任何可能影響物料質(zhì)量的問題應(yīng)進行調(diào)查和記錄，并報告質(zhì)量控制部門。5.5物料和成品應(yīng)在接受時或生產(chǎn)中應(yīng)有效隔離，直至其被放行使用或發(fā)貨。5.6.對于外購的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品，在接收時視同原輔料接收。5.7.所有物料和產(chǎn)品都應(yīng)按生產(chǎn)廠家確定的合適的條件貯存，并有序保管，以便于分批存放和庫存周轉(zhuǎn)。5.8.應(yīng)檢查收率和數(shù)量平衡，確保差異未超出可接受的限制標(biāo)準(zhǔn)。5.9.不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作不得在同一房間內(nèi)同時或連續(xù)地進行，除非能避免混淆或交叉污染。5.10.在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)保護產(chǎn)品和物料不受微生物和其它污染。5.11.使用干燥物料和進行干燥產(chǎn)品的生產(chǎn)時，應(yīng)采取特殊的預(yù)防措施，避免粉塵的產(chǎn)生和飛揚，尤其是高活性和敏感性物質(zhì)。5.12.在整個生產(chǎn)過程中，對所有物料、包裝容器、主要設(shè)備和使用房間均應(yīng)標(biāo)識，或以其它方式指明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料、規(guī)格和批號，必要時標(biāo)明生產(chǎn)步驟。5.13.用于包裝容器、設(shè)備或房間的標(biāo)簽應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，并采用公司統(tǒng)一的格式。除在標(biāo)簽上使用文字外，使用顏色標(biāo)明其狀態(tài)（如，待驗、合格、不合格、清潔等）很有益處。5.14.應(yīng)對將產(chǎn)品從一個區(qū)域傳送到另一個區(qū)域所使用的管線和設(shè)備接口進行檢查，確保其正確連接。5.15.應(yīng)盡量避免任何與規(guī)程或程序不符的偏差。如果有偏差發(fā)生，應(yīng)得到指定人員的書面批準(zhǔn)，必要時需質(zhì)量控制部門參與。5.16.生產(chǎn)區(qū)應(yīng)僅限于經(jīng)過批準(zhǔn)的人員進入。5.17.通常，應(yīng)避免在藥品生產(chǎn)區(qū)使用制藥設(shè)備生產(chǎn)非藥用產(chǎn)品。生產(chǎn)過程中交叉污染的預(yù)防5.18.應(yīng)避免一種原輔料或產(chǎn)品被另一種原輔料或產(chǎn)品污染。由生產(chǎn)過程中的物料和產(chǎn)品、設(shè)備上的殘留物和操作人員的服裝產(chǎn)生的未經(jīng)控制的塵埃、氣體、蒸汽、噴霧、噴霧或生物可引起交叉污染的危險。污染程度因污染的類型和被污染的產(chǎn)品而有所不同，其中強致敏物、生物制劑（或生物體）、某些激素、細胞毒素、其它高活性物質(zhì)等引起的污染是最危險的。注射劑、大量使用和/或長期使用的藥品一旦污染可能是最嚴重的。5.19.為了避免交叉污染的發(fā)生，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)募夹g(shù)或管理措施，如：a)在隔離區(qū)內(nèi)進行生產(chǎn)（如：青霉素、活疫苗、活菌制劑和其它一些生物制品），或同品種不同批次的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)一定的周期，然后進行必要的清潔；b)提供適當(dāng)?shù)臍忾l排氣；c)將再循環(huán)空氣、或未經(jīng)處理或處理不徹底的空氣進入而引起的污染危險降至最低；d)在生產(chǎn)極具交叉污染危險的產(chǎn)品的區(qū)域穿戴防護服；e)使用有效的清潔和防污染程序，因為未有效清潔的設(shè)備是一種常見的交叉污染源；f)使用?封閉系統(tǒng)?生產(chǎn)；g)檢驗設(shè)備上的殘留物，使用設(shè)備清潔狀態(tài)標(biāo)志。5.20根據(jù)制定的程序定期檢查預(yù)防交叉污染的措施及其有效性。驗證5.21.驗證是對GMP的加強，應(yīng)按制定的程序進行驗證；驗證結(jié)果和結(jié)論應(yīng)有記錄。5.22.當(dāng)采用任何一種新的生產(chǎn)處方或制備方法時，應(yīng)驗證其在常規(guī)生產(chǎn)中的適宜程度。應(yīng)證明使用所確定的工藝、原輔料和設(shè)備可得到始終符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。5.23.對生產(chǎn)工藝的任何重大修改（包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量和/或工藝沖現(xiàn)性的設(shè)備或物料的任何改變）應(yīng)進行驗證。5.24.應(yīng)對工藝和程序定期進行關(guān)鍵的再驗證，以確保其達到預(yù)期的結(jié)果。原料5.25.原輔料的采購是一項重要的工作。采購人員應(yīng)具有專業(yè)知識，并了解供應(yīng)商的全部情況。5.26.原輔料只能從經(jīng)過批準(zhǔn)的供應(yīng)商（在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中注明）處采購，如果可能，應(yīng)直接從生產(chǎn)廠采購。建議與供應(yīng)商討論企業(yè)制定的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)與供應(yīng)商就有疑問的原輔料生產(chǎn)和控制方面的問題（包括物料處理、貼簽和包裝要求以及投訴和拒收程序）進行討論是有益的。5.27.原輔料每次到貨接收時，應(yīng)對包裝和封簽的完好性進行以及交貨單與供應(yīng)上標(biāo)簽的一致性進行檢查。5.28.如果一次到貨的同一種物料由不同批次構(gòu)成時，應(yīng)對每一批次分別取樣、檢驗和放行。5.29.貯存區(qū)的原輔料應(yīng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識（詳見第5章生產(chǎn)第13條）。標(biāo)簽至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：-產(chǎn)品名稱和內(nèi)部編碼；-接收批號；-內(nèi)容物的狀態(tài)（如：待檢、檢驗中、合格、不合格）；-有效期或復(fù)檢日期。當(dāng)庫房完全適用計算機系統(tǒng)管理時，以上內(nèi)容不一定要全部反映在標(biāo)簽上。5.30.應(yīng)制定適當(dāng)?shù)牡某绦蚧虼胧┮源_保對每一個包裝的內(nèi)容物進行鑒別。已取樣的包裝上應(yīng)有取樣標(biāo)志（詳見第六章質(zhì)量控制第13條）。5.31.只有經(jīng)質(zhì)量控制部門檢驗合格，并在貨架壽命期內(nèi)的原輔料方可使用。5.32.原輔料應(yīng)由指定的人員根據(jù)書面程序進行稱量，以保證將正確的物料精準(zhǔn)地稱量，并置于潔凈并正確貼簽的容器內(nèi)。5.33.對稱量好的每一種原輔料，應(yīng)逐一復(fù)核其重量或容積，并作記錄。5.34.為同一批次產(chǎn)品被好的各種原輔料應(yīng)放在一起，并醒目標(biāo)識。生產(chǎn)操作：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品5.35.在任何生產(chǎn)操作開始前，確保工作區(qū)域和設(shè)備的清潔，并沒有與本次操作無關(guān)的任何原輔料、產(chǎn)品、產(chǎn)品剩余物或文件。5.36.中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)保存在適宜的條件下。5.37.關(guān)鍵工藝應(yīng)經(jīng)過驗證（見本章驗證）。5.38.進行必須的生產(chǎn)過程控制和環(huán)境控制，并作記錄。5.39.任何與預(yù)期產(chǎn)量的明顯偏差均應(yīng)記錄并進行調(diào)查。包裝材料5.40.內(nèi)包裝材料和印字包裝材料的采購、操作和控制應(yīng)參照原輔料的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。5.41應(yīng)特別注意印字包裝材料。印字包裝材料應(yīng)貯存在適當(dāng)安全的條件下，以避免未經(jīng)許可的人員接近。裁切過的標(biāo)簽和其它印字包裝材料應(yīng)按分類置于密閉的包裝容器內(nèi)貯存和輸送，以避免混淆。包裝材料只能由受權(quán)人按照批準(zhǔn)的書面程序發(fā)放使用。5.42.每次交付的或每一批次的印字包裝材料或內(nèi)包裝材料應(yīng)有編碼或識別標(biāo)記。5.43.過期或作廢的內(nèi)包裝材料或印字裝材料應(yīng)進行銷毀，并有銷毀記錄。包裝操作5.44.制訂包裝計劃時，應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混淆或差錯的危險降至最小限度。不同的產(chǎn)品不得在相鄰的包裝線上進行包裝，除非對其進行物理隔離。5.45.在包裝操作開始前，應(yīng)確保工作區(qū)域、包裝線、印刷設(shè)備和其它設(shè)備的潔凈，并沒有上一次使用的與本次操作無關(guān)的任何產(chǎn)品、物料或文件。應(yīng)根據(jù)合適的檢查清單逐項對包裝線的清場情況進行檢查。5.46.在每一包裝工作臺或包裝生產(chǎn)線上應(yīng)標(biāo)明正在生產(chǎn)的產(chǎn)品的名稱和批號。5.47.所有將要使用的產(chǎn)品和包裝材料在送到包裝車間時，應(yīng)對其品種、數(shù)量以及是否與包裝指令相符進行檢查。5.48.灌裝用的容器在灌裝前應(yīng)是潔凈的。應(yīng)注意避免和清除玻璃碎片和金屬顆粒等污染物質(zhì)。5.49.通常，灌封后應(yīng)盡可能快地進行貼簽。否則，應(yīng)制定適當(dāng)?shù)某绦蛞员ＷC不會出現(xiàn)混淆或者貼錯標(biāo)簽。5.50.應(yīng)對任何印字操作（如：編號、有效期等；無論是另外進行還是在包裝過程中進行）進行檢查核對，并作記錄。應(yīng)特別注意手工打印操作，對其應(yīng)定期進行檢查復(fù)檢。5.51.當(dāng)使用裁切過的標(biāo)簽和不在線打印操作時應(yīng)特別注意。通常，卷式標(biāo)簽由于裁切過的標(biāo)簽，因為卷式標(biāo)簽有助于避免混淆。5.52.應(yīng)對任何電子讀碼器、標(biāo)簽記數(shù)器或類似裝置進行檢查，以保證其正確操作。5.53.包裝材料上的打印或壓痕內(nèi)容應(yīng)清晰、持久、不易擦掉或褪色。5.54.包裝過程中對產(chǎn)品的在線控制至少應(yīng)包括對下列項目的檢查：a)包裝的外觀；b)包裝是否完整；c)使用的產(chǎn)品和包裝材料是否正確；d)加印的內(nèi)容是否正確；e)生產(chǎn)線上的監(jiān)測裝置功能正常與否。從包裝線上取走的樣品，不得再放回包裝線。5.55.涉及到異常事件的產(chǎn)品只有在經(jīng)過特別檢查、調(diào)查和受權(quán)人的批準(zhǔn)后才能重新納入生產(chǎn)過程。對此類操作應(yīng)詳細記錄。5.56.在待包裝產(chǎn)品和印字包裝材料的數(shù)量以及成品數(shù)量的平衡過程中發(fā)現(xiàn)任何明顯或異常的偏差時，均應(yīng)進行調(diào)查，做出合理說明后，方可放行。5.57.包裝操作全部完成后，應(yīng)將印有批號而沒有用完的包裝材料銷毀，銷毀應(yīng)有記錄。如果將未打印批號的包裝材料退庫，則應(yīng)按書面程序規(guī)定執(zhí)行。成品5.58.成品在最終放行前，應(yīng)按企業(yè)制定的貯存條件存放于待檢區(qū)。5.59.成品放行前需進行的成品和文件的審核，見第六章質(zhì)量控制。5.60.成品放行后，應(yīng)在企業(yè)制定的貯存條件下貯存。不合格品、回收及退回物料5.61.不合格物料和產(chǎn)品應(yīng)有醒目的標(biāo)識，并單另存放在限制區(qū)。不合格物料和產(chǎn)品應(yīng)退回給供應(yīng)商，或進行必要的返工，或銷毀。無論采取那種處理方式均應(yīng)由授權(quán)人批準(zhǔn)，并作記錄。5.62.對不合格產(chǎn)品的返工應(yīng)屬例外情況。只有當(dāng)返工不影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，成品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在對其可能產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險進行評估后按照所制定并經(jīng)批準(zhǔn)的程序進行時方可允許返工。返工應(yīng)有記錄。5.63.將符合質(zhì)量要求的同一產(chǎn)品先前批次的部分或全部回收料在確定的生產(chǎn)工序加入正在生產(chǎn)的產(chǎn)品這一做法，應(yīng)事先得到批準(zhǔn)。回收料的使用應(yīng)在對其可能存在的質(zhì)量風(fēng)險包括影響貨架壽命的可能性）進行評估后，按照已確定的程序進行。回收料的使用應(yīng)有記錄。5.64.對于返工或加入回收料的成品，質(zhì)量控制部門應(yīng)考慮增加額外的檢驗項目。5.65.對于退貨且曾在生產(chǎn)廠家控制以外的產(chǎn)品，應(yīng)予以銷毀，除非確信其質(zhì)量符合要求；只有在質(zhì)量控制部門根據(jù)書面程序評估后方考慮退貨產(chǎn)品的重新銷售、重新貼簽或加入以后批次的產(chǎn)品中進行回收利用。評估時應(yīng)考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、特殊貯存條件、產(chǎn)品狀況和歷史，以及成品發(fā)貨至今的時間等因素。若對產(chǎn)品質(zhì)量有任何疑問，即便通過基本的化學(xué)方法返工后可回收有效成份，也不適合于再發(fā)貨或再使用。所采取的任何措施均應(yīng)有相應(yīng)的記錄。第六章質(zhì)量控制原則質(zhì)量控制涉及取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗，以及組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)和發(fā)放程序，以確保進行了必要的相關(guān)檢驗，在判定質(zhì)量合格之前，物料不得放行使用，或產(chǎn)品不得放行銷售或供應(yīng)。質(zhì)量控制不僅限于實驗室操作，還必須參與所有與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的決定。質(zhì)量控制獨立于生產(chǎn)是獲得滿意質(zhì)量控制的基礎(chǔ)（參見第一章質(zhì)量管理）。通則6.1.每個生產(chǎn)許可證持有者應(yīng)設(shè)立質(zhì)量控制部門，該部門應(yīng)獨立于其它部門。部門負責(zé)人應(yīng)具有一定的資質(zhì)和經(jīng)驗，并管理一個或幾個實驗室。質(zhì)量控制部門必需有充足的資源，以確保所有質(zhì)量控制活動能有效、可靠地進行。6.2.質(zhì)量控制負責(zé)人的主要職責(zé)見第二章人員。質(zhì)量控制部門作為一個整體還有其它職責(zé)，例如：所有質(zhì)量控制程序的制定、驗證和實施，保存物料和產(chǎn)品的樣品，確保物料和產(chǎn)品包裝正確標(biāo)簽，確保對產(chǎn)品穩(wěn)定性的監(jiān)測，參與有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量投訴的調(diào)查等。所有的操作應(yīng)完全按照書面的程序進行，并作必要的記錄。6.3.成品的評價應(yīng)涵蓋所有相關(guān)的因素，包括生產(chǎn)條件，過程檢驗結(jié)果，對生產(chǎn)（包括：包裝）文件的審核，評判成品是否符合成品質(zhì)量，及對最終產(chǎn)品包裝的檢查。6.4.質(zhì)量控制人員應(yīng)有權(quán)進入生產(chǎn)區(qū)進行取樣和必要時的調(diào)查。質(zhì)量控制實驗室規(guī)范6.5.質(zhì)量控制實驗室的房屋設(shè)施和設(shè)備應(yīng)符合第三章廠房和設(shè)備中對質(zhì)量控制區(qū)域的一般要求和特殊要求。6.6.實驗室的人員、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)與其工作性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。使用外部實驗室應(yīng)符合第七章合同生產(chǎn)和檢驗的原則，在有特殊原因時，可以委托外部實驗室檢驗，但應(yīng)在質(zhì)量控制記錄中說明。文件6.7.實驗室文件應(yīng)符合第四章文件原則，其中質(zhì)量控制文件十分重要，質(zhì)量控制部門應(yīng)制定以下文件：―質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；―取樣程序；―檢驗程序與記錄（包括：檢驗單和/或?qū)嶒炇矣涗洠花D檢驗報告和/或證書；―環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)（如需要）；―檢驗方法的驗證記錄（如需要）；―儀器校驗和設(shè)備維護保養(yǎng)規(guī)程和記錄。6.8.任何與批記錄相關(guān)的質(zhì)量控制文件應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年，并至少保存到按75/319/EEC規(guī)范第22.2條款要求簽發(fā)證書后五年。6.9.對于某些數(shù)據(jù)（如：分析檢驗結(jié)果、收率、環(huán)境控制等），建議以適當(dāng)?shù)姆绞奖４嬗涗?，以便進行趨勢評估。6.10.除了與批記錄有關(guān)的文件外，其它原始數(shù)據(jù)，如實驗室記錄本和/或記錄，應(yīng)予以保留，并可供隨時查閱。取樣6.11.取樣應(yīng)按批準(zhǔn)的書面程序進行，程序應(yīng)包括以下內(nèi)容：―取樣方法；―所用設(shè)備；―取樣量；―分樣說明；―樣品瓶的類形和要求；―已取樣容器的標(biāo)識；―需注意的事項，特別是無菌物料或有害物料取樣時；―樣品貯存條件；―取樣設(shè)備的清潔和貯存說明。6.12.樣品應(yīng)具有代表性。為了監(jiān)測生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)，還可取其它樣品（如：生產(chǎn)開始或結(jié)束時的樣品）。6.13.樣品瓶應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)明其內(nèi)容物、批號、取樣日期以及樣品取自哪一包裝容器。6.14.每批成品的留樣應(yīng)保存至產(chǎn)品有效期后一年。留樣成品應(yīng)為產(chǎn)品的最終包裝，并于推薦的貯存條件下保存。原輔料（不包括溶劑、氣體和水）留樣，如果其穩(wěn)定性允許，應(yīng)至少保存到成品放行后二年。如果其穩(wěn)定期較短（按相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所述），留樣時間可縮短。原輔料和產(chǎn)品的取樣量至少應(yīng)為全檢量的二倍。檢驗6.15.應(yīng)對分析檢驗方法進行驗證，銷售許可證上要求的任何檢驗項目均應(yīng)按照批準(zhǔn)的檢驗方法進行檢驗。6.16.記錄并復(fù)核檢驗結(jié)果，以確保其一致性。任何計算均應(yīng)仔細復(fù)核。6.17.檢驗應(yīng)有記錄，檢驗記錄應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：a)物料或產(chǎn)品的名稱和劑型（如適用）；b)批號和生產(chǎn)廠家和/或供應(yīng)商；c)相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗程序編號；d)檢驗結(jié)果（包括：觀察與計算結(jié)果）和檢驗報告編號；e)檢驗日期；f)檢驗員簽名；g)復(fù)核人（檢驗和計算）簽名；h)合格或不合格（或其它決定）的明確陳述，并有相關(guān)負責(zé)人的簽字和日期。6.18.所有過程控制，包括生產(chǎn)人員在生產(chǎn)區(qū)進行的檢驗，都應(yīng)按照質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的方法進行檢驗，并記錄結(jié)果。6.19.應(yīng)特別注意實驗室試劑、容量玻璃儀器和溶液、對照品和培養(yǎng)基的質(zhì)量，并按照書面程序進行準(zhǔn)備。6.20.長期使用的試劑應(yīng)標(biāo)明配制日期并有配制人簽名。對于不穩(wěn)定的試劑和培訓(xùn)基應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明其有效期和貯存條件。另外，容量分析用的標(biāo)準(zhǔn)溶液應(yīng)注明最后一次標(biāo)定的日期及最新的參數(shù)。6.21.必要時，在檢驗所用物質(zhì)（如：試劑和標(biāo)準(zhǔn)品）的包裝上標(biāo)明接收日期，使用和貯存應(yīng)按說明書執(zhí)行。在某些情況下，應(yīng)于接收時或使用前對試劑進行鑒別試驗和/或其它檢驗。6.22.用于物料或產(chǎn)品檢驗的動物，使用前應(yīng)進行檢疫。應(yīng)通過有效方法進行飼養(yǎng)和控制，以確保其適用性。應(yīng)對動物進行標(biāo)識并作詳細記錄，以便了解其使用歷史。銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察6.23.產(chǎn)品銷售后，應(yīng)繼續(xù)對其穩(wěn)定性進行監(jiān)測，以便發(fā)現(xiàn)任何影響相關(guān)包裝產(chǎn)品的穩(wěn)定性因素（如：雜質(zhì)、溶出度曲線等）。6.24.對已銷售產(chǎn)品繼續(xù)進行穩(wěn)定性考察的目的是為了在貨架壽命期內(nèi)對產(chǎn)品質(zhì)量進行監(jiān)測，并確定產(chǎn)品在標(biāo)示的貯存條件下是否可以保持其質(zhì)量符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6.25.此條款主要適用于已包裝的銷售產(chǎn)品，但也應(yīng)考慮對待包裝的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察，例如：當(dāng)待包裝產(chǎn)品在包裝前存放了一段時間，應(yīng)就存放時間對已包裝產(chǎn)品在貨架壽命期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定性的影響進行考察；對于再制品的穩(wěn)定性也可進行相關(guān)的監(jiān)測。6.26.對每一種銷售的藥品都應(yīng)有書面的穩(wěn)定性考察方案，按方案實施并形成報告，方案和報告都應(yīng)符合附錄15或下列6.29條款的規(guī)定。6.27.對任何銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察應(yīng)進行至產(chǎn)品貨架壽命結(jié)束時，并應(yīng)包括，但不限于，以下內(nèi)容:-每一規(guī)格和不同批量產(chǎn)品的批次；-相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物檢驗方法；-可接受標(biāo)準(zhǔn)；-對瓶蓋形式的描述；-檢驗周期（檢驗時間點）；-對貯存條件的描述（除非另有經(jīng)證明的合適條件，否則應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)要求的貯存條件，如，長期考察要求的ICH貯存條件）；-在樣品自穩(wěn)定性考察間取出至分析檢驗之間對樣品處置的任何相關(guān)細節(jié)；-其它適用于藥品的數(shù)據(jù)。6.28.對銷售產(chǎn)品穩(wěn)定性考察方案與銷售許可證資料中提交的初始產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗方案之間的任何差異，應(yīng)予以說明。6.29.產(chǎn)品批次和檢驗頻次應(yīng)提供充足的數(shù)據(jù)以便于趨勢分析。除非另有經(jīng)證明的合適方法，每年所生產(chǎn)的每一規(guī)格產(chǎn)品和各種不同類型的內(nèi)包裝產(chǎn)品，其至少一批應(yīng)進行相關(guān)的穩(wěn)定性考察（除非一年內(nèi)沒有生產(chǎn)該產(chǎn)品）。如經(jīng)科學(xué)方法證明，可采用bracketingandmatrixing設(shè)計原則。6.30.穩(wěn)定考察計劃應(yīng)考慮到最壞的情形，例如，在對工藝或包裝進行任何重大更變或發(fā)生嚴重偏差后應(yīng)進行穩(wěn)定性考察，同時也應(yīng)將其看作是對返工產(chǎn)品或回收品驗證的一個部分。6.31.應(yīng)將銷售產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的結(jié)果告知關(guān)鍵人員，特別是受權(quán)人。當(dāng)銷售產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察未在半成品或成品生產(chǎn)場所進行時，應(yīng)按本《指南》第七章的要求簽訂一份書面協(xié)議。生產(chǎn)廠應(yīng)有穩(wěn)定性考察的結(jié)果，供相關(guān)權(quán)威部門審閱。6.32.應(yīng)按照本《指南》第八章的要求將任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或嚴重的不良趨勢分析結(jié)果報告相關(guān)權(quán)威部門。應(yīng)根據(jù)本《指南》第八章的要求考慮可能對已銷售產(chǎn)品產(chǎn)生的影響，并與權(quán)威部門進行磋商。6.33.對所有數(shù)據(jù)（包括穩(wěn)定性計劃的中期結(jié)論）的匯總應(yīng)形成文字，保留，并作為自查內(nèi)容的一部分。第七章委托生產(chǎn)與委托檢驗原則為了避免因誤解而造成產(chǎn)品質(zhì)量或工作質(zhì)量不佳，委托生產(chǎn)和委托檢驗的內(nèi)容應(yīng)正確無誤地加以確定、經(jīng)各方同意并嚴格控制。委托方與受托方必須簽訂書面合同，明確規(guī)定雙方的職責(zé)。合同中必須清楚地闡述放行每一批產(chǎn)品供銷售的受權(quán)人的全部職責(zé)。注：本章主要介紹生產(chǎn)廠家對成員國負責(zé)發(fā)放銷售許可證和生產(chǎn)許可證的主管部門的責(zé)任。不能以任何方式去影響合同委托方和受托方各自對客戶的責(zé)任；應(yīng)服從于共同體規(guī)定及成員國的法律。通則7.1.應(yīng)有書面的委托生產(chǎn)和/或委托檢驗的合同，以及與之相關(guān)的技術(shù)方面的安排。7.2.委托生產(chǎn)和委