二甲雙胍臨床研究總結(jié)課件

二甲雙胍臨床研究總結(jié)二甲雙胍1二甲雙胍的歷史由于二甲雙胍各方面突出優(yōu)勢，它的適應(yīng)癥隨著各種研究的不斷開展而延伸2002二甲雙胍能預(yù)防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉(zhuǎn)化——NIDDK的DPP2004歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上2型糖尿病兒童2005二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石——IDF2006二甲雙胍是貫穿治療全程的一線用藥——ADA/EASD1998“二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2型糖

尿病并發(fā)癥及死亡率。”——UKPDS1957二甲雙胍首次在臨床上使用1918提取胍類物質(zhì)山羊豆（Galega），法國紫丁香（FrenchLilac）中世紀2009二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥，在超重肥胖患者中更被推薦為唯一首選——NICE2010二甲雙胍是所有新診斷患者主要治療途徑的唯一首選用藥——2010中國T2DM指南2012二甲雙胍為初始單藥治療并貫穿于糖尿病治療的全程——2012ADA/EASD共識2013二甲雙胍是可以帶來心血管獲益的降糖藥物——2013AACE共識二甲雙胍的歷史由于二甲雙胍各方面突出優(yōu)勢，它的適應(yīng)癥隨著各種2療效安全性心血管獲益糖尿病預(yù)防二甲雙胍的臨床研究涉及藥物作用的各個方面療效安全性心血管糖尿病預(yù)防二甲雙胍的臨床研究涉及藥物作用的各3療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性4新診斷2型糖尿病患者中進行的隨機對照的多中心臨床研究方案完成時間

1976招募受試者時間1977-1991研究結(jié)束時間Sept.1997參與的臨床試驗基地數(shù)23納入的2型糖尿病患者數(shù)5102隨訪時間（患者·年）53,000研究贊助金額

￡23millionUKPDS:UKProspectiveDiabetesStudy

——研究背景UKPDS-1UKPDS:UKProspectiveDiabete5UKPDS之血糖控制研究

——研究背景探索2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生以下治療方案各自的優(yōu)勢和劣勢第一代或第二代磺脲類降糖藥胰島素二甲雙胍UKPDS-2UKPDS之血糖控制研究——研究背景探索UKPDS-26UKPDS是一項隨機多中心平行分組研究英國23個中心，導(dǎo)入期3個月，入選4209名患者入組條件FPG>6mmol/L的新診斷2型糖尿病患者排除標準酮尿>3mmol/L明顯腎功能減退(血清Cr>175μmol/L)1年內(nèi)發(fā)生過心?；?次以上主要心血管事件近期有心絞痛或心衰、惡性高血壓需要用激光治療視網(wǎng)膜病變不適合胰島素治療英國糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究設(shè)計每項分析中的患者數(shù)：SU/胰島素飲食二甲雙胍總?cè)藬?shù)UKPDS33（超重者+非超重者）27291138-3867UKPDS34（超重者）4119513421704Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-3UKPDS是一項隨機多中心平行分組研究英國糖尿病前瞻研究(U7UKPDS——研究結(jié)果（血糖變化）UKPDS中超重患者HbA1c水平隨時間變化圖研究中二甲雙胍同磺脲類藥物、胰島素具有相似的降糖效果Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-4UKPDS——研究結(jié)果（血糖變化）UKPDS中超重患者Hb8中國新診斷2型糖尿病患者中的研究

——發(fā)表于2012ADA、EASD年會及2013PLOSOne中國研究-1中國新診斷2型糖尿病患者中的研究中國研究-19中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究背景研究假設(shè)：二甲雙胍對BMI不同的2型糖尿病患者具有相同的療效研究中血糖控制目標為<126mg/dl（7mmol/L)統(tǒng)計方法：非劣效性檢驗

中國研究-2中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究背景研究假設(shè)：二甲雙10中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計篩查階段333例新診斷2型糖尿病患者肥胖

BMI≥28kg/m2

n=111超重

24kg/m≤BMI<28kg/m2

n=111正常

18.5kg/m≤BMI<24kg/m2n=111-1012481216(周)500mg1000mg1500mg2000mgScreening12345隨訪二甲雙胍緩釋治療階段不設(shè)盲3個平行試驗組多中心療效的主要終點指標治療16周后，糖化血紅蛋白(HbA1c)與基線值比較的變化中國研究-3中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計篩查333例肥11中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參與中國研究-4醫(yī)院名稱HospitalName（北京中心）PI姓名

1、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀立農(nóng)

2、北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉蕙

3、衛(wèi)生部北京醫(yī)院郭立新

4、中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院李全民

5、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院李雅君

6、304醫(yī)院尹士男

7、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院洪旭

8、北京通州潞河醫(yī)院趙冬中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參12醫(yī)院名稱HospitalName（上海中心、廣州中心）PI姓名9、上海市東方醫(yī)院馮波教授10、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院胡仁明教授11、上海長征醫(yī)院劉志民教授12、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇青教授13、佛山市中醫(yī)院郎江明教授14、廣州市第一人民醫(yī)院陳定宇教授15、中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院李焱教授中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參與中國研究-5醫(yī)院名稱HospitalName（上海中心、廣州中心）PI13BMI不同的患者群體間，HbA1c下降值無顯著性差異，P=0.6635周時糖化血紅蛋白自基線的變化(%)1677.8%*中國新診斷2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍單藥治療可使HbA1c降低1.8%8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基線HbA1c平均值(%)(SD)平均日劑量(mg)(SD)16周時HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**：達標率中國研究-6BMI不同的患者群體間，周時糖化血紅蛋白自基線的變化(%14二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果——日本研究

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-1二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果It15研究背景UKPDS研究充分顯示了二甲雙胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治療益處亞裔人群和高加索人群的BMI和體脂百分比存在差異已有研究的觀察時間通常短于1年研究目的了解二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果試驗設(shè)計回顧性研究納入213例服用二甲雙胍1年以上的2型糖尿病患者，體重正常和超重、肥胖患者的劃分標準分別為BMI≥25kg/m2（n=105）和BMI<25kg/m2（n=108）采集被納入的病歷自基線（開始應(yīng)用二甲雙胍時）開始以后3年的相關(guān)臨床指標數(shù)據(jù)，包括BMI、HbA1c和用藥史，在體重正常組與超重、肥胖組之間進行比較終點指標HbA1c、BMI、降糖藥物治療方案變化日本二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果——研究背景及研究設(shè)計

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-2研究背景UKPDS研究充分顯示了二甲雙胍在2型糖尿病超重、肥16日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究設(shè)計

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.1371例2型糖尿病患者(2008.4—2009.3）395例接受二甲雙胍治療排除182例，其中129例患者1年內(nèi)因各種原因中斷在Edogawa醫(yī)院就診30例患者開始二甲雙胍治療1年內(nèi)因不良反應(yīng)而停用二甲雙胍23例患者開始應(yīng)用二甲雙胍治療的時間不詳或基線時相關(guān)臨床指標不詳最終納入213例患者，均連續(xù)應(yīng)用二甲雙胍1年以上108例體重正常患者(BMI<25kg/m2)105例超重、肥胖患者(BMI≥25kg/m2)觀察期間治療方案的變化3例停用二甲雙胍3例加用胰島素43例加用二甲雙胍以外的口服降糖藥48例治療方案無變化10例停用二甲雙胍以外的口服降糖藥1例停用胰島素3例停用二甲雙胍6例加用胰島素31例加用二甲雙胍以外的口服降糖藥50例治療方案無變化10例停用二甲雙胍以外的口服降糖藥5例停用胰島素日本研究-3日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究設(shè)計ItoH,e17日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍降糖效果不受BMI影響，同時可調(diào)節(jié)體重治療時間(月)*P<0.05,**P<0.01(與開始二甲雙胍治療時觀察指標的基線值相比)；$P<0.01(與肥胖組觀察指標的平均值相比)-1.2%-1.1%-0.9%-0.9%-0.8%-1.0%HbA1c(%)Bodymassindex,BMI(kg/m2)2型糖尿病非肥胖與肥胖患者HbA1c值與BMI值3年期間的變化情況治療時間(月)BMI≥25kg/m2BMI＜25kg/m2BMI≥25kg/m2BMI＜25kg/m2

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-4日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍降糖效果18Garber劑量效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究-1Garber劑量效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究-119二甲雙胍抗高血糖作用具有劑量正相關(guān)效應(yīng),最大降糖效果出現(xiàn)于2000mg/d二甲雙胍與HbA1C的劑量-效應(yīng)關(guān)系二甲雙胍與FPG的劑量-效應(yīng)關(guān)系EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.AmJMed1997;103:491二甲雙胍在糖尿病患者中的雙盲、安慰劑對照、劑量-效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究——研究結(jié)果Garber劑量效應(yīng)研究-2二甲雙胍抗高血糖作用具有劑量正相關(guān)效應(yīng),最大降糖效果出現(xiàn)于220療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性21theComparativeOutcomesStudyofMetforminInterventionversusConventional(COSMIC)Approach二甲雙胍與其它降糖藥治療結(jié)局的比較研究二甲雙胍在美國審批通過允許上市之際，F(xiàn)DA同時還要求生產(chǎn)廠家繼續(xù)進行上市后的安全性研究，監(jiān)測二甲雙胍在美國2型糖尿病患者中應(yīng)用的安全性COSMIC研究CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-1theComparativeOutcomesStudy22研究背景由于乳酸酸中毒被看成是雙胍類藥物的類效應(yīng)，因此盡管從作用機制方面分析，二甲雙胍導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險極低，但仍不能掃除人們對二甲雙胍安全性方面的顧慮研究目的比較2型糖尿病患者長期（1年）應(yīng)用二甲雙胍和其它降糖藥，安全性是否存在差異試驗設(shè)計為期1年的、隨機分組、不設(shè)盲、平行試驗設(shè)計的前瞻性多中心臨床研究試驗設(shè)計符合FDA要求：盡量模擬日常臨床實踐，對患者的干預(yù)減至最低終點指標嚴重不良事件發(fā)生率、住院率和死亡率COSMIC研究——研究背景及研究設(shè)計CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-2研究背景由于乳酸酸中毒被看成是雙胍類藥物的類效應(yīng)，因此盡管從23納入標準經(jīng)由飲食治療或磺脲類單藥治療后血糖控制不佳的年齡≥18歲的2型糖尿病患者腎功能正常（男性血清肌酐<1.5mg/dl，女性血清肌酐<1.4mg/dl；或肌酐清除率正常）肝功能正常（AST<2倍正常上限）無代謝性酸中毒病史無口服降糖藥或胰島素過敏史經(jīng)由體格檢查、實驗室檢查及病史回顧，健康狀況可以接受治療方案二甲雙胍組：應(yīng)用二甲雙胍的初始劑量為500mgb.i.d.,如有需要可將日劑量以500mg/周的幅度遞增，最大可增至2,500mg/day，分三次服用非二甲雙胍組：治療藥物為磺脲類、噻唑烷酮類、胰島素或其它二甲雙胍以外的降糖藥，單藥或聯(lián)合樣本量二甲雙胍組和非二甲雙胍組分別納入7,227例和1,505例患者若分別以7,200例和1,800例的樣本量估算，在95%置信區(qū)間內(nèi)分別可檢驗出發(fā)生率在5/10,000患者-年和17/10,000患者-年以上的不良事件對于在兩組中的發(fā)生率均≥5/10,000患者-年的不良事件，有80%的把握檢驗出兩組間2.4倍以上不良事件發(fā)生率的差異COSMIC研究——研究設(shè)計CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-3納入標準經(jīng)由飲食治療或磺脲類單藥治療后血糖控制不佳的年齡≥124COSMIC研究——研究結(jié)果

二甲雙胍嚴重不良事件發(fā)生率與其他方案無差異COSMIC研究7：二甲雙胍在老年及非老年患者中不良事件發(fā)生率與其它降糖藥方案均無差異全因死亡率所有患者年齡<65歲的患者年齡≥65歲的患者乳酸酸中毒相關(guān)死亡率所有患者全因住院率所有患者年齡<65歲的患者年齡≥65歲的患者乳酸酸中毒相關(guān)住院率所有患者其它代謝性疾病相關(guān)的住院率所有患者二甲雙胍其它降糖藥CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-4COSMIC研究——研究結(jié)果

二甲雙胍嚴重不良事件發(fā)生率與25二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病患者時致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-1二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病患者時SalpeterSR,et26研究目的評估與安慰劑或非二甲雙胍治療方案相比，二甲雙胍治療對致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險以及血清乳酸水平的影響文獻納入標準前瞻性的臨床研究或觀察性的隊列研究研究觀察時間須至少為1個月研究對二甲雙胍（單藥或與其它藥物聯(lián)用）與安慰劑或任何其它降糖治療方案進行比較終點指標致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生率（單位：例/患者-年）血清乳酸水平（單位：mmol/L），包括治療期間的平均值以及自基線的變化值薈萃分析——研究背景及研究設(shè)計SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-2研究目的評估與安慰劑或非二甲雙胍治療方案相比，二甲雙胍治療對27最終納入研究研究數(shù)量：347項研究觀察時間：0.1年至10.7年不等納入病例：96,295例，26%年齡在65歲以上二甲雙胍組納入病例：69,642例，平均年齡為57.1±8.8歲二甲雙胍劑量：日劑量為1-3g/d對照組納入病例：26,653例，平均年齡為57.2±9.0歲治療方案：安慰劑、飲食、胰島素、磺脲類、阿卡波糖、格列奈類、噻唑烷酮類、DPP-Ⅳ抑制劑、SGLT2抑制劑、米格列醇或瓜爾豆膠薈萃分析——研究結(jié)果SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-3最終納入研究數(shù)量：347項研究觀察時間：0.1年至10.7年28二甲雙胍VS非二甲雙胍血清乳酸水平自基線的變化值無顯著差異薈萃分析——研究結(jié)果

長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險研究非二甲雙胍組血清乳酸水平自基線的變化Mean(SD)血清乳酸水平自基線的變化Mean(SD)病例數(shù)N病例數(shù)N權(quán)重二甲雙胍組血清乳酸水平自基線變化的比較：△=Mean二甲雙胍組—Mean非二甲雙胍組，mmol/L變化值的差值變化值的差值二甲雙胍組血清乳酸水平升高較少非二甲雙胍組血清乳酸水平升高較少SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-4二甲雙胍VS非二甲雙胍血清乳酸水平自基線的變化值無29致死或非致死性乳酸酸中毒的發(fā)生率二甲雙胍組：4.3例/100,000患者-年對照組：5.4例/100,000患者-年血清乳酸水平自基線的變化值△二甲雙胍組﹣△對照組WMD：0.12

mmol/L

95%CI：-0.01,0.25P=0.07治療期間的平均血清乳酸水平Mean二甲雙胍組﹣Mean對照組WMD：0.04

mmol/L95%CI：-0.00,0.13P=0.07研究結(jié)論目前尚無研究證據(jù)表明二甲雙胍較其它降糖藥物治療可增加乳酸酸中毒風(fēng)險或增加血清乳酸水平薈萃分析——研究結(jié)果長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-5致死或非致死性二甲雙胍組：對照組：血清乳酸水平自基線WMD：30療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性31UKPDS34：二甲雙胍強化降糖對超重、肥胖的新診斷2型糖尿病患者并發(fā)癥的影響UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.UKPDS34-1UKPDS34：二甲雙胍強化降糖UKProspectiv32UKPDS34——研究設(shè)計UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.23個中心的4,209例患者符合入選標準，可被隨機分配至傳統(tǒng)飲食治療組或強化血糖控制治療組15個中心的體重正?；颊吆?個中心的所有患者共計2,505例15個中心的1,704例超重、肥胖患者隨機分配至以下三組411例隨機分配至傳統(tǒng)單純飲食治療組342例隨機分配至二甲雙胍強化血糖控制治療組951例隨機分配至磺脲類/胰島素強化血糖控制治療組265例隨機分配至氯磺苯脲治療組277例隨機分配至格列本脲治療組409例隨機分配至胰島素治療組UKPDS34-2UKPDS34——研究設(shè)計UKProspectiveD33糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍(格華止?)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*與飲食治療比較，P<0.05相對事件危險性改變(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKPDS34——研究結(jié)果UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.二甲雙胍較單純飲食控制、磺脲類/胰島素更具心血管保護作用UKPDS34-3糖尿病全因死亡任何糖尿病心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍(格華34UKPDS10年隨訪研究HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.10年隨訪研究-1UKPDS10年隨訪研究HolmanRR,etal.35UKPDS10年隨訪研究——研究設(shè)計HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.5,102例新診斷的2型糖尿病患者4,209例被隨機分配至強化血糖控制組或傳統(tǒng)飲食治療組2,729例被隨機分配至磺脲類/胰島素強化血糖控制組1,138例被隨機分配至以飲食控制為主的傳統(tǒng)治療組342例被隨機分配至二甲雙胍強化血糖控制組489例死亡57例移居他處65例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息213例死亡19例移居他處26例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息50例死亡7例移居他處6例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息可對2,118例進行試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪可對880例進行試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪可對279例進行試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪674例死亡44例移居他處390例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息324例死亡13例移居他處164例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息102例死亡6例移居他處35例無最后一年相關(guān)臨床觀察指標信息1,010例完成試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪379例完成試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪136例完成試驗結(jié)束后的監(jiān)測隨訪UKPDS10年隨訪10年隨訪研究-2UKPDS10年隨訪研究——研究設(shè)計HolmanRR,3632%29%39%36%任何糖尿病相關(guān)終點微血管疾病心肌梗死全因死亡21%16%33%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年2007年UKPDS10年隨訪研究——研究結(jié)果長期使用二甲雙胍，具有心血管保護的延續(xù)效應(yīng)UKPDS試驗結(jié)束后繼續(xù)隨訪10年：各臨床終點事件發(fā)生風(fēng)險的相對下降幅度HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.10年隨訪研究-332%29%39%36%任何糖尿病微血管疾病心肌梗死全因死亡37研究目的：探索危險因素對動脈粥樣硬化相關(guān)的血管事件發(fā)生率的影響納入病例特征：動脈粥樣硬化或具有動脈粥樣硬化形成高危風(fēng)險的患者研究設(shè)計：國際性、前瞻性、觀察性研究研究觀察時間點：基線、1年、2年、3年、4年TheREACHRegistry——研究背景及研究設(shè)計TheREductionofAtherothrombosisforContinuedHealth(REACH)RegistryBhattDLetal.JAMA

2006;295(2):180-189.REACH-1研究目的：探索危險因素對動脈粥樣硬化相關(guān)的血管事件發(fā)生率的影38TheREACHRegistry——研究設(shè)計BhattDLetal.JAMA

2006;295(2):180-189.納入跨越全球6大區(qū)域44個國家的68,000例動脈粥樣硬化疾病患者REACH-2TheREACHRegistry——研究設(shè)計Bhatt39TheREACHRegistry——研究設(shè)計依據(jù)醫(yī)生是否處方二甲雙胍，將糖尿病患者分為兩組RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.REACH-3TheREACHRegistry——研究設(shè)計Rousse40TheREACHRegistry——研究結(jié)果

二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風(fēng)險下降24%*經(jīng)性別、年齡、用藥傾向和其他影響因素校正后9.83(8.40–11.23)6.33(5.24–7.41)P<0.001累積死亡率(%)24%HR*：0.76(0.65–0.89)其它降糖藥治療組(n=12

156）二甲雙胍治療組(n=7397)隨訪時間(月)二甲雙胍與較低的全因死亡率相關(guān)，HR,0.76;95%CI,0.65-0.89;P<0.001二甲雙胍與較低的心血管死亡率相關(guān)，HR,0.79;95%CI,0.65-0.96;P=0.02RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.REACH-4TheREACHRegistry——研究結(jié)果

二甲雙胍治41研究設(shè)計：前瞻性、隨機、安慰劑對照的多中心臨床研究研究觀察時間點：基線、16周、226周(4.3年)納入病例特征：正在接受胰島素（聯(lián)合或未聯(lián)合二甲雙胍）的2型糖尿病患者研究目的：探索2型糖尿病患者應(yīng)用胰島素+二甲雙胍較單獨應(yīng)用胰島素在血糖控制相當(dāng)?shù)臈l件下，是否仍然會有更低的心血管疾病風(fēng)險HOME研究——研究背景及研究設(shè)計Hyperinsulinemia:theOutcomeofitsMetabolicEffectsKooyA,etal.

ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.HOME-1研究設(shè)計：前瞻性、隨機、安慰劑對照的多中心臨床研究HOME42HOMESTUDY——研究設(shè)計KooyA,etal.

ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.745例患者符合入選標準355例患者未獲知情同意，被排除最終納入390例患者，隨機分組194例患者被隨機分配至安慰劑組196例患者被隨機分配至二甲雙胍組65例患者未完成試驗30例不良事件2例存在禁忌癥，其中1例心功能衰竭1例肝功能衰竭4例突然死亡5例由其它原因所致的死亡17例退出5例未依從試驗方案2例失訪48例患者未完成試驗16例不良事件1例存在禁忌癥，為心功能衰竭1例突然死亡5例由其它原因所致的死亡16例退出9例未依從試驗方案0例失訪131例患者完成試驗146例患者完成試驗胰島素治療安慰劑或鹽酸二甲雙胍片劑，850mg入組隨機化中期分析導(dǎo)入期短期治療階段長期治療階段12周16周4年HOME-2HOMESTUDY——研究設(shè)計KooyA,etal.43HOME研究——研究結(jié)果

胰島素+二甲雙胍VS胰島素+安慰劑治療4.3年，大血管事件相對風(fēng)險降低40%

無終點事件發(fā)生患者比率(%)5060708090100治療時間（年）12345主要終點事件次要終點事件：大血管事件HR:0.61(0.40-0.94)P=0.02HR:0.92(0.72-1.18)

P=0.33加二甲雙胍組加安慰劑組用二甲雙胍每治療16個患者，可預(yù)防1起大血管事件390例胰島素治療的2型糖尿病患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素治療組和安慰劑+胰島素治療組，治療4.3年，平均糖尿病病程分別為14年和12年，盡量保持兩組血糖控制水平相當(dāng)KooyA,etal.

ArchInternMed.2009Mar23;169(6):616-25.HOME-3HOME研究——研究結(jié)果

胰島素+二甲雙胍VS胰島素44療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究格華止代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性45糖尿病預(yù)防研究（DPP）——研究背景

DPP(DiabetesPreventionProgram）

糖尿病預(yù)防領(lǐng)域的里程碑研究第一項表明可以在多種族高危（IGT）人群中預(yù)防2型糖尿病發(fā)生的大規(guī)模臨床試驗由權(quán)威的NIDDK(美國糖尿病、消化和腎病研究院)獨立資助和發(fā)起全美27個中心參與，篩選了158177例病人旨在探討對糖尿病高危人群進行干預(yù)是否可以預(yù)防糖尿病的發(fā)生

一項前瞻性、隨機、安慰劑對照、三臂的多中心研究，比較二甲雙胍、安慰劑和強化生活方式干預(yù)對IGT進展的影響KnowlerWC,etal.NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403DPP-1糖尿病預(yù)防研究（DPP）——研究背景

DPP(Diabet46DPP——研究設(shè)計（臨床入選標準）...

..

....................入選標準年齡25－85歲（平均51歲）體重指數(shù)≥34kg/m2(亞裔≥22kg/m2)

餐后2小時血糖水平7.8-<11.1mmol/L)空腹血糖水平5.3-<7.0mmol/L)KnowlerWC,etal.NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403DPP-2DPP——研究設(shè)計（臨床入選標準）.......47DPP——研究設(shè)計第一階段DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet.2009Nov14;374(9702):1677-86.對158,183例候選研究對象進行篩查30,996例研究對象進行了OGTT試驗30,383例研究對象完成了OGTT試驗17,893例研究對象的試驗數(shù)據(jù)被送至中心實驗室（其它研究對象的試驗數(shù)據(jù)在當(dāng)?shù)貙嶒炇耀@?。└鶕?jù)OGTT試驗結(jié)果篩選出7,525例研究對象4,720例研究對象被納入為期3周的臨床試驗導(dǎo)入期642例研究對象未完成導(dǎo)入期4,078例研究對象完成導(dǎo)入期259例研究對象不符合入選標準或自愿退出臨床試驗3,819例研究對象被隨機分組納入該研究報告1,082例研究對象被分配至安慰劑組1,073例研究對象被分配至二甲雙胍組1,079例研究對象被分配至強化改善生活方式組DPP第1年觀察1,029例第2年觀察1,015例第3年觀察975例DPP第1年觀察1,018例第2年觀察1,006例第3年觀察967例DPP第1年觀察1,027例第2年觀察1,002例第3年觀察972例DPP-3DPP——研究設(shè)計第一DiabetesPrevention48Placebo第二階段洗脫期第三階段試驗方案調(diào)整DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet.2009Nov14;374(9702):1677-86.DPP第1年觀察1,029例第2年觀察1,015例第3年觀察975例DPP第1年觀察1,018例第2年觀察1,006例第3年觀察967例第一階段DPP第1年觀察1,027例第2年觀察1,002例第3年觀察972例洗脫期n=1,066洗脫期n=1,057洗脫期n=1,059DPPOS1,049例符合納入標準最終納入924例第1年觀察888例第2年觀察858例第3年觀察838例第4年觀察827例第5年觀察844例第6年觀察746例DPPOS1,055例符合納入標準最終納入932例第1年觀察886例第2年觀察874例第3年觀察846例第4年觀察832例第5年觀察848例第6年觀察757例DPPOS1,046例符合納入標準最終納入910例第1年觀察862例第2年觀察828例第3年觀察818例第4年觀察814例第5年觀察827例第6年觀察737例69例仍存活，但是觀察中斷時間>18個月66例仍存活，但是觀察中斷時間>18個月65例仍存活，但是觀察中斷時間>18個月DPP-4

MetforminLifestyleDPP——研究設(shè)計Placebo第二階段第三階段DiabetesPreven49DPP——第一階段研究結(jié)果研究觀察3年期間，糖尿病累積發(fā)病率(%)安慰劑組、二甲雙胍組和強化改善生活方式組的糖尿病發(fā)病率分別為每100患者年發(fā)生11.0例、7.8例和4.8例與安慰劑組相比，強化改善生活方式組和二甲雙胍組糖尿病發(fā)生率分別相對下降58%（95%CI，48%-66%）和31%（95%CI，17%-43%）KnowlerWC,etal.NEnglJMed.2002Feb7;346(6):393-403DPP-5DPP——第一階段研究結(jié)果研究觀察3年期間，糖尿病累積發(fā)病率50DPP——第二階段研究結(jié)果（洗脫期研究）OR95%CI

P

停藥前0.660.54–0.82<0.001停藥后0.750.62–0.920.005停藥后行OGTT，二甲雙胍組的糖尿病發(fā)病率依然低于安慰劑組將DPP研究二甲雙胍組中至第一階段研究結(jié)束尚未發(fā)展至糖尿病的患者納入洗脫期的研究，經(jīng)過停藥1-2周后，再次行OGTT試驗將DPP研究第一階段與洗脫期研究相合并后，二甲雙胍組的糖尿病累積發(fā)病率仍顯著低于安慰劑組，相對比值為0.75（95%CI，0.62-0.92，P=0.005）DiabetesPreventionProgramResearchGroup.DiabetesCare.2003Apr;26(4):977-80.DPP-6DPP——第二階段研究結(jié)果（洗脫期研究）OR95%CI51DPP——第三階段研究結(jié)果（DPPOS）研究觀察10年期間，糖尿病累積發(fā)病率(%)從DPP研究隨機分組開始，至10.0年研究觀察終點時，與安慰劑組相比，強化改善生活方式組和二甲雙胍組糖尿病累積發(fā)病率分別相對下降34%（95%CI，24%-42%）和18%（95%CI，7%-28%）DiabetesPreventionProgramResearchGroup.Lancet.2009Nov14;374(9702):1677-86.DPP-7DPP——第三階段研究結(jié)果（DPPOS）研究觀察10年期間，52謝謝謝謝53二甲雙胍臨床研究總結(jié)二甲雙胍54二甲雙胍的歷史由于二甲雙胍各方面突出優(yōu)勢，它的適應(yīng)癥隨著各種研究的不斷開展而延伸2002二甲雙胍能預(yù)防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉(zhuǎn)化——NIDDK的DPP2004歐盟批準二甲雙胍用于10歲以上2型糖尿病兒童2005二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石——IDF2006二甲雙胍是貫穿治療全程的一線用藥——ADA/EASD1998“二甲雙胍是唯一可以降低大血管并發(fā)癥的降糖藥物，并能降低2型糖

尿病并發(fā)癥及死亡率?！薄猆KPDS1957二甲雙胍首次在臨床上使用1918提取胍類物質(zhì)山羊豆（Galega），法國紫丁香（FrenchLilac）中世紀2009二甲雙胍是所有新診斷患者的首選用藥，在超重肥胖患者中更被推薦為唯一首選——NICE2010二甲雙胍是所有新診斷患者主要治療途徑的唯一首選用藥——2010中國T2DM指南2012二甲雙胍為初始單藥治療并貫穿于糖尿病治療的全程——2012ADA/EASD共識2013二甲雙胍是可以帶來心血管獲益的降糖藥物——2013AACE共識二甲雙胍的歷史由于二甲雙胍各方面突出優(yōu)勢，它的適應(yīng)癥隨著各種55療效安全性心血管獲益糖尿病預(yù)防二甲雙胍的臨床研究涉及藥物作用的各個方面療效安全性心血管糖尿病預(yù)防二甲雙胍的臨床研究涉及藥物作用的各56療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性57新診斷2型糖尿病患者中進行的隨機對照的多中心臨床研究方案完成時間

1976招募受試者時間1977-1991研究結(jié)束時間Sept.1997參與的臨床試驗基地數(shù)23納入的2型糖尿病患者數(shù)5102隨訪時間（患者·年）53,000研究贊助金額

￡23millionUKPDS:UKProspectiveDiabetesStudy

——研究背景UKPDS-1UKPDS:UKProspectiveDiabete58UKPDS之血糖控制研究

——研究背景探索2型糖尿病患者血糖控制的改善是否可預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生以下治療方案各自的優(yōu)勢和劣勢第一代或第二代磺脲類降糖藥胰島素二甲雙胍UKPDS-2UKPDS之血糖控制研究——研究背景探索UKPDS-259UKPDS是一項隨機多中心平行分組研究英國23個中心，導(dǎo)入期3個月，入選4209名患者入組條件FPG>6mmol/L的新診斷2型糖尿病患者排除標準酮尿>3mmol/L明顯腎功能減退(血清Cr>175μmol/L)1年內(nèi)發(fā)生過心?；?次以上主要心血管事件近期有心絞痛或心衰、惡性高血壓需要用激光治療視網(wǎng)膜病變不適合胰島素治療英國糖尿病前瞻研究(UKPDS)——研究設(shè)計每項分析中的患者數(shù)：SU/胰島素飲食二甲雙胍總?cè)藬?shù)UKPDS33（超重者+非超重者）27291138-3867UKPDS34（超重者）4119513421704Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-3UKPDS是一項隨機多中心平行分組研究英國糖尿病前瞻研究(U60UKPDS——研究結(jié)果（血糖變化）UKPDS中超重患者HbA1c水平隨時間變化圖研究中二甲雙胍同磺脲類藥物、胰島素具有相似的降糖效果Lancet,352,837-853Lancet,352,854-865UKPDS-4UKPDS——研究結(jié)果（血糖變化）UKPDS中超重患者Hb61中國新診斷2型糖尿病患者中的研究

——發(fā)表于2012ADA、EASD年會及2013PLOSOne中國研究-1中國新診斷2型糖尿病患者中的研究中國研究-162中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究背景研究假設(shè)：二甲雙胍對BMI不同的2型糖尿病患者具有相同的療效研究中血糖控制目標為<126mg/dl（7mmol/L)統(tǒng)計方法：非劣效性檢驗

中國研究-2中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究背景研究假設(shè)：二甲雙63中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計篩查階段333例新診斷2型糖尿病患者肥胖

BMI≥28kg/m2

n=111超重

24kg/m≤BMI<28kg/m2

n=111正常

18.5kg/m≤BMI<24kg/m2n=111-1012481216(周)500mg1000mg1500mg2000mgScreening12345隨訪二甲雙胍緩釋治療階段不設(shè)盲3個平行試驗組多中心療效的主要終點指標治療16周后，糖化血紅蛋白(HbA1c)與基線值比較的變化中國研究-3中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計篩查333例肥64中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參與中國研究-4醫(yī)院名稱HospitalName（北京中心）PI姓名

1、北京大學(xué)人民醫(yī)院紀立農(nóng)

2、北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉蕙

3、衛(wèi)生部北京醫(yī)院郭立新

4、中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院李全民

5、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院李雅君

6、304醫(yī)院尹士男

7、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院洪旭

8、北京通州潞河醫(yī)院趙冬中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參65醫(yī)院名稱HospitalName（上海中心、廣州中心）PI姓名9、上海市東方醫(yī)院馮波教授10、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院胡仁明教授11、上海長征醫(yī)院劉志民教授12、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院蘇青教授13、佛山市中醫(yī)院郎江明教授14、廣州市第一人民醫(yī)院陳定宇教授15、中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院李焱教授中國新診斷2型糖尿病患者中的研究——研究設(shè)計全國15個中心參與中國研究-5醫(yī)院名稱HospitalName（上海中心、廣州中心）PI66BMI不同的患者群體間，HbA1c下降值無顯著性差異，P=0.6635周時糖化血紅蛋白自基線的變化(%)1677.8%*中國新診斷2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍單藥治療可使HbA1c降低1.8%8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基線HbA1c平均值(%)(SD)平均日劑量(mg)(SD)16周時HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**：達標率中國研究-6BMI不同的患者群體間，周時糖化血紅蛋白自基線的變化(%67二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果——日本研究

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-1二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果It68研究背景UKPDS研究充分顯示了二甲雙胍在2型糖尿病超重、肥胖患者中的治療益處亞裔人群和高加索人群的BMI和體脂百分比存在差異已有研究的觀察時間通常短于1年研究目的了解二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果試驗設(shè)計回顧性研究納入213例服用二甲雙胍1年以上的2型糖尿病患者，體重正常和超重、肥胖患者的劃分標準分別為BMI≥25kg/m2（n=105）和BMI<25kg/m2（n=108）采集被納入的病歷自基線（開始應(yīng)用二甲雙胍時）開始以后3年的相關(guān)臨床指標數(shù)據(jù)，包括BMI、HbA1c和用藥史，在體重正常組與超重、肥胖組之間進行比較終點指標HbA1c、BMI、降糖藥物治療方案變化日本二甲雙胍在體重正常的2型糖尿病患者中的長期血糖控制效果——研究背景及研究設(shè)計

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-2研究背景UKPDS研究充分顯示了二甲雙胍在2型糖尿病超重、肥69日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究設(shè)計

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.1371例2型糖尿病患者(2008.4—2009.3）395例接受二甲雙胍治療排除182例，其中129例患者1年內(nèi)因各種原因中斷在Edogawa醫(yī)院就診30例患者開始二甲雙胍治療1年內(nèi)因不良反應(yīng)而停用二甲雙胍23例患者開始應(yīng)用二甲雙胍治療的時間不詳或基線時相關(guān)臨床指標不詳最終納入213例患者，均連續(xù)應(yīng)用二甲雙胍1年以上108例體重正?；颊?BMI<25kg/m2)105例超重、肥胖患者(BMI≥25kg/m2)觀察期間治療方案的變化3例停用二甲雙胍3例加用胰島素43例加用二甲雙胍以外的口服降糖藥48例治療方案無變化10例停用二甲雙胍以外的口服降糖藥1例停用胰島素3例停用二甲雙胍6例加用胰島素31例加用二甲雙胍以外的口服降糖藥50例治療方案無變化10例停用二甲雙胍以外的口服降糖藥5例停用胰島素日本研究-3日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究設(shè)計ItoH,e70日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍降糖效果不受BMI影響，同時可調(diào)節(jié)體重治療時間(月)*P<0.05,**P<0.01(與開始二甲雙胍治療時觀察指標的基線值相比)；$P<0.01(與肥胖組觀察指標的平均值相比)-1.2%-1.1%-0.9%-0.9%-0.8%-1.0%HbA1c(%)Bodymassindex,BMI(kg/m2)2型糖尿病非肥胖與肥胖患者HbA1c值與BMI值3年期間的變化情況治療時間(月)BMI≥25kg/m2BMI＜25kg/m2BMI≥25kg/m2BMI＜25kg/m2

ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83.日本研究-4日本2型糖尿病患者中進行的研究——研究結(jié)果

二甲雙胍降糖效果71Garber劑量效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究-1Garber劑量效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究-172二甲雙胍抗高血糖作用具有劑量正相關(guān)效應(yīng),最大降糖效果出現(xiàn)于2000mg/d二甲雙胍與HbA1C的劑量-效應(yīng)關(guān)系二甲雙胍與FPG的劑量-效應(yīng)關(guān)系EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.AmJMed1997;103:491二甲雙胍在糖尿病患者中的雙盲、安慰劑對照、劑量-效應(yīng)研究Garber劑量效應(yīng)研究——研究結(jié)果Garber劑量效應(yīng)研究-2二甲雙胍抗高血糖作用具有劑量正相關(guān)效應(yīng),最大降糖效果出現(xiàn)于273療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性74theComparativeOutcomesStudyofMetforminInterventionversusConventional(COSMIC)Approach二甲雙胍與其它降糖藥治療結(jié)局的比較研究二甲雙胍在美國審批通過允許上市之際，F(xiàn)DA同時還要求生產(chǎn)廠家繼續(xù)進行上市后的安全性研究，監(jiān)測二甲雙胍在美國2型糖尿病患者中應(yīng)用的安全性COSMIC研究CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-1theComparativeOutcomesStudy75研究背景由于乳酸酸中毒被看成是雙胍類藥物的類效應(yīng)，因此盡管從作用機制方面分析，二甲雙胍導(dǎo)致乳酸酸中毒的風(fēng)險極低，但仍不能掃除人們對二甲雙胍安全性方面的顧慮研究目的比較2型糖尿病患者長期（1年）應(yīng)用二甲雙胍和其它降糖藥，安全性是否存在差異試驗設(shè)計為期1年的、隨機分組、不設(shè)盲、平行試驗設(shè)計的前瞻性多中心臨床研究試驗設(shè)計符合FDA要求：盡量模擬日常臨床實踐，對患者的干預(yù)減至最低終點指標嚴重不良事件發(fā)生率、住院率和死亡率COSMIC研究——研究背景及研究設(shè)計CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-2研究背景由于乳酸酸中毒被看成是雙胍類藥物的類效應(yīng)，因此盡管從76納入標準經(jīng)由飲食治療或磺脲類單藥治療后血糖控制不佳的年齡≥18歲的2型糖尿病患者腎功能正常（男性血清肌酐<1.5mg/dl，女性血清肌酐<1.4mg/dl；或肌酐清除率正常）肝功能正常（AST<2倍正常上限）無代謝性酸中毒病史無口服降糖藥或胰島素過敏史經(jīng)由體格檢查、實驗室檢查及病史回顧，健康狀況可以接受治療方案二甲雙胍組：應(yīng)用二甲雙胍的初始劑量為500mgb.i.d.,如有需要可將日劑量以500mg/周的幅度遞增，最大可增至2,500mg/day，分三次服用非二甲雙胍組：治療藥物為磺脲類、噻唑烷酮類、胰島素或其它二甲雙胍以外的降糖藥，單藥或聯(lián)合樣本量二甲雙胍組和非二甲雙胍組分別納入7,227例和1,505例患者若分別以7,200例和1,800例的樣本量估算，在95%置信區(qū)間內(nèi)分別可檢驗出發(fā)生率在5/10,000患者-年和17/10,000患者-年以上的不良事件對于在兩組中的發(fā)生率均≥5/10,000患者-年的不良事件，有80%的把握檢驗出兩組間2.4倍以上不良事件發(fā)生率的差異COSMIC研究——研究設(shè)計CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-3納入標準經(jīng)由飲食治療或磺脲類單藥治療后血糖控制不佳的年齡≥177COSMIC研究——研究結(jié)果

二甲雙胍嚴重不良事件發(fā)生率與其他方案無差異COSMIC研究7：二甲雙胍在老年及非老年患者中不良事件發(fā)生率與其它降糖藥方案均無差異全因死亡率所有患者年齡<65歲的患者年齡≥65歲的患者乳酸酸中毒相關(guān)死亡率所有患者全因住院率所有患者年齡<65歲的患者年齡≥65歲的患者乳酸酸中毒相關(guān)住院率所有患者其它代謝性疾病相關(guān)的住院率所有患者二甲雙胍其它降糖藥CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.COSMIC-4COSMIC研究——研究結(jié)果

二甲雙胍嚴重不良事件發(fā)生率與78二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病患者時致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險的薈萃分析SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-1二甲雙胍應(yīng)用于2型糖尿病患者時SalpeterSR,et79研究目的評估與安慰劑或非二甲雙胍治療方案相比，二甲雙胍治療對致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生風(fēng)險以及血清乳酸水平的影響文獻納入標準前瞻性的臨床研究或觀察性的隊列研究研究觀察時間須至少為1個月研究對二甲雙胍（單藥或與其它藥物聯(lián)用）與安慰劑或任何其它降糖治療方案進行比較終點指標致死和非致死性乳酸酸中毒發(fā)生率（單位：例/患者-年）血清乳酸水平（單位：mmol/L），包括治療期間的平均值以及自基線的變化值薈萃分析——研究背景及研究設(shè)計SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-2研究目的評估與安慰劑或非二甲雙胍治療方案相比，二甲雙胍治療對80最終納入研究研究數(shù)量：347項研究觀察時間：0.1年至10.7年不等納入病例：96,295例，26%年齡在65歲以上二甲雙胍組納入病例：69,642例，平均年齡為57.1±8.8歲二甲雙胍劑量：日劑量為1-3g/d對照組納入病例：26,653例，平均年齡為57.2±9.0歲治療方案：安慰劑、飲食、胰島素、磺脲類、阿卡波糖、格列奈類、噻唑烷酮類、DPP-Ⅳ抑制劑、SGLT2抑制劑、米格列醇或瓜爾豆膠薈萃分析——研究結(jié)果SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-3最終納入研究數(shù)量：347項研究觀察時間：0.1年至10.7年81二甲雙胍VS非二甲雙胍血清乳酸水平自基線的變化值無顯著差異薈萃分析——研究結(jié)果

長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險研究非二甲雙胍組血清乳酸水平自基線的變化Mean(SD)血清乳酸水平自基線的變化Mean(SD)病例數(shù)N病例數(shù)N權(quán)重二甲雙胍組血清乳酸水平自基線變化的比較：△=Mean二甲雙胍組—Mean非二甲雙胍組，mmol/L變化值的差值變化值的差值二甲雙胍組血清乳酸水平升高較少非二甲雙胍組血清乳酸水平升高較少SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-4二甲雙胍VS非二甲雙胍血清乳酸水平自基線的變化值無82致死或非致死性乳酸酸中毒的發(fā)生率二甲雙胍組：4.3例/100,000患者-年對照組：5.4例/100,000患者-年血清乳酸水平自基線的變化值△二甲雙胍組﹣△對照組WMD：0.12

mmol/L

95%CI：-0.01,0.25P=0.07治療期間的平均血清乳酸水平Mean二甲雙胍組﹣Mean對照組WMD：0.04

mmol/L95%CI：-0.00,0.13P=0.07研究結(jié)論目前尚無研究證據(jù)表明二甲雙胍較其它降糖藥物治療可增加乳酸酸中毒風(fēng)險或增加血清乳酸水平薈萃分析——研究結(jié)果長期應(yīng)用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險SalpeterSR,etal.CochraneDatabaseSystRev.2010Apr14;(4):CD002967.乳酸酸中毒薈萃分析-5致死或非致死性二甲雙胍組：對照組：血清乳酸水平自基線WMD：83療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性COSMIC薈萃分析心血管獲益UKPDS10年隨訪研究REACHHOME研究糖尿病預(yù)防DPP研究二甲雙胍代表性的臨床研究療效UKPDS中國研究日本研究Garber劑量效應(yīng)研究安全性84UKPDS34：二甲雙胍強化降糖對超重、肥胖的新診斷2型糖尿病患者并發(fā)癥的影響UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.UKPDS34-1UKPDS34：二甲雙胍強化降糖UKProspectiv85UKPDS34——研究設(shè)計UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.1998Sep12;352(9131):854-65.23個中心的4,209例患者符合入選標準，可被隨機分配至傳統(tǒng)飲食治療組或強化血糖控制治療組15個中心的體重正?；颊吆?個中心的所有患者共計2,505例15個中心的1,704例超重、肥胖患者隨機分配至以下三組411例隨機分配至傳統(tǒng)單純飲食治療組342例隨機分配至二甲雙胍強化血糖控制治療組951例隨機分配至磺脲類/胰島素強化血糖控制治療組265例隨機分配至氯磺苯脲治療組277例隨機分配至格列本脲治療組409例隨機分配至胰島素治療組UKPDS34-2UKPDS34——研究設(shè)計UKProspectiveD86糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點心肌梗死磺脲類/胰島素二甲雙胍(格華止?)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.