藥物化學(xué)-第二章-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物課件

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs1第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousS中樞神經(jīng)系統(tǒng)2中樞神經(jīng)系統(tǒng)2中樞神經(jīng)的血腦屏障3中樞神經(jīng)的血腦屏障3第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics4第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics4催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國(guó)人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬5催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物5催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時(shí)小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）6催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)巴比妥類苯二氮卓類其它類7鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)7主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1.異戊巴比妥2.地西泮8主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1.異戊巴比妥81.異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基91.異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=結(jié)構(gòu)與命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

10結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代11結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物11發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售12發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年12合成反向合成法典型反應(yīng)法13合成反向合成法典型反應(yīng)法13巴比妥類藥物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14巴比妥類藥物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)15理化性質(zhì)1，酸性15理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

16理化性質(zhì)-酸性pKa7.916苯巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.517苯巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

17異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.918異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解19理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解19水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)

10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化20水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)20注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解21注射劑使用注意為避免注射劑水解失效21理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng):p16與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類似雙縮脲反應(yīng)22理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng):p16與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）22硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中23硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液23硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀24硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用24小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)25小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)25作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用26作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程262727臨床應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間催眠藥

治療癲癇大發(fā)作28臨床應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間催眠藥28藥物代謝部分在肝臟代謝氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥

成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外29藥物代謝部分在肝臟代謝29其它巴比妥類藥物P13表2-1類型 藥物名稱長(zhǎng)時(shí) 巴比妥苯巴比妥中時(shí) 異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短時(shí)司可巴比妥戊巴比妥超短時(shí)己鎖巴比妥硫噴妥鈉

30其它巴比妥類藥物P13表2-1類型 藥物長(zhǎng)時(shí)效巴比妥巴比妥苯巴比妥31長(zhǎng)時(shí)效巴比妥巴比妥苯巴比妥31中時(shí)效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥32中時(shí)效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥32短時(shí)效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33短時(shí)效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33超短時(shí)效巴比妥己(海)鎖巴比妥硫噴妥34超短時(shí)效巴比妥己(海)鎖巴比妥硫噴妥34巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性

35巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用35巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5-位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥物的體內(nèi)代謝速度36巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5-位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物36構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程37構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)37藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用38藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜38解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度39解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量在生理pH7.4的條巴比妥類的pKa與解離率pKa未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61異戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己瑣巴比妥8.490.91

40巴比妥類的pKa與解離率p巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.0241巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和巴比妥酸易解離的解釋42巴比妥酸易解離的解釋42藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快43藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用43作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜44作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)44脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇45脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小P=C0/Cw非水脂水分配系數(shù)與吸收46脂水分配系數(shù)與吸收465-位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好

使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用475-位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好47起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。48起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用48ThiopentalSodium(硫噴妥鈉）將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉49ThiopentalSodium(硫噴妥鈉）將C-2上的氧代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間易代謝藥物作用時(shí)間短不易代謝藥物作用時(shí)間長(zhǎng)50代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間易代謝不易氧化可長(zhǎng)效5-位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)由于不易被氧化而被代謝吸收51不易氧化可長(zhǎng)效5-位取代基的氧化51短時(shí)效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5-位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短52短時(shí)效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5-位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系53重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名53法國(guó)停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥苯巴比妥用于癲癇的療效無爭(zhēng)議但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠紊亂等適應(yīng)癥。54法國(guó)停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自2001-04-09起，2.地西泮Diazepam安定苯甲二氮卓552.地西泮Diazepam安定55結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1，4-benzodiazepin-2-one56結(jié)構(gòu)與命名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯二氮卓類（1960’s)苯環(huán)和七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的母核57結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯二氮卓類（1960’s)57發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個(gè)臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物Frombench58發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（LiChlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化氧和脒結(jié)構(gòu)不是活性的必要部分結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化發(fā)現(xiàn)本品59Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化氧和脒結(jié)構(gòu)59作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用

安全范圍大

目前幾已完全取代了巴比妥類等傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物60作用特點(diǎn)較好的抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用60合成：p2161合成：p2161理化性質(zhì)1，水解性62理化性質(zhì)1，水解性62理化性質(zhì)-水解性酰胺烯胺63理化性質(zhì)-水解性酰胺63可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)在中性時(shí)，重新環(huán)合64可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán)64體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)進(jìn)入堿性腸道，又閉環(huán)4，5開環(huán)，不影響生物利用度65體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5開環(huán)65針對(duì)1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行（如-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強(qiáng)，可能與此有關(guān)。66針對(duì)1，2位水解的研究在7位和1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)存在時(shí)藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用主要用于治療神經(jīng)官能癥67藥物作用發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌內(nèi)松弛及抗驚厥作用67藥物代謝在肝臟進(jìn)行去甲基（NHCH3）C-3的羥基化羥基代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合排出68藥物代謝在肝臟進(jìn)行68構(gòu)效關(guān)系p19圖2-3七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如-NO2或三唑環(huán)等）存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)69構(gòu)效關(guān)系p19圖2-3七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)構(gòu)引入其它苯二氮卓類藥物:p14表2-2氯氮平70其它苯二氮卓類藥物:p14表2-2氯氮平70苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物氟西泮勞拉西泮71苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物氟西泮勞拉西泮71苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物硝西泮氟硝西泮72苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物硝西泮氟硝西泮72奧沙西泮（Oxazepam）去甲羥安定73奧沙西泮（Oxazepam）去甲羥安定73Oxazepam的由來：p19圖2-274Oxazepam的由來：p19圖2-274Oxazepam的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性C-3為手性中心，具旋光右旋體的作用>左旋體75Oxazepam的作用很好的催眠、鎮(zhèn)靜活性75代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮76代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮76三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等）水解反應(yīng)幾乎都在4，5位上進(jìn)行。77三唑侖Triazolam1，2位有強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（三唑環(huán)等Triazolam結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1，2位并合而成在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)藥物與受體的親和力代謝穩(wěn)定性，增強(qiáng)了藥物生理活性78Triazolam結(jié)構(gòu)特點(diǎn)1，2位并合而成78三唑侖按一類麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強(qiáng)力的安眠鎮(zhèn)定用藥，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用藥0.25mg~0.5mg，可以伴隨酒精類共同服用，致眠效果大概持續(xù)六個(gè)小時(shí)以上。無任何味道，壓碎后溶于水中，飲料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十分鐘起效。79三唑侖按一類麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物艾司唑侖阿普唑侖80Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物艾司唑侖阿普唑侖80用噻唑置換苯依替唑侖溴替唑侖81用噻唑置換苯依替唑侖溴替唑侖81唑吡坦Zolpidem新結(jié)構(gòu)類型82唑吡坦Zolpidem新結(jié)構(gòu)類型82唑吡坦的介紹第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥目前已成為歐美國(guó)家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥常用酒石酸鹽83唑吡坦的介紹第一個(gè)上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥83唑吡坦的體內(nèi)代謝口服給藥后迅速吸收（first-passeffect）代謝--（氧化）84唑吡坦的體內(nèi)代謝口服給藥后迅速吸收84唑吡坦的作用具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用對(duì)呼吸系統(tǒng)無抑制作用抗驚厥和肌肉松弛作用較弱在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性

85唑吡坦的作用具較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用85第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics86第二節(jié)抗癲癇藥Antiepileptics86癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高產(chǎn)生陣發(fā)性放電并向周圍擴(kuò)散87癲癇病理大腦功能失調(diào)綜合癥87癲癇的分類大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作局限性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)88癲癇的分類大發(fā)作88抗癲癇藥物分類化學(xué)結(jié)構(gòu)環(huán)內(nèi)酰脲類苯并二氮卓類其它類89抗癲癇藥物分類化學(xué)結(jié)構(gòu)89主要學(xué)習(xí)內(nèi)容苯妥英鈉PhenytoinSodium卡馬西平Carbamazepine90主要學(xué)習(xí)內(nèi)容苯妥英鈉PhenytoinSodium卡馬西1.苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（DilantinSodium）911.苯妥英鈉PhenytoinSodium大倫丁鈉（D苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽5，5-Diphenyl-2，4-imidazolidinedioneSodium92苯妥英鈉的結(jié)構(gòu)和命名5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽苯妥英鈉的合成：93苯妥英鈉的合成：93苯妥英鈉的理化性質(zhì)1，吸濕性和酸性2，水解3，鑒別反應(yīng)94苯妥英鈉的理化性質(zhì)1，吸濕性和酸性94苯妥英鈉的吸濕性和酸性鈉鹽具有吸濕性空氣中易吸收CO2，析出苯妥英水溶液呈堿性苯妥英的pKa8.3（H2CO3pKa3.9，6.35)95苯妥英鈉的吸濕性和酸性鈉鹽具有吸濕性95苯妥英鈉的水解性水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）與堿加熱，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供鑒別）96苯妥英鈉的水解性水解（環(huán)狀酰脲結(jié)構(gòu)）96苯妥英鈉的鑒別反應(yīng)

加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀

不溶于氨溶液中97苯妥英鈉的鑒別反應(yīng)加硝酸銀試液，產(chǎn)生白色銀鹽沉淀97苯妥英鈉的體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝具有“飽和代謝動(dòng)力學(xué)”的特點(diǎn)

如果用量過大或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)約20%以原形由尿排出98苯妥英鈉的體內(nèi)代謝主要被肝微粒體酶代謝98苯妥英鈉的主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲

與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外99苯妥英鈉的主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰苯妥英鈉的作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥但對(duì)小發(fā)作無效100苯妥英鈉的作用治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥1002.卡馬西平Carbamazepine酰胺咪嗪1012.卡馬西平Carbamazepine酰胺咪嗪101卡馬西平的結(jié)構(gòu)和命名

5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲酰胺5H-Dibenz[b，f]azepine-5-carboxamide

102卡馬西平的結(jié)構(gòu)和命名5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-甲?？R西平的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物二個(gè)苯環(huán)通過烯鍵相連形成共軛體系具有尿素的結(jié)構(gòu)103卡馬西平的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)2個(gè)苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化卡馬西平的合成：104卡馬西平的合成：104卡馬西平的理化性質(zhì)1.穩(wěn)定性2.鑒別反應(yīng)105卡馬西平的理化性質(zhì)1.穩(wěn)定性105卡馬西平的穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定片劑在潮濕環(huán)境中保存時(shí)，藥效降至原來的1/3可能是由于生成二水合物使片劑硬化，導(dǎo)致溶解和吸收差所致106卡馬西平的穩(wěn)定性在干燥狀態(tài)及室溫下較穩(wěn)定106避光保存長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色107避光保存長(zhǎng)時(shí)間光照，固體表面由白變橙黃色107卡馬西平的鑒別反應(yīng)硝酸處理加熱數(shù)分鐘后，產(chǎn)生橙色的顏色反應(yīng)

108卡馬西平的鑒別反應(yīng)硝酸處理108卡馬西平的代謝途徑在肝臟廣泛代謝代謝物主要自尿排出一部分自糞便排出初級(jí)代謝物Carbamazepine的10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性109卡馬西平的代謝途徑在肝臟廣泛代謝109卡馬西平的體內(nèi)代謝110卡馬西平的體內(nèi)代謝110卡馬西平的作用從胃腸道吸收由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作作用機(jī)理與PhenytoinSodium相似111卡馬西平的作用從胃腸道吸收111相關(guān)藥物10位引入羰基，得到OxcarbozepineOxcarbozepine的耐受性更好112相關(guān)藥物10位引入羰基，得到Oxcarbozepine113.普羅加比ProgabideHalogabide(鹵加比)；Gabrene1133.普羅加比ProgabideHalogabide(Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)114Progabide的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)114載體聯(lián)結(jié)前藥由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分聯(lián)結(jié)的前藥，通常在體內(nèi)經(jīng)酶水解釋放出原藥115載體聯(lián)結(jié)前藥由一個(gè)活性藥物（原藥）和一個(gè)可被酶除去的載體部分前藥的作用

二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)外被代謝成氨基丁酰胺及進(jìn)一步代謝而發(fā)揮作用GABAmide116前藥的作用二苯亞甲基使藥物極性減少，更易進(jìn)入腦內(nèi)GABA作用作用于GABA受體發(fā)揮作用對(duì)癲癇、痙攣狀態(tài)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果口服吸收迅速GABA117作用作用于GABA受體發(fā)揮作用GABA117生物轉(zhuǎn)化過程118生物轉(zhuǎn)化過程118第三節(jié)抗精神?。ㄊС＃┧嶢ntipsychoticDrugs119第三節(jié)抗精神?。ㄊС＃┧嶢ntipsychoticDr抗精神失常藥分類抗精神病藥（本節(jié)）抗抑郁藥（4節(jié)）抗躁狂癥抗焦慮藥奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德120抗精神失常藥分類抗精神病藥（本節(jié)）奧地利精神病醫(yī)生弗洛伊德1抗精神病藥抗精神病藥不影響意識(shí)控制興奮、躁動(dòng)及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改善退縮、淡漠等癥狀強(qiáng)安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥121抗精神病藥抗精神病藥121藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用不是通過鎮(zhèn)靜，而是藥物的選擇性對(duì)抗和治療作用長(zhǎng)期應(yīng)用一般無成癮性

122藥物特點(diǎn)具有不同程度的鎮(zhèn)靜作用122作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)

本類藥物能阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路的DA受體，減低DA功能

123作用機(jī)制精神分裂癥可能與患者腦內(nèi)多巴胺（DA）過多有關(guān)化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類2,噻噸類（硫雜蒽類）3,丁酰苯類4,二苯氮卓類5,其它類124化學(xué)結(jié)構(gòu)分類1,吩噻嗪類124本節(jié)主要授課內(nèi)容1.鹽酸氯丙嗪2.氯氮平125本節(jié)主要授課內(nèi)容1.鹽酸氯丙嗪2.氯氮平125鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠靈126鹽酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlor結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine127結(jié)構(gòu)和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-復(fù)習(xí)指示氫-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯128復(fù)習(xí)指示氫-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯128三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)兩個(gè)苯環(huán)，并噻嗪環(huán)

129三環(huán)類抗精神病藥物母環(huán)吩噻嗪的基本結(jié)構(gòu)129鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)在使用抗組織胺藥異丙嗪的過程中，發(fā)現(xiàn)具鎮(zhèn)靜作用并能延長(zhǎng)大鼠對(duì)巴比妥的睡眠時(shí)間異丙嗪氯丙嗪130鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)在使用抗組織胺藥異丙嗪的過程中，發(fā)現(xiàn)異丙嗪氯鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)研究構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn)Chlorpromazine（1952）具有很強(qiáng)的抗精神失常作用為精神病的化學(xué)治療開辟了新的領(lǐng)域131鹽酸氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)研究構(gòu)效關(guān)系131132132133133精神病的治療1917瘧疾治療1922睡眠治療1927胰島素休克治療1936精神外科治療1936電休克治療1949鋰鹽治療1952氯丙嗪134精神病的治療1917瘧疾治療134吩噻嗪的合成分析135吩噻嗪的合成分析135合成路線母核+側(cè)鏈136合成路線母核+側(cè)鏈136理化性質(zhì)1，還原性2,鑒別反應(yīng)137理化性質(zhì)1，還原性137還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化

注射液

在日光作用下變質(zhì)，pH值下降部分病人用藥后發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)

138還原性苯并噻嗪母環(huán)，易氧化注射液在日光作用下變質(zhì)，p光化毒反應(yīng)139光化毒反應(yīng)139用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色對(duì)氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等140用抗氧劑注射液中加入抗氧劑可阻止變色140鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色加硝酸后可能形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)而顯紅色141鑒別反應(yīng)a,本品水溶液遇氧化劑時(shí)氧化變色141鑒別反應(yīng)b,與三氯化鐵試液作用顯穩(wěn)定的紅色c,苦味酸鹽結(jié)晶（mp.175~179℃）142鑒別反應(yīng)b,與三氯化鐵試液作用142體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化

體內(nèi)代謝極復(fù)雜在尿中存在20多種代謝物可檢測(cè)的代謝物有100多種硫原子氧化，苯核羥化，側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等143體內(nèi)代謝在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化143代謝過程側(cè)鏈去N-甲基側(cè)鏈的氧化苯核羥化硫原子氧化144代謝過程側(cè)鏈去N-甲基苯核羥化硫原子氧化144臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)治療精神分裂癥和狂躁癥亦用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉及人工冬眠等145臨床應(yīng)用多方面的藥理作用，安定作用較強(qiáng)145X-線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象能部分重疊Chlorpromazine多巴胺重疊的構(gòu)象146X-線衍射結(jié)構(gòu)測(cè)定Chlorpromazine和多巴胺的構(gòu)象2位的氯原子的作用引起分子不對(duì)稱性抗精神病作用藥物的重要的結(jié)構(gòu)特征側(cè)鏈傾斜于含氯原子的苯核失去氯無抗精神病作用1472位的氯原子的作用引起分子不對(duì)稱性147大腦的多巴通道148大腦的多巴通道148Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系

149Chlorpromazine類的構(gòu)效關(guān)系 149Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪150Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪150Chlorpromazine的衍生物奮乃靜氟奮乃靜151Chlorpromazine的衍生物奮乃靜氟奮乃靜151Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪152Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪152Chlorpromazine的衍生物美索達(dá)嗪153Chlorpromazine的衍生物奮乃靜（Perphenazine）過非那嗪154奮乃靜（Perphenazine）過非那嗪154氟奮乃靜的長(zhǎng)效藥物側(cè)鏈醇羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯—前藥改變脂溶性，延長(zhǎng)作用時(shí)間

供肌注適用于拒服藥、以及需長(zhǎng)期治療的患者155氟奮乃靜的長(zhǎng)效藥物側(cè)鏈醇羥基與長(zhǎng)鏈脂肪酸成酯—前藥155氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周156氟奮乃靜庚酸酯和癸酸酯藥效兩周藥效四周156氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登157氯普噻噸Chlorprothixene泰爾登157結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵存在幾何異構(gòu)體順式（α）和反式（β）抗精神病作用順式比反式強(qiáng)7倍158結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有雙鍵158解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊159解釋順式異構(gòu)體與多巴胺分子部分重疊159作用與Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦慮的精神分裂癥更年期抑郁癥焦慮性神經(jīng)官能癥160作用與Chlorpromazine相似160結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸161結(jié)構(gòu)改造-泰爾登類似物珠氯噻醇氟哌噻噸161氯氮平Clozapine又名氯扎平162氯氮平Clozapine又名氯扎平162氯氮平的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬苯二氮卓類抗精神病藥三環(huán)母核不在同一平面使哌嗪環(huán)自由旋轉(zhuǎn)受限163氯氮平的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)屬苯二氮卓類抗精神病藥163氯氮平的作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)臨床用以治療多種類型精神分裂癥錐體外系反應(yīng)輕對(duì)其它藥物治療無效的病人也可能有效164氯氮平的作用廣譜抗精神病藥，作用強(qiáng)164氯氮平的作用靶點(diǎn)可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病藥但阻斷多巴胺受體的作用弱165氯氮平的作用靶點(diǎn)可以增高多巴胺的更新率165氯氮平的治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中產(chǎn)生硫醚類代謝物從而產(chǎn)生毒性166氯氮平的治療毒性在微粒體或嗜中性白血球和骨髓細(xì)胞中166氯氮平藥物的代謝口服吸收好，肝臟首過代謝生物利用度50%在體內(nèi)經(jīng)N-氧化，N-去甲基，去鹵素等廣泛代謝代謝產(chǎn)物主要從尿、糞便中排出僅5%以原藥排出167氯氮平藥物的代謝口服吸收好，肝臟首過代謝167氯氮平的構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用藥物168氯氮平的構(gòu)效關(guān)系集中在2，5，8位的取代168研究目標(biāo)分開抗精神病作用與錐體外系副作用Clozapine具有較好的抗精神病作用，錐體外系反應(yīng)輕且基本上不發(fā)生遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙169研究目標(biāo)分開抗精神病作用與錐體外系副作用169非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮奧氮平170非經(jīng)典的抗精神病藥利培酮奧氮平170本節(jié)主要內(nèi)容1、重點(diǎn)藥物鹽酸氯丙嗪

2、其它抗精神病藥物三環(huán)類非典型鹽酸氯丙嗪171本節(jié)主要內(nèi)容1、重點(diǎn)藥物鹽酸氯丙嗪171第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants172第四節(jié)抗抑郁藥Antidepressants172抑郁癥屬精神病表現(xiàn)情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀173抑郁癥屬精神病表現(xiàn)173抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）

174抑郁癥的機(jī)制可能與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的降低有關(guān)174抗抑郁藥分類按作用機(jī)制去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑（三環(huán)類抗抑郁藥）單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRIs）其它類175抗抑郁藥分類按作用機(jī)制175鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撐基替代吩噻嗪的硫176鹽酸丙咪嗪

ImipramineHydrochlorid結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮雜卓-5-丙胺鹽酸鹽3-（10，11-Dihydro-5H-dibenez[b，f]azepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride

177結(jié)構(gòu)與化學(xué)名N，N-二甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[丙咪嗪的發(fā)現(xiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一動(dòng)物試驗(yàn)--作鎮(zhèn)靜的臨床試驗(yàn)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)對(duì)抑郁癥病人有效以后被用作抗抑郁藥178丙咪嗪的發(fā)現(xiàn)1940s合成的二芐亞胺化合物之一178丙咪嗪的降解本品固體及水溶液穩(wěn)定丙咪嗪的降解過程179丙咪嗪的降解本品固體及水溶液穩(wěn)定179丙咪嗪的代謝途徑在肝臟代謝生成活性代謝物去甲丙咪嗪

Imipramine和Desipramine均可進(jìn)入血腦屏障180丙咪嗪的代謝途徑在肝臟代謝180丙咪嗪的代謝途徑2-羥基化失活去甲丙咪嗪181丙咪嗪的代謝途徑2-羥基化失活去甲丙咪嗪181丙咪嗪的作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿182丙咪嗪的作用本品適用于治療182氟西汀Fluoxetine百憂解183氟西汀Fluoxetine183氟西汀的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺鹽酸鹽N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine

184氟西汀的結(jié)構(gòu)與化學(xué)名3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺氟西汀的立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子用外消旋體，S體的活性較強(qiáng)本品在胃腸道吸收，在肝臟代謝成活性的去甲氟西汀，在腎臟消除在體內(nèi)S體的代謝消除較慢185氟西汀的立體結(jié)構(gòu)和代謝含手性碳原子185氟西汀的作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）提高5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)與三環(huán)類抗抑郁藥相比療效相當(dāng)

較少抗M受體的副作用和較少心臟毒性186氟西汀的作用與機(jī)制選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（SSRI）1同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普蘭

Citalopram187同類藥物其臨床用途和氟西汀類似帕羅西汀Paroxetin同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)但作用機(jī)制相似尚未見該類藥物構(gòu)效關(guān)系的研究188同類藥物結(jié)構(gòu)差異較大，似無共同的結(jié)構(gòu)188SNRI類抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥物，稱為重?cái)z取抑制劑（SNRI）抑制5-HT和NA的重?cái)z取文拉法辛(venlafaxine)189SNRI類抗抑郁藥對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素系統(tǒng)均有抑制的藥第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics190第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥Analgesics190疼痛是一種不愉快的知覺和情緒作用于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映，兼有生理和心理的因素保護(hù)性警覺機(jī)能是許多疾病的癥狀191疼痛是一種不愉快的知覺和情緒191鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物不影響意識(shí)不干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)不影響觸覺及聽覺等192鎮(zhèn)痛藥對(duì)痛覺中樞有選擇性抑制作用，使疼痛減輕或消除的藥物19鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體類抗炎藥）（第六章）麻醉性鎮(zhèn)痛藥（NarcoticAnalgesics)193鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥（非甾體類抗炎藥）193麻醉性鎮(zhèn)痛藥“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”聯(lián)合國(guó)國(guó)際麻醉藥品管理局列為管制藥物毒品（嗎啡、可卡因、大麻…）194麻醉性鎮(zhèn)痛藥“連續(xù)使用后易產(chǎn)生身體依賴性、能成癮癖的藥品”珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺

用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用則可刺激脊髓造成驚厥整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制呼吸衰竭而死亡195珍愛生命，拒絕毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、來源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）合成鎮(zhèn)痛藥196來源分類嗎啡類鎮(zhèn)痛藥（天然）196合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃197合成鎮(zhèn)痛藥分類開鏈苯基吡啶嗎啡烴嗎啡喃197本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容嗎啡鹽酸哌替啶嗎啡鹽酸哌替啶198本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容嗎啡嗎啡鹽酸哌替啶198嗎啡

MorphineMorpheusn.[希神]摩爾莆神(睡夢(mèng)之神),催眠物199嗎啡MorphineMorpheusn.199嗎啡的結(jié)構(gòu)和命名17-甲基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-3,6-二醇鹽酸鹽三水合物1714131211109876543211615200嗎啡的結(jié)構(gòu)和命名17-甲基-4,5-環(huán)氧-7,8-二脫嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)部分氫化菲核(phenanthrene)

五個(gè)環(huán)組成的剛性分子201嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)部分氫化菲核(phenanthrene)五嗎啡的光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體

五個(gè)手性碳:C-5、C-6、C-9、C-13、C-14202嗎啡的光學(xué)活性天然存在的Morphine為左旋體202嗎啡的來源罌粟科（papaveraccae）罌粟

未成熟果的漿汁阿片中至少含有25種生物堿Morphine含量最高，是主要鎮(zhèn)痛成分虞美人203嗎啡的來源罌粟科（papaveraccae）罌粟虞美人20204204阿片成分嗎啡 10%

可待因 0.5%

蒂巴因 0.2%

罌粟堿 1.0%

那可丁 6.0%205阿片成分嗎啡 10%可待因 0.5%嗎啡的發(fā)展--Timeline1804提取分離得Morphine1847確定分子式1927闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)1952全合成成功1968證明絕對(duì)構(gòu)型C18H22NO3206嗎啡的發(fā)展--Timeline1804提取分離得Morphi嗎啡的理化性質(zhì)1，酸堿性2，還原性3，脫水及分子重排4，鑒別反應(yīng)207嗎啡的理化性質(zhì)1，酸堿性2071嗎啡的酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)pKa(HA)9.9pKa(HB+)8.02081嗎啡的酸堿性Morphine為兩性物質(zhì)208堿性叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0

能與酸生成穩(wěn)定的鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽等中國(guó)藥典：鹽酸鹽209堿性叔氮原子呈堿性，pKa(HB+)8.0209酸性3位酚羥基顯弱酸性

pKa9.9可與NaOH及Ca(OH)2溶液成鹽溶解不與NH4OH成鹽溶解210酸性3位酚羥基顯弱酸性2102嗎啡的還原性含酚及氮雜環(huán)Morphine及其鹽類易被氧化嗎啡鹽類水溶液放置后，可被氧化變色2112嗎啡的還原性含酚及氮雜環(huán)211嗎啡的還原產(chǎn)物雙嗎啡（偽嗎啡，毒性較大）N-氧化嗎啡212嗎啡的還原產(chǎn)物雙嗎啡N-氧化嗎啡2123脫水及分子重排生成阿樸嗎啡

對(duì)嘔吐中樞有顯著興奮作用臨床上用作催吐劑

2133脫水及分子重排生成阿樸嗎啡213阿樸嗎啡的性質(zhì)具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)易被氧化可被稀硝酸氧化為鄰二醌呈紅色

214阿樸嗎啡的性質(zhì)具鄰苯二酚結(jié)構(gòu)2144嗎啡的鑒別反應(yīng)a,中性三氯化鐵試液顯藍(lán)色b,甲醛硫酸試液c,鉬酸銨硫酸溶液d,亞硝酸反應(yīng)2154嗎啡的鑒別反應(yīng)a,中性三氯化鐵試液顯藍(lán)色215鑒別反應(yīng)C,與甲醛硫酸試液（Marquis反應(yīng)）呈藍(lán)紫色D,與鉬酸銨硫酸溶液（Fr?hde反應(yīng)）

顯紫色，繼變藍(lán)色，最后變?yōu)榫G色。216鑒別反應(yīng)C,與甲醛硫酸試液（Marquis反應(yīng)）216嗎啡的吸收與代謝口服易自胃腸道吸收肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射60～70%的Morphine在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合217嗎啡的吸收與代謝口服易自胃腸道吸收2171%脫甲基為去甲基嗎啡

去甲基嗎啡活性低、毒性大20%為游離型主要經(jīng)腎臟排出嗎啡的吸收與代謝2181%脫甲基為去甲基嗎啡嗎啡的吸收與代謝218嗎啡的作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用用于抑制劇烈疼痛麻醉前給藥219嗎啡的作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用219嗎啡的結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用220嗎啡的結(jié)構(gòu)改造克服Morphine易上癮、呼吸抑制等副作用2結(jié)構(gòu)改造藥物（表2-17）P43可待因海洛因氫可酮221結(jié)構(gòu)改造藥物（表2-17）P43可待因海洛因氫可酮221結(jié)構(gòu)改造藥物二氫埃托啡丁丙諾啡

蒂巴因222結(jié)構(gòu)改造藥物二氫埃托啡丁丙諾啡蒂巴因222可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-環(huán)氧-7，8-二去氫嗎啡喃-6-醇磷酸鹽倍半水化合物223可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-環(huán)氧-7，8-二去氫可待因的作用體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%，體外活性僅0.1%

鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥，適用于中度疼痛，作為中樞麻醉性鎮(zhèn)咳藥臨床上最有效的鎮(zhèn)咳藥之一有輕度成癮性

224可待因的作用體內(nèi)鎮(zhèn)痛活性為Morphine的20%，體外活鹽酸納洛酮(嗎啡類藥的解毒劑）

NaloxoneHydrochloride225鹽酸納洛酮(嗎啡類藥的解毒劑）NaloxoneHydr鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride杜冷?。―olantin）226鹽酸哌替啶PethidineHydrochloride2鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽酸鹽Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylicacidethylesterhydrochloride227鹽酸哌替啶的結(jié)構(gòu)和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯鹽結(jié)構(gòu)特點(diǎn)p44圖2-15相當(dāng)于MorphineA、D環(huán)類似物

228結(jié)構(gòu)特點(diǎn)p44圖2-15相當(dāng)于MorphineA、D鹽酸哌替啶的發(fā)現(xiàn)先作阿托品樣藥物研究（解痙）發(fā)現(xiàn)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用1939年作鎮(zhèn)痛藥引入臨床229鹽酸哌替啶的發(fā)現(xiàn)先作阿托品樣藥物研究（解痙）229鹽酸哌替啶的合成230鹽酸哌替啶的合成230鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定

易吸潮，應(yīng)密閉保存制成的片劑吸潮后易變黃231鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)常溫下在空氣中穩(wěn)定231鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)酸堿性水溶液pH4.5~5.5與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿

油狀物黃色或淡黃色固體，mp.30~31℃232鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)酸堿性水溶液pH4.5~鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)水解性（酯）在酸催化下易水解在pH4時(shí)最穩(wěn)定，短時(shí)間煮沸不致破壞233鹽酸哌替啶的理化性質(zhì)水解性（酯）233鹽酸哌替啶的肝臟代謝主要代謝物哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎臟排泄234鹽酸哌替啶的肝臟代謝主要代謝物234鹽酸哌替啶的臨床作用用于各種劇烈疼痛的止痛鎮(zhèn)痛活性為Morphine的1/10但成癮性亦弱，不良反應(yīng)少235鹽酸哌替啶的臨床作用用于各種劇烈疼痛的止痛235哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短常用于分娩疼痛對(duì)新生兒呼吸抑制作用影響較小具有解痙作用口服效果較Morphine好236哌替啶作用特點(diǎn)起效快，作用時(shí)間短236同類藥物p49表2-19氮原子上基團(tuán)改變阿尼利定安那度爾芬太尼酯基的改變環(huán)上取代基的引入等237同類藥物p49表2-19氮原子上基團(tuán)改變阿尼利定安那度鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride鹽酸美散痛、鹽酸非那酮、鹽酸阿米酮或鹽酸芬那酮238鹽酸美沙酮Methadonehydrochloride23鹽酸美沙酮旋光性一個(gè)手性碳鎮(zhèn)痛活性：左旋體（[]-145°）>右旋體用外消旋體239鹽酸美沙酮旋光性一個(gè)手性碳239鹽酸美沙酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物具與Morphine的哌啶環(huán)(D)相似構(gòu)象羰基碳帶部分正電荷與氮上獨(dú)電子對(duì)有親核性240鹽酸美沙酮的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)開鏈化合物240鹽酸美沙酮作用為阿片受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛效果比Morphine、哌替啶強(qiáng)左旋體鎮(zhèn)痛作用20倍于右旋體適用于各種劇烈疼痛顯著鎮(zhèn)咳作用241鹽酸美沙酮作用為阿片受體激動(dòng)劑241鹽酸美沙酮作用特點(diǎn)治療指數(shù)有效劑量(0.48-0.85mg/L)接近中毒劑量(74mg/L)接近安全度小成癮性較小主要用于海洛因成癮的戒除治療（脫癮療法）242鹽酸美沙酮作用特點(diǎn)治療指數(shù)242同類藥物(開鏈)鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺243同類藥物(開鏈)鹽酸右丙氧芬酒石酸右嗎拉胺243噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新244噴他佐辛Pentazocine鎮(zhèn)痛新244苯嗎喃類苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥245苯嗎喃類苯嗎喃類三環(huán)（ABD）化合物245光學(xué)活性三個(gè)手性碳，具旋光性左旋體的鎮(zhèn)痛活性比右旋體強(qiáng)20倍環(huán)上6，11位甲基呈順式構(gòu)型用消旋體246光學(xué)活性三個(gè)手性碳，具旋光性246噴他佐辛的作用部分激動(dòng)劑作用型受體大劑量時(shí)有輕度拮抗Morphine的作用用于鎮(zhèn)痛效力為Morphine三分之一為Pethidine的三倍副作用小，成癮性小247噴他佐辛的作用部分激動(dòng)劑247噴他佐辛的結(jié)構(gòu)改造變換氮原子上的取代基248噴他佐辛的結(jié)構(gòu)改造變換氮原子上的取代基248其它苯嗎喃類藥物非那羅辛氟鎮(zhèn)痛新249其它苯嗎喃類藥物非那羅辛氟鎮(zhèn)痛新249鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮250鎮(zhèn)痛藥的構(gòu)象噴他佐辛哌替啶嗎啡美沙酮250Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)堿性中心堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面上有哌啶類的空間結(jié)構(gòu)烴基突出于平面的前方。251Morphine類似物的結(jié)構(gòu)特征平坦的芳環(huán)251鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥阿片受體和受體亞型的發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)252鎮(zhèn)痛藥研究方向?qū)ふ腋咝?、低毒、非成癮性的鎮(zhèn)痛藥252第六節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants253第六節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants253依作用部位分類1，興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)咖啡因、哌醋甲酯等2，興奮延髓呼吸中樞

尼可剎米、洛貝林等3，促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的藥物吡拉西坦、甲氯芬酯等254依作用部位分類1，興奮大腦皮層的藥物(精神興奮藥)2提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物有一定程度的選擇性劑量，作用強(qiáng)度，作用范圍，選擇性255提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物有一定程度的選擇性劑量，25本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，咖啡因2，吡拉西坦256本節(jié)主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1，咖啡因256咖啡因Caffeine三甲基黃嘌呤257咖啡因Caffeine三甲基黃嘌呤257咖啡因的結(jié)構(gòu)和命名1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2，6-二酮一水合物(3，7-Dihydro-1，3，7-trimethyl-1H-purine-2，6-dionemonohydrate)258咖啡因的結(jié)構(gòu)和命名1，3，7-三甲基-3，7-二氫-1H咖啡因的制備存在于咖啡豆及茶葉中早年從植物中提取現(xiàn)多采用全合成方法制備一杯茶50mg咖啡因259咖啡因的制備存在于咖啡豆及茶葉中一杯茶259咖啡因的全合成路線1,嘧啶環(huán)2,嘌呤環(huán)260咖啡因的全合成路線1,嘧啶環(huán)2,嘌呤環(huán)260咖啡因的半合成茶堿甲基化咖啡因261咖啡因的半合成茶堿甲基化咖啡因261咖啡因的理化性質(zhì)1，堿性2，水解開環(huán)3，鑒別反應(yīng)262咖啡因的理化性質(zhì)1，堿性2621.堿性極弱，pKa(HB+)0.6與強(qiáng)酸不能形成穩(wěn)定的鹽如鹽酸、氫溴酸Caffeine可與有機(jī)酸或其堿金屬鹽等形成復(fù)鹽，加大水中溶解度2631.堿性極弱，263安鈉咖苯甲酸鈉咖啡因由于分子間形成氫鍵，水溶度增大可制成注射劑

264安鈉咖苯甲酸鈉咖啡因2642.水解性水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）對(duì)堿不穩(wěn)定與堿共熱,（開環(huán)、脫羧）生成咖啡亭石灰水無影響（用于生產(chǎn)）2652.水解性水解開環(huán)（酰脲結(jié)構(gòu)）2653.鑒別反應(yīng)紫脲酸銨反應(yīng)黃嘌呤類生物堿（氧化后縮合）2663.鑒別反應(yīng)紫脲酸銨反應(yīng)266咖啡因的作用用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭，神經(jīng)衰弱和精神抑制等還具較弱的興奮心臟和利尿作用267咖啡因的作用用于中樞性呼吸衰竭，循環(huán)衰竭，神經(jīng)衰弱和精神抑制同類藥物天然存在的黃嘌呤類衍生物環(huán)取代甲基的多少及位置稍有不同柯柯豆堿茶堿Caffeine268同類藥物天然存在的黃嘌呤類衍生物柯柯豆堿茶堿Caffeine藥理作用比較中樞興奮作用Caffeine>茶堿>柯柯豆堿松弛平滑肌及利尿作用茶堿>柯柯豆堿>Caffeine269藥理作用比較中樞興奮作用269用途Caffeine中樞興奮藥茶堿平滑肌松弛藥利尿及強(qiáng)心藥柯柯豆堿現(xiàn)已少用270用途Caffeine中樞興奮藥270氨茶堿（Aminophylline）茶堿與乙二胺成的鹽溶于水，可注射對(duì)平滑肌的舒張作用較強(qiáng)用于治療支氣管哮喘271氨茶堿（Aminophylline）茶堿與乙二胺成的鹽271吡拉西坦Piracetam腦復(fù)康吡乙酰胺272吡拉西坦Piracetam腦復(fù)康272吡拉西坦的結(jié)構(gòu)和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2-Oxo-1-pyrrolidineacetamide273吡拉西坦的結(jié)構(gòu)和命名2-（2-氧代-吡咯烷-1-基）乙酰胺2吡拉西坦的合成274吡拉西坦的合成274吡拉西坦的作用γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥直接作用于大腦皮質(zhì)有激活、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的作用可改善輕度及中度老年癡呆者的認(rèn)知能力但對(duì)重度癡呆者無效可用于治療腦外傷所致記憶障礙及弱智兒童275吡拉西坦的作用γ-內(nèi)酰胺類腦功能改善藥275吡拉西坦的作用靶點(diǎn)通過對(duì)谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)能促進(jìn)海馬部位乙酰膽堿的釋放，增加膽堿能傳遞276吡拉西坦的作用靶點(diǎn)通過對(duì)谷氨酸受體通道的調(diào)節(jié)276吡拉西坦的作用特點(diǎn)對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)限于腦功能（記憶、意識(shí)等）的改善精神興奮的作用弱無精神藥物的副作用無成癮性277吡拉西坦的作用特點(diǎn)對(duì)中樞作用的選擇性強(qiáng)277同類藥物改變2-吡咯烷酮的1，4位取代基團(tuán)普拉西坦茴拉西坦奧拉西坦278同類藥物改變2-吡咯烷酮的1，4位取代基團(tuán)普拉西坦茴拉西坦奧苯乙胺類中樞興奮藥苯丙醇胺PPA安非拉酮芬氟拉明279苯乙胺類中樞興奮藥苯丙醇胺安非拉酮芬氟拉明279苯乙胺類中樞興奮藥-2含雜環(huán)的藥物鹽酸苯甲曲嗪鹽酸哌甲酯鹽酸哌苯甲醇280苯乙胺類中樞興奮藥-2含雜環(huán)的藥物鹽酸鹽酸鹽酸280遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命甲基苯丙胺(冰毒)

搖頭丸281遠(yuǎn)離毒品，珍愛生命甲基苯丙胺(冰毒)搖頭丸281第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs282第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousS中樞神經(jīng)系統(tǒng)283中樞神經(jīng)系統(tǒng)2中樞神經(jīng)的血腦屏障284中樞神經(jīng)的血腦屏障3第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics285第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥Sedative-hypnotics4催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。1998年預(yù)計(jì)有2160萬美國(guó)人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬286催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥:引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物5催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術(shù)前1/2-1小時(shí)小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量深度抑制（麻醉）過量死亡（自殺）287催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)巴比妥類苯二氮卓類其它類288鎮(zhèn)靜催眠藥的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)7主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1.異戊巴比妥2.地西泮289主要學(xué)習(xí)內(nèi)容1.異戊巴比妥81.異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=戊基2901.異戊巴比妥Amobarbitalam(yl)=結(jié)構(gòu)與命名

5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-（1H，3H，5H）-pyrimidinetrione

291結(jié)構(gòu)與命名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代292結(jié)構(gòu)特點(diǎn)環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物11發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究約50種在市面上銷售293發(fā)現(xiàn)巴比妥1903年12合成反向合成法典型反應(yīng)法294合成反向合成法典型反應(yīng)法13巴比妥類藥物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法295巴比妥類藥物的合成通法:p17丙二酸二乙酯的合成方法14理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別反應(yīng)與金屬離子反應(yīng)296理化性質(zhì)1，酸性15理化性質(zhì)-酸性pKa7.9

溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液

297理化性質(zhì)-酸性pKa7.916苯巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

水溶液堿性10%pH9.5298苯巴比妥鈉鈉鹽易溶于水，注射用藥

17異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，析出沉淀H2CO3pKa3.9，6.35異戊巴比妥pKa7.9299異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)水溶液與酸性藥物接觸或吸收CO2，理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解其鈉鹽水溶液放置易水解300理化性質(zhì)-水解性酰脲結(jié)構(gòu)易水解19水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)

10%溶液于35℃貯存時(shí)，在一個(gè)月內(nèi)分解達(dá)22%如于1℃貯存，二個(gè)月基本無變化301水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān)20注射劑使用注意為避免注射劑水解失效不能預(yù)先配制，進(jìn)行加熱滅菌須制成粉針劑，臨用時(shí)溶解302注射劑使用注意為避免注射劑水解失效21理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng):p16與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）a,與銅鹽作用紫色絡(luò)合物類似雙縮脲反應(yīng)303理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng):p16與金屬離子反應(yīng)（銅、汞、銀）22硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液白色膠狀沉淀，溶于過量的試劑和氨試液中304硝酸汞試液作用b,硝酸汞試液23硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用銀鹽沉淀305硝酸銀試液作用c,硝酸銀試液作用24小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)306小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)25作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程通過抑制上行激活系統(tǒng)的功能使大腦皮層細(xì)胞興奮性下降產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥作用307作用作用于網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程2630827臨床應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間催眠藥

治療癲癇大發(fā)作309臨床應(yīng)用長(zhǎng)時(shí)間催眠藥28藥物代謝部分在肝臟代謝氧化成5-(3-羥基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥

成葡萄糖醛酸、硫酸酯結(jié)合物排出體外310藥物代謝部分在肝臟代謝29其它巴比妥類藥物P13表2-1類型 藥物名稱長(zhǎng)時(shí) 巴比妥苯巴比妥中時(shí) 異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥短時(shí)司可巴比妥戊巴比妥超短時(shí)己鎖巴比妥硫噴妥鈉

311其它巴比妥類藥物P13表2-1類型 藥物長(zhǎng)時(shí)效巴比妥巴比妥苯巴比妥312長(zhǎng)時(shí)效巴比妥巴比妥苯巴比妥31中時(shí)效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥313中時(shí)效巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥32短時(shí)效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥314短時(shí)效巴比妥戊巴比妥司可巴比妥33超短時(shí)效巴比妥己(海)鎖巴比妥硫噴妥315超短時(shí)效巴比妥己(海)鎖巴比妥硫噴妥34巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng)5位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性

316巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用35巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5-位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢----藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短----藥物的體內(nèi)代謝速度317巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系5-位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物36構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)（2）、脂水分配系數(shù)（3）、體內(nèi)的代謝過程318構(gòu)效關(guān)系（1）、解離常數(shù)37藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜離子形式產(chǎn)生作用319藥物的分子和離子形式應(yīng)有適當(dāng)?shù)慕怆x度分子形式透過生物膜38解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強(qiáng)弱和作用的快慢在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度320解離度與藥效的關(guān)系影響進(jìn)入腦內(nèi)藥物的量在生理pH7.4的條巴比妥類的pKa與解離率pKa未解離%巴比妥酸4.120.05 苯巴比妥酸3.750.02苯巴比妥 7.4050丙烯巴比妥7.766.61異戊巴比妥7.975.97戊巴比妥 8.079.92己瑣巴比妥8.490.91

321巴比妥類的pKa與解離率p巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)的藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02322巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細(xì)胞膜和巴比妥酸易解離的解釋323巴比妥酸易解離的解釋42藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用Phenobarbital、Hexobarbital未解離的分子分別為50%和90.91%Hexobarbital的作用比Phenobarbital快324藥物應(yīng)有合適的解離度分子態(tài)易于吸收及進(jìn)入中樞發(fā)揮作用43作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)，又能透過血腦屏障到達(dá)作用部位溶于水在體液中轉(zhuǎn)運(yùn)溶于脂透過細(xì)胞膜325作用與脂水分配系數(shù)的關(guān)系一定的脂水分配系數(shù)44脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw非水相常用正辛醇326脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小P=C0/Cw非水脂水分配系數(shù)與吸收327脂水分配系數(shù)與吸收465-位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好

使脂水分配系數(shù)保持一定比值具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用3285-位雙取代基的總碳數(shù)總碳數(shù)以4-8為最好47起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用在酰亞胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性如HexobarbitalpKa為7.4，在生理pH值時(shí)，大約有90.91%未解離，因此起效快。若在2個(gè)氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用。329起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)碳數(shù)超過8，具有驚厥作用48ThiopentalSodium(硫噴妥鈉）將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加ThiopentalSodium，起效快針尖麻醉330ThiopentalSodium(硫噴妥鈉）將C-2上的氧代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間易代謝藥物作用時(shí)間短不易代謝藥物作用時(shí)間長(zhǎng)331代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間易代謝不易氧化可長(zhǎng)效5-位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑飽和直鏈烷烴或芳烴時(shí)，作用時(shí)間長(zhǎng)由于不易被氧化而被代謝吸收332不易氧化可長(zhǎng)效5-位取代基的氧化51短時(shí)效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5-位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝迅速主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外鎮(zhèn)靜、催眠作用時(shí)間短333短時(shí)效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)5-位取代基為支鏈或不飽和時(shí)，代謝重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系334重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名53法國(guó)停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥自2001-04-09起，暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥苯巴比妥用于癲癇的療效無爭(zhēng)議但含苯巴比妥產(chǎn)品不再用于諸如心臟健康病人的心悸、輕度焦慮或輕度睡眠