制藥工藝學諾氟沙星培訓課件

制藥工藝學諾氟沙星第一節(jié)概述CAS[70458-96-7]性質白色、淡黃色，無臭，味微苦熔點：218~224°C溶解性：水、乙醇極微溶DMF微溶醋酸、鹽酸、氫氧化鈉易溶紫外吸收（鈉鹽）273、325、336吸收最大2制藥工藝學諾氟沙星第一節(jié)概述用途3制藥工藝學諾氟沙星諾氟沙星：喹諾酮酸衍生物1962年Lesher發(fā)表第一個喹諾酮酸類抗菌藥奈啶酸合成2萬個衍生物已可成為藥品60多個諾氟沙星日本1978年開發(fā)成功，屬第三代喹諾酮酸類藥已在60多個國家、地區(qū)批準上市1995年中國藥典收錄二、諾氟沙星研究與開發(fā)過程4制藥工藝學諾氟沙星第二節(jié)諾氟沙星合成原理與工藝一、合成工藝路線選擇1、哌嗪縮合1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星，反應以吡啶為溶劑，沸點反應，反應收率最高可達77.2%。主化學反應5制藥工藝學諾氟沙星第二節(jié)諾氟沙星合成原理與工藝2、苯胺衍生物為原料3-（乙酰）哌嗪-4-氟苯胺與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯經縮合、環(huán)合、乙基化、水解得諾氟沙星主化學反應如下：6制藥工藝學諾氟沙星3、2-氯-4-氨基-5氟苯甲酸乙酯為原料7制藥工藝學諾氟沙星4、工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。哌嗪縮合工藝路線8制藥工藝學諾氟沙星二、合成原理分析1、主副反應分析1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸與哌嗪脫氯化氫縮合得諾氟沙星反應過程分析如下：主反應副反應9制藥工藝學諾氟沙星2、工藝參數(shù)影響分析1）合成反應分析A+B→S→PA→Q結論：存在平行和連串副反應

→10制藥工藝學諾氟沙星2）合成反應工藝參數(shù)的影響反應原料配比、溶劑與濃度1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸熔點：278°C哌嗪：熔點44°C沸點124～130°C有最佳原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應的存在有最佳反應溫度與反應時間催化劑加入某種催化劑，提高哌嗪與氯或降低哌嗪與氟的反應速度

11制藥工藝學諾氟沙星三、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1、工藝流程框圖

2、各工序工藝控制參數(shù)脫水工序配料比、脫水溫度、脫水終點、冷卻溫度縮合配料比、縮合溫度、縮合終點脫溶劑回收溶劑真空度、溫度及終點控制指標12制藥工藝學諾氟沙星3、問題分析合成工藝完整判斷標準：工藝方案----多樣性工藝方案工藝條件---唯一性1）以甲苯為帶水劑存在的問題2）稀乙酸溶解問題（控制PH=5.5）3）用乙醇重結晶問題文獻介紹的合成工藝13制藥工藝學諾氟沙星一、1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸1、合成工藝路線選擇1)7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝第三節(jié)諾氟沙星中間體合成原理與工藝14制藥工藝學諾氟沙星15制藥工藝學諾氟沙星2)N-乙基-3-氯-4-氟苯胺工藝16制藥工藝學諾氟沙星3)2，4-二氯-5-氟苯甲酰氯工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲（酰）酸乙（甲）酯工藝工藝路線17制藥工藝學諾氟沙星2、合成原理分析1)主副反應分析主反應18制藥工藝學諾氟沙星副反應☆7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯的4-O乙基化反應☆1-乙基-7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸的4-O乙基化反應19制藥工藝學諾氟沙星2)工藝參數(shù)影響分析A合成反應分析A+B→S→PA→Q結論：存在平行和連串副反應B合成反應工藝參數(shù)的影響反應原料配比、溶劑與濃度有最佳原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應的存在有最佳反應溫度與反應時間20制藥工藝學諾氟沙星3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1)工藝流程框圖

2)各工序工藝控制參數(shù)21制藥工藝學諾氟沙星3)問題分析A在加溴乙烷前溫度為何加熱到110°CB溴乙烷滴加時間多少？何時升溫？C堿解堿的濃度、用量、反應溫度？D重結晶母液如何處理？文獻介紹的合成工藝22制藥工藝學諾氟沙星3、問題1）如何判斷低沸物完全脫除2）丙二酸二乙酯和氯化鋅如何加入3）滴加乙酸酐時間4）原甲酸三乙酯真空度？如何判斷完全脫除？5）減壓精餾條件？（精餾塔理論板、回餾比）6）總收率50～65%，反應收率？精餾收率？24制藥工藝學諾氟沙星三、7-氯-6-氟-4-氧-3-喹啉甲酸乙酯1、合成工藝路線選擇1)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝25制藥工藝學諾氟沙星2)原甲酸三乙酯合成工藝26制藥工藝學諾氟沙星3)2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸酯合成工藝4)工藝路線評價對三條合成路線經濟技術指標評價，選定合成工藝路線。乙氧亞甲基丙二酸二乙酯合成工藝工藝路線27制藥工藝學諾氟沙星2、合成原理分析1)主副反應分析主反應副反應A縮合過程不明確B環(huán)合過程產品的異構體，由導熱油引起28制藥工藝學諾氟沙星2)工藝參數(shù)影響分析A縮合反應分析（不明確）B環(huán)合反應分析A→SA→Q結論：主要為平行副反應C合成反應工藝參數(shù)的影響反應原料配比、溶劑與濃度有最佳原料配比、溶劑用量反應溫度、反應時間平行與連串副反應的存在有最佳反應溫度與反應時間29制藥工藝學諾氟沙星3、合成工藝流程框圖與工藝控制指標1)工藝流程框圖2)各工序工藝控制參數(shù)30制藥工藝學諾氟沙星3)問題分析縮合過程A原料配比？B升溫蒸乙醇時間、溫度？C蒸餾乙醇真空度？D反應收率？文獻介紹的合成工藝31制藥工藝學諾氟沙星環(huán)合過程A原料配比？B洗滌用石油醚、丙酮量？C導熱油能否重復利用？D洗滌用后的石油醚、丙酮如何處理？文獻介紹的合成工藝32制藥工藝學諾氟沙星四、3-氯-4-氟苯胺1、合成原理1）硝化2）氟化3）還原33制藥工藝學諾氟沙星2、合成工藝1）硝化1、硫酸、硝酸比例、濃度以及其與鄰二氯苯的比例2、冷卻后溫度？冰解加冰量3、離心水，水洗水到哪去？4、收率88%，還有12%的去向？34制藥工藝學諾氟沙星1、3，4-二氯硝基苯，KF，二甲基亞砜配料比？2、氟化反應溫度，時間？3、判斷氟化反應完全標準？4、水蒸氣蒸餾產品后溶劑如何回收？5、為何用水蒸氣蒸餾產品6、收率82%，還有18%的去向2）氟化35制藥工藝學諾氟沙星3）還原1、原料的配料比？2、3-氯-4-氟硝基苯分多少次、多少時間加入？3、還原后鐵粉廢渣如何處理？4、收率90%，還有10%的去向36制藥工藝學諾氟沙星四、原甲酸三乙酯1、合成原理2、合成工藝過程37制藥工藝學諾氟沙星38制藥工藝學諾氟沙星3、工藝流程框圖4、問題1）為何要滴加乙醇鈉2）初餾分套用的目的？3）除鹽過程采用初餾分洗滌目的4）蒸餾、精餾概念？產品宜采用蒸餾？精餾？39制藥