質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理上海SFDA錢雪

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容與98版相比的主要變化幾個(gè)關(guān)注點(diǎn)如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容質(zhì)量控制涵蓋藥品生產(chǎn)、放行、市場(chǎng)質(zhì)量反饋的全過程，包括原輔料、包材、工藝用水、中間體及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的建立、取樣和檢驗(yàn)，及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察和市場(chǎng)不良反饋樣品的復(fù)核等工作。

實(shí)驗(yàn)室是質(zhì)量控制活動(dòng)的主要載體，其核心目的在于獲取反映產(chǎn)品質(zhì)量的真實(shí)客觀的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，為質(zhì)量評(píng)估提供依據(jù)。

實(shí)驗(yàn)室管理的主要內(nèi)容取樣留樣穩(wěn)定性考察試劑及試液的管理標(biāo)準(zhǔn)品及對(duì)照品的管理

儀器的確認(rèn)、校準(zhǔn)與維護(hù)分析方法的驗(yàn)證及確認(rèn)OOS調(diào)查原始數(shù)據(jù)的管理檢驗(yàn)與98版相比的主要變化內(nèi)容更加完善增加了實(shí)驗(yàn)室管理機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)人員資質(zhì)、文件等具體要求；并細(xì)化了實(shí)驗(yàn)室控制關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體規(guī)范，如取樣、檢驗(yàn)、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、留樣、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理、標(biāo)準(zhǔn)品與對(duì)照品的管理等相關(guān)技術(shù)要求；強(qiáng)化了穩(wěn)定性考察，提出了持續(xù)穩(wěn)定性考察的具體要求。

與98版相比的主要變化新增要求：檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查、持續(xù)穩(wěn)定性考察原有要求，內(nèi)容進(jìn)行了細(xì)化：取樣、留樣、試劑/試液管理、標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品管理、儀器的確認(rèn)、分析方法驗(yàn)證、檢驗(yàn)、記錄關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣是質(zhì)控過程中重要的一環(huán)。如果樣品沒有代表性，其分析結(jié)果就不能得出整批產(chǎn)品質(zhì)量的準(zhǔn)確結(jié)論。取樣錯(cuò)誤會(huì)導(dǎo)致質(zhì)控后續(xù)過程處于可疑狀態(tài)。第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；

（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：

1.經(jīng)授權(quán)的取樣人；

2.取樣方法；

3.所用器具；

4.樣品量；

5.分樣的方法；

6.存放樣品容器的類型和狀態(tài)；

7.取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)；

8.取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)；

9.貯存條件；

10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。

（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；

（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；

（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號(hào)、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；

（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣人員要求健康要求：有傳染性疾病和身體暴露部分有傷口的人員不宜進(jìn)行取樣操作專業(yè)技術(shù)要求：熟悉取樣方案和取樣流程，掌握取樣技術(shù)和取樣工具的使用，了解樣品被污染的風(fēng)險(xiǎn)以及相應(yīng)的安全防范措施。關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣器具要求表面光滑、易于清潔滅菌；清潔干燥狀態(tài)下保存；無菌產(chǎn)品取樣時(shí)先滅菌等根據(jù)所取樣品選擇合適的取樣器具：取樣勺、浸入試管、加重式容器、節(jié)點(diǎn)取樣器、取樣棒等節(jié)點(diǎn)取樣樣器加重式容容器典型的浸浸入試管管固體用取取樣勺關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣間要要求潔凈級(jí)別別等同生生產(chǎn)區(qū)域域、不能能使用易易產(chǎn)生顆顆粒物的的材質(zhì)、、易于清清潔和消消毒等樣品容器器要求易于裝入入、倒出出樣品，，不吸附附樣品，，易于密密封和存存貯等關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣計(jì)劃劃中藥材和和中藥飲飲片按照《中華人民民共和國(guó)國(guó)藥典》2010年版一部部附錄要要求進(jìn)行行取樣原輔料、、包裝材材料按按進(jìn)進(jìn)貨件數(shù)數(shù)隨機(jī)取取樣成品取樣樣通通常為為全檢三三倍量，，其中包包括檢驗(yàn)驗(yàn)、復(fù)驗(yàn)驗(yàn)、留樣樣量。無菌檢查查的樣品品應(yīng)包括括微生物物污染風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)最大大的產(chǎn)品品關(guān)注點(diǎn)——取樣取樣流程程制定取樣樣方案→取樣→→標(biāo)識(shí)→→記錄↓異常情況處理理取樣計(jì)劃示例例關(guān)注點(diǎn)——留樣第二百二十五五條企業(yè)按按規(guī)定保存的的、用于藥品品質(zhì)量追溯或或調(diào)查的物料料、產(chǎn)品樣品品為留樣。用用于產(chǎn)品穩(wěn)定定性考察的樣樣品不屬于留留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少少符合以下要要求：（一）應(yīng)當(dāng)按按照操作規(guī)程程對(duì)留樣進(jìn)行行管理；（二）留樣應(yīng)應(yīng)當(dāng)能夠代表表被取樣批次次的物料或產(chǎn)產(chǎn)品；（三）成品的的留樣：1.每批藥品均應(yīng)應(yīng)當(dāng)有留樣；；如果一批藥藥品分成數(shù)次次進(jìn)行包裝，，則每次包裝裝至少應(yīng)當(dāng)保保留一件最小小市售包裝的的成品；2.留樣的包裝形形式應(yīng)當(dāng)與藥藥品市售包裝裝形式相同，，原料藥的留留樣如無法采采用市售包裝裝形式的，可可采用模擬包包裝；3.每批藥品的留留樣數(shù)量一般般至少應(yīng)當(dāng)能能夠確保按照照注冊(cè)批準(zhǔn)的的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完完成兩次全檢檢（無菌檢查查和熱原檢查查等除外）；；4.如果不影響留留樣的包裝完完整性，保存存期間內(nèi)至少少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)對(duì)留樣進(jìn)行一一次目檢觀察察，如有異常常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行行徹底調(diào)查并并采取相應(yīng)的的處理措施；；5.留樣觀察應(yīng)當(dāng)當(dāng)有記錄；6.留樣應(yīng)當(dāng)按照照注冊(cè)批準(zhǔn)的的貯存條件至至少保存至藥藥品有效期后后一年；7.如企業(yè)終止藥藥品生產(chǎn)或關(guān)關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交交受權(quán)單位保保存，并告知知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)監(jiān)督管理部門門，以便在必必要時(shí)可隨時(shí)時(shí)取得留樣。。（四）物料的的留樣：1.制劑生產(chǎn)用每每批原輔料和和與藥品直接接接觸的包裝裝材料均應(yīng)當(dāng)當(dāng)有留樣。與與藥品直接接接觸的包裝材材料（如輸液液瓶），如成成品已有留樣樣，可不必單單獨(dú)留樣；2.物料的留樣量量應(yīng)當(dāng)至少滿滿足鑒別的需需要；3.除穩(wěn)定性較差差的原輔料外外，用于制劑劑生產(chǎn)的原輔輔料（不包括括生產(chǎn)過程中中使用的溶劑劑、氣體或制制藥用水）和和與藥品直接接接觸的包裝裝材料的留樣樣應(yīng)當(dāng)至少保保存至產(chǎn)品放放行后二年。。如果物料的的有效期較短短，則留樣時(shí)時(shí)間可相應(yīng)縮縮短；4.物料的留樣應(yīng)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定定的條件貯存存，必要時(shí)還還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包包裝密封。關(guān)注點(diǎn)——留樣原則：有代表表性；每批均均應(yīng)留樣；成成品為市售包包裝，原料可可采用模擬包包裝數(shù)量：成品--全檢樣品量的的兩倍；物料料--應(yīng)至少足夠進(jìn)進(jìn)行鑒別檢驗(yàn)驗(yàn)貯存條件：成成品—注冊(cè)批準(zhǔn)條件件，效期后1年；物料—規(guī)定條件使用：主動(dòng)使使用和被動(dòng)使使用，均應(yīng)經(jīng)經(jīng)過公司授權(quán)權(quán)部門批準(zhǔn)記錄：有記錄錄；至少每年年一次目檢關(guān)注點(diǎn)——持續(xù)穩(wěn)定性考考察是上市產(chǎn)品的的穩(wěn)定性研究究產(chǎn)品研發(fā)階段段獲取的藥品品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)據(jù)有其局限性性，商業(yè)化生生產(chǎn)后需要繼繼續(xù)證明產(chǎn)品品有效期內(nèi)的的質(zhì)量。規(guī)范第十章第第三節(jié)（231條~239條）對(duì)持續(xù)穩(wěn)穩(wěn)定性考察的的目的、對(duì)象象、時(shí)間、頻頻次、方案、、報(bào)告做了具具體規(guī)定。留樣、穩(wěn)定性性考察、持續(xù)續(xù)穩(wěn)定性考察察對(duì)比關(guān)注點(diǎn)——試劑/試液的管理第二百二十六六條試劑、、試液、培養(yǎng)養(yǎng)基和檢定菌菌的管理應(yīng)當(dāng)當(dāng)至少符合以以下要求：（一）試劑和和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)當(dāng)從可靠的供供應(yīng)商處采購(gòu)購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商商進(jìn)行評(píng)估；；（二）應(yīng)當(dāng)有有接收試劑、、試液、培養(yǎng)養(yǎng)基的記錄，，必要時(shí)，應(yīng)應(yīng)當(dāng)在試劑、、試液、培養(yǎng)養(yǎng)基的容器上上標(biāo)注接收日日期；（三）應(yīng)當(dāng)按按照相關(guān)規(guī)定定或使用說明明配制、貯存存和使用試劑劑、試液和培培養(yǎng)基。特殊殊情況下，在在接收或使用用前，還應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行行鑒別或其他他檢驗(yàn)；（四）試液和和已配制的培培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)標(biāo)注配制批號(hào)號(hào)、配制日期期和配制人員員姓名，并有有配制（包括括滅菌）記錄錄。不穩(wěn)定的的試劑、試液液和培養(yǎng)基應(yīng)應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效效期及特殊貯貯存條件。標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)液、滴定定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)標(biāo)注最后一次次標(biāo)化的日期期和校正因子子，并有標(biāo)化化記錄；（五）配制的的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)當(dāng)進(jìn)行適用性性檢查，并有有相關(guān)記錄。。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)養(yǎng)基使用記錄錄；（六）應(yīng)當(dāng)有有檢驗(yàn)所需的的各種檢定菌菌，并建立檢檢定菌保存、、傳代、使用用、銷毀的操操作規(guī)程和相相應(yīng)記錄；（七）檢定菌菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)內(nèi)容至少包括括菌種名稱、、編號(hào)、代次次、傳代日期期、傳代操作作人；（八）檢定菌菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)規(guī)定的條件貯貯存，貯存的的方式和時(shí)間間不應(yīng)當(dāng)對(duì)檢檢定菌的生長(zhǎng)長(zhǎng)特性有不利利影響。關(guān)注點(diǎn)——試劑/試液的管理實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有試試劑的管理規(guī)規(guī)程，包括試試劑的領(lǐng)用、、登記、儲(chǔ)存存、使用等規(guī)規(guī)定。實(shí)驗(yàn)室室配制的試劑劑應(yīng)有配制記記錄。接收試劑時(shí)應(yīng)應(yīng)貼標(biāo)簽，標(biāo)標(biāo)簽上注明接接收日期。實(shí)實(shí)驗(yàn)室配制的的試劑，標(biāo)簽簽上還應(yīng)標(biāo)明明試劑名稱、、貯存條件以以及試劑配制制人和配制日日期，滴定液液還需要標(biāo)明明濃度、校正正因子以及標(biāo)標(biāo)定條件。試劑應(yīng)按規(guī)定定的條件貯存存。試劑應(yīng)有合理理的有效期。。劇毒或易制毒毒試劑的管理理應(yīng)符合國(guó)家家相關(guān)法規(guī)的的要求。使用試劑時(shí)，，其名稱或代代號(hào)、生產(chǎn)商商的名稱、生生產(chǎn)日期和有有效期都應(yīng)在在質(zhì)量控制測(cè)測(cè)試過程中記記錄，以保證證其可追溯性性。關(guān)注點(diǎn)——標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的管理理第二百二十七七條標(biāo)準(zhǔn)品品或?qū)φ掌返牡墓芾響?yīng)當(dāng)至至少符合以下下要求：（一）標(biāo)準(zhǔn)品品或?qū)φ掌窇?yīng)應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定定貯存和使用用；（二）標(biāo)準(zhǔn)品品或?qū)φ掌窇?yīng)應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)牡臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容容至少包括名名稱、批號(hào)、、制備日期（（如有）、有有效期（如有有）、首次開開啟日期、含含量或效價(jià)、、貯存條件；；（三）企業(yè)如如需自制工作作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)?duì)照品，應(yīng)當(dāng)當(dāng)建立工作標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ照掌返馁|(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)以及制備備、鑒別、檢檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和和貯存的操作作規(guī)程，每批批工作標(biāo)準(zhǔn)品品或?qū)φ掌窇?yīng)應(yīng)當(dāng)用法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ照掌愤M(jìn)行標(biāo)化化，并確定有有效期，還應(yīng)應(yīng)當(dāng)通過定期期標(biāo)化證明工工作標(biāo)準(zhǔn)品或或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在在有效期內(nèi)保保持穩(wěn)定。標(biāo)標(biāo)化的過程和和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有有相應(yīng)的記錄錄。關(guān)注點(diǎn)——標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的管理理企業(yè)自制工作作標(biāo)準(zhǔn)品：企企業(yè)選擇相應(yīng)應(yīng)的物質(zhì)，對(duì)對(duì)照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定定，標(biāo)定后的的物質(zhì)可以在在企業(yè)內(nèi)部用用作標(biāo)準(zhǔn)品。。實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品的管理理規(guī)程，對(duì)其其接收、標(biāo)識(shí)識(shí)、貯存、處處置、分發(fā)等等流程進(jìn)行規(guī)規(guī)定。注意：使用注注意事項(xiàng)是否否明確規(guī)定？？如：不在室室溫貯存的標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品是否規(guī)規(guī)定了從貯存存區(qū)域取出后后恢復(fù)至室溫溫的時(shí)間；是是否需要在稱稱量使用前干干燥等。不推薦重復(fù)使使用標(biāo)準(zhǔn)溶液液，如需重復(fù)復(fù)使用同一份份標(biāo)準(zhǔn)溶液，，應(yīng)對(duì)其穩(wěn)定定性和使用效效期進(jìn)行研究究。關(guān)注點(diǎn)——儀器的確認(rèn)分析儀器的確確認(rèn)是證明儀儀器的安裝，，運(yùn)行和性能能滿足使用要要求，并建立立相關(guān)校驗(yàn)和和維護(hù)程序的的過程，通常常包括設(shè)計(jì)確確認(rèn)，安裝確確認(rèn)，運(yùn)行確確認(rèn)和性能確確認(rèn)。分析儀儀器的的確認(rèn)認(rèn)應(yīng)按按第七七章““確認(rèn)認(rèn)與驗(yàn)驗(yàn)證””的要要求進(jìn)進(jìn)行。。儀器分分類關(guān)注點(diǎn)點(diǎn)——儀器的的校準(zhǔn)準(zhǔn)與維維護(hù)第九十十條應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)按照照操作作規(guī)程程和校校準(zhǔn)計(jì)計(jì)劃定定期對(duì)對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)和檢檢驗(yàn)用用衡器器、量量具、、儀表表、記記錄和和控制制設(shè)備備以及及儀器器進(jìn)行行校準(zhǔn)準(zhǔn)和檢檢查，，并保保存相相關(guān)記記錄。。校準(zhǔn)準(zhǔn)的量量程范范圍應(yīng)應(yīng)當(dāng)涵涵蓋實(shí)實(shí)際生生產(chǎn)和和檢驗(yàn)驗(yàn)的使使用范范圍。。第九十十一條條應(yīng)應(yīng)當(dāng)確確保生生產(chǎn)和和檢驗(yàn)驗(yàn)使用用的關(guān)關(guān)鍵衡衡器、、量具具、儀儀表、、記錄錄和控控制設(shè)設(shè)備以以及儀儀器經(jīng)經(jīng)過校校準(zhǔn)，，所得得出的的數(shù)據(jù)據(jù)準(zhǔn)確確、可可靠。。第九十二二條應(yīng)應(yīng)當(dāng)使用用計(jì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)器具具進(jìn)行校校準(zhǔn)，且且所用計(jì)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)器具應(yīng)應(yīng)當(dāng)符合合國(guó)家有有關(guān)規(guī)定定。校準(zhǔn)準(zhǔn)記錄應(yīng)應(yīng)當(dāng)標(biāo)明明所用計(jì)計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)器具的的名稱、、編號(hào)、、校準(zhǔn)有有效期和和計(jì)量合合格證明明編號(hào)，，確保記記錄的可可追溯性性。第九十三三條衡衡器、量量具、儀儀表、用用于記錄錄和控制制的設(shè)備備以及儀儀器應(yīng)當(dāng)當(dāng)有明顯顯的標(biāo)識(shí)識(shí)，標(biāo)明明其校準(zhǔn)準(zhǔn)有效期期。第九十四四條不不得使用用未經(jīng)校校準(zhǔn)、超超過校準(zhǔn)準(zhǔn)有效期期、失準(zhǔn)準(zhǔn)的衡器器、量具具、儀表表以及用用于記錄錄和控制制的設(shè)備備、儀器器。第二百二二十一條條質(zhì)量控制制實(shí)驗(yàn)室室應(yīng)當(dāng)至至少有下下列詳細(xì)細(xì)文件……7.儀器校準(zhǔn)準(zhǔn)和設(shè)備備使用、、清潔、、維護(hù)的的操作規(guī)規(guī)程及記記錄。關(guān)注點(diǎn)——儀器的校校準(zhǔn)與維維護(hù)用于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)分析的的設(shè)備、、儀器，，測(cè)量?jī)x儀表都應(yīng)應(yīng)該進(jìn)行行校準(zhǔn)，，包括簡(jiǎn)簡(jiǎn)單的測(cè)測(cè)量?jī)x器器如溫度度計(jì)，密密度計(jì)，，熔點(diǎn)儀儀，和復(fù)復(fù)雜的分分析儀器器如HPLC，TOC等，關(guān)鍵鍵的設(shè)備備和儀器器應(yīng)有預(yù)預(yù)防性維維護(hù)計(jì)劃劃。分析儀器器的校準(zhǔn)準(zhǔn)可以分分為內(nèi)部部校準(zhǔn)和和外部校校準(zhǔn)。外部校準(zhǔn)準(zhǔn)要提供供有校準(zhǔn)準(zhǔn)結(jié)果和和有可追追溯性的的證書。。校準(zhǔn)周期期和可接接受標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的制定定國(guó)家強(qiáng)制制校準(zhǔn)的的，根據(jù)據(jù)國(guó)家計(jì)計(jì)量檢定定規(guī)程進(jìn)進(jìn)行校準(zhǔn)準(zhǔn)；非國(guó)國(guó)家強(qiáng)制制校準(zhǔn)的的項(xiàng)目，，校準(zhǔn)周周期和可可接受標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在在儀器校校準(zhǔn)規(guī)程程中詳細(xì)細(xì)規(guī)定HPLC校準(zhǔn)項(xiàng)目目及周期期示例校準(zhǔn)項(xiàng)目校準(zhǔn)周期接受標(biāo)準(zhǔn)波長(zhǎng)準(zhǔn)確度（低波段，咖啡因溶液）波長(zhǎng)準(zhǔn)確度（高波段，鈥玻璃）6個(gè)月2.0nm基線噪音和基線漂移6個(gè)月噪音：0.04mAU漂移：0.5mAU/h線性測(cè)試1年R=0.990進(jìn)樣精密度1年色譜峰面積：1.000%色譜峰高：2.000%國(guó)家檢定主要項(xiàng)目：泵流速的準(zhǔn)確度與穩(wěn)定性，定性、定量重復(fù)性，基線噪音，基線漂移，最小檢測(cè)濃度，和柱溫箱溫度的準(zhǔn)確度。2年符合檢定規(guī)程要求JJG705-2002液相色譜儀檢定規(guī)程分析天平平校準(zhǔn)要要求示例例METTLERAX205分析天平平：可可讀性：：0.00001g，稱量量范圍10mg～200g項(xiàng)目測(cè)試方法

校準(zhǔn)周期

接受標(biāo)準(zhǔn)

偏載用100g的標(biāo)準(zhǔn)砝碼進(jìn)行稱量，計(jì)算不同位置的示值誤差。

每年不得超過±0.15mg重復(fù)性用200g的標(biāo)準(zhǔn)砝碼稱量6次，計(jì)算最大示值與最小示值的差值每年不得超過0.15mg線性稱量標(biāo)準(zhǔn)砝碼組：10mg，1g，5g，20g，100g，200g，計(jì)算示值誤差。每年0.01g≤M≤5g:±0.05mg5g＜M≤20g:±0.1mg20g＜M≤200g:±0.15mg內(nèi)置校準(zhǔn)功能按使用說明書規(guī)定進(jìn)行每月-天平日檢1g（E2）每天±0.001g(根據(jù)USP不確定度0.1%的要求)100mg（E2）±0.1mg(根據(jù)USP不確定度0.1%的要求)國(guó)家強(qiáng)制檢定JJG1036-2008每年符合檢定要求關(guān)注點(diǎn)——分析方法法的驗(yàn)證證和確認(rèn)認(rèn)第二百二二十三條條物料料和不同同生產(chǎn)階階段產(chǎn)品品的檢驗(yàn)驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至至少符合合以下要要求：（一）企企業(yè)應(yīng)當(dāng)當(dāng)確保藥藥品按照照注冊(cè)批批準(zhǔn)的方方法進(jìn)行行全項(xiàng)檢檢驗(yàn)；（二）符符合下列列情形之之一的，，應(yīng)當(dāng)對(duì)對(duì)檢驗(yàn)方方法進(jìn)行行驗(yàn)證：：1.采用新的的檢驗(yàn)方方法；2.檢驗(yàn)方法法需變更更的；3.采用《中中華人民民共和國(guó)國(guó)藥典》》及其他他法定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)未收收載的檢檢驗(yàn)方法法；4.法規(guī)規(guī)定定的其他他需要驗(yàn)驗(yàn)證的檢檢驗(yàn)方法法。（三）對(duì)對(duì)不需要要進(jìn)行驗(yàn)驗(yàn)證的檢檢驗(yàn)方法法，企業(yè)業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)對(duì)檢驗(yàn)方方法進(jìn)行行確認(rèn)，，以確保保檢驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確確、可靠靠；藥品生產(chǎn)產(chǎn)過程中中，原輔輔料、中中間產(chǎn)品品、成品品均需經(jīng)經(jīng)過檢驗(yàn)驗(yàn)，檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果是是產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量評(píng)價(jià)價(jià)的重要要依據(jù)，，檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果應(yīng)準(zhǔn)準(zhǔn)確可靠靠。分析方法法的驗(yàn)證證（確認(rèn)認(rèn)）為檢檢驗(yàn)結(jié)果果的準(zhǔn)確確及可靠靠提供了了保障。。分析方法法驗(yàn)證的的目的是是判斷采采用的分分析方法法是否科科學(xué)、合合理，是是否能有有效控制制產(chǎn)品的的內(nèi)在質(zhì)質(zhì)量。從本質(zhì)上上講，方方法驗(yàn)證證就是根根據(jù)檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目的的要求，，預(yù)先設(shè)設(shè)置一定定的驗(yàn)證證內(nèi)容，，并通過過設(shè)計(jì)合合理的試試驗(yàn)來驗(yàn)驗(yàn)證所采采用的分分析方法法能否符符合檢測(cè)測(cè)項(xiàng)目的的要求。分析方法法的驗(yàn)證證依據(jù)中中國(guó)藥典典“附錄錄XIXA藥品質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)分分析方法法驗(yàn)證指指導(dǎo)原則則”進(jìn)行行。檢驗(yàn)項(xiàng)目目和驗(yàn)證證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容檢驗(yàn)項(xiàng)目鑒別雜質(zhì)測(cè)定含量/溶出量測(cè)定定量限度準(zhǔn)確度-+-+精密度重復(fù)性-+-+中間精密度-+-+專屬性++++檢測(cè)限--+-定量限-+--線性-+-+范圍-+-+耐用性++++舉例關(guān)注點(diǎn)——分析方法法的驗(yàn)證證和確認(rèn)認(rèn)分析方法法的驗(yàn)證證通常在在產(chǎn)品的的研發(fā)階階段已經(jīng)經(jīng)進(jìn)行。。關(guān)注分析析方法的的轉(zhuǎn)移確確認(rèn)。關(guān)注點(diǎn)——OOS調(diào)查第二百二二十四條條質(zhì)量量控制實(shí)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)應(yīng)當(dāng)建立立檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果超標(biāo)標(biāo)調(diào)查的的操作規(guī)規(guī)程。任任何檢驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果超超標(biāo)都必必須按照照操作規(guī)規(guī)程進(jìn)行行完整的的調(diào)查，，并有相相應(yīng)的記記錄。關(guān)注點(diǎn)——OOS調(diào)查檢驗(yàn)結(jié)果果超標(biāo)（（OOS)定義檢驗(yàn)結(jié)果果超出法法定標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)及企業(yè)業(yè)制定標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的所所有情形形。OOS來源分析錯(cuò)誤誤產(chǎn)品錯(cuò)誤誤樣品錯(cuò)誤誤未知錯(cuò)誤誤幾個(gè)關(guān)注注點(diǎn)——OOS調(diào)查OOS調(diào)查原則則檢驗(yàn)數(shù)據(jù)據(jù)或結(jié)果果應(yīng)默認(rèn)認(rèn)為有效效（無論論它是否否符合質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)），不不能隨意意丟棄。。一旦出現(xiàn)現(xiàn)OOS結(jié)果，必必須進(jìn)行行調(diào)查。。即使已已根據(jù)該該結(jié)果判判定產(chǎn)品品為不合合格。OOS調(diào)查應(yīng)規(guī)規(guī)定時(shí)限限要求。。幾個(gè)關(guān)注注點(diǎn)——OOS調(diào)查OOS調(diào)查流程實(shí)驗(yàn)室調(diào)查確確認(rèn)OOS結(jié)果是否源于于檢驗(yàn)過程出出現(xiàn)的偏差差全面調(diào)查確確認(rèn)OOS結(jié)果產(chǎn)生的根根本原因，采采取相應(yīng)的糾糾正預(yù)防措施施調(diào)查流程圖實(shí)例某一產(chǎn)品HPLC法測(cè)定含量，，標(biāo)準(zhǔn)為90.0-110%。含量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)（%）結(jié)論首次檢驗(yàn)89.5不符合規(guī)定重新檢驗(yàn)99.18符合規(guī)定99.50符合規(guī)定99.30符合規(guī)定99.15符合規(guī)定99.33符合規(guī)定99.10符合規(guī)定均值99.26符合規(guī)定OOS調(diào)查顯示無實(shí)實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤；；生產(chǎn)過程的的回顧和取樣樣過程也未發(fā)發(fā)現(xiàn)任何錯(cuò)誤誤或異常的工工藝波動(dòng)；生生產(chǎn)工藝和產(chǎn)產(chǎn)品歷史數(shù)據(jù)據(jù)的回顧顯示示該工藝的耐耐用性不存在在問題；中控控檢驗(yàn)、含量量均勻度、溶溶解和其他檢檢驗(yàn)結(jié)果均與與含量重新檢檢驗(yàn)結(jié)果相符符合?；谏鲜稣{(diào)查查，QC以重新檢驗(yàn)結(jié)結(jié)果做為報(bào)告告結(jié)果。以上做法是否否存在問題？？關(guān)注點(diǎn)——記錄第二百二十一一條質(zhì)量控控制實(shí)驗(yàn)室的的文件應(yīng)當(dāng)符符合第八章的的原則，并符符合下列要求求：（一）質(zhì)量控控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)應(yīng)當(dāng)至少有下下列詳細(xì)文件件：1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程程和記錄；3.檢驗(yàn)操作規(guī)程程和記錄（包包括檢驗(yàn)記錄錄或?qū)嶒?yàn)室工工作記事簿））；4.檢驗(yàn)報(bào)告或證證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)監(jiān)測(cè)操作規(guī)程程、記錄和報(bào)報(bào)告；6.必要的檢驗(yàn)方方法驗(yàn)證報(bào)告告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)設(shè)備使用、清清潔、維護(hù)的的操作規(guī)程及及記錄。（二）每批藥藥品的檢驗(yàn)記記錄應(yīng)當(dāng)包括括中間產(chǎn)品、、待包裝產(chǎn)品品和成品的質(zhì)質(zhì)量檢驗(yàn)記錄錄，可追溯該該批藥品所有有相關(guān)的質(zhì)量量檢驗(yàn)情況；；（三）宜采用用便于趨勢(shì)分分析的方法保保存某些數(shù)據(jù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制制藥用水的微微生物監(jiān)測(cè)數(shù)數(shù)據(jù)）；（四）除與批批記錄相關(guān)的的資料信息外外，還應(yīng)當(dāng)保保存其他原始始資料或記錄錄，以方便查查閱。第一百五十九九條與本規(guī)規(guī)范有關(guān)的每每項(xiàng)活動(dòng)均應(yīng)應(yīng)當(dāng)有記錄，，以保證產(chǎn)品品生產(chǎn)、質(zhì)量量控制和質(zhì)量量保證等活動(dòng)動(dòng)可以追溯。。記錄應(yīng)當(dāng)留留有填寫數(shù)據(jù)據(jù)的足夠空格格。記錄應(yīng)當(dāng)當(dāng)及時(shí)填寫，，內(nèi)容真實(shí)，，字跡清晰、、易讀，不易易擦除。第一百六十條條應(yīng)當(dāng)盡可可能采用生產(chǎn)產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備備自動(dòng)打印的的記錄、圖譜譜和曲線圖等等，并標(biāo)明產(chǎn)產(chǎn)品或樣品的的名稱、批號(hào)號(hào)和記錄設(shè)備備的信息，操操作人應(yīng)當(dāng)簽簽注姓名和日日期。第一百六十一一條記錄應(yīng)應(yīng)當(dāng)保持清潔潔，不得撕毀毀和任意涂改改。記錄填寫寫的任何更改改都應(yīng)當(dāng)簽注注姓名和日期期，并使原有有信息仍清晰晰可辨，必要要時(shí)，應(yīng)當(dāng)說說明更改的理理由。記錄如如需重新謄寫寫，則原有記記錄不得銷毀毀，應(yīng)當(dāng)作為為重新謄寫記記錄的附件保保存。第一百六十二二條每批藥藥品應(yīng)當(dāng)有批批記錄，包括括批生產(chǎn)記錄錄、批包裝記記錄、批檢驗(yàn)驗(yàn)記錄和藥品品放行審核記記錄等與本批批產(chǎn)品有關(guān)的的記錄。批記記錄應(yīng)當(dāng)由質(zhì)質(zhì)量管理部門門負(fù)責(zé)管理，，至少保存至至藥品有效期期后一年。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工工藝規(guī)程、操操作規(guī)程、穩(wěn)穩(wěn)定性考察、、確認(rèn)、驗(yàn)證證、變更等其其他重要文件件應(yīng)當(dāng)長(zhǎng)期保保存。第一百六十三三條如使用用電子數(shù)據(jù)處處理系統(tǒng)、照照相技術(shù)或其其他可靠方式式記錄數(shù)據(jù)資資料，應(yīng)當(dāng)有有所用系統(tǒng)的的操作規(guī)程；；記錄的準(zhǔn)確確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過過核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)據(jù)處理系統(tǒng)的的，只有經(jīng)授授權(quán)的人員方方可輸入或更更改數(shù)據(jù)，更更改和刪除情情況應(yīng)當(dāng)有記記錄；應(yīng)當(dāng)使使用密碼或其其他方式來控控制系統(tǒng)的登登錄；關(guān)鍵數(shù)數(shù)據(jù)輸入后，，應(yīng)當(dāng)由他人人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)復(fù)核。用電子方法保保存的批記錄錄，應(yīng)當(dāng)采用用磁帶、縮微微膠卷、紙質(zhì)質(zhì)副本或其他他方法進(jìn)行備備份，以確保保記錄的安全全，且數(shù)據(jù)資資料在保存期期內(nèi)便于查閱閱。關(guān)注點(diǎn)——記錄上述條款規(guī)定定了記錄填寫寫、復(fù)核、更更正、保存等等管理要求。。實(shí)驗(yàn)室記錄的的三種形式式檢驗(yàn)記錄實(shí)驗(yàn)室日志，，包括儀器使使用記錄，色色譜柱使用記記錄，標(biāo)準(zhǔn)品品使用記錄等等電子數(shù)據(jù)處理理系統(tǒng)、照相相技術(shù)或其它它可靠方式記記錄數(shù)據(jù)資資料關(guān)注點(diǎn)——記錄實(shí)驗(yàn)室記錄應(yīng)應(yīng)可追溯所有有與產(chǎn)品質(zhì)量量檢驗(yàn)有關(guān)的的歷史信息。。記錄的檢查應(yīng)應(yīng)關(guān)注數(shù)據(jù)及及圖譜的溯源源性。數(shù)據(jù)、圖譜的的可溯源性判判定是一個(gè)復(fù)復(fù)雜的過程，，在檢查中需需認(rèn)真、細(xì)致致、慎重，注注意結(jié)合具體體試驗(yàn)方法從從多方面著手手。數(shù)據(jù)、圖譜溯溯源性問題舉舉例打印的圖譜樣樣品信息不完完整圖譜明顯存在在有悖常理之之處不同品種（或或不同批次產(chǎn)產(chǎn)品）的數(shù)據(jù)據(jù)/照片/圖譜相同HPLC色譜圖采集時(shí)時(shí)間與運(yùn)行時(shí)時(shí)間矛盾HPLC色譜圖保留時(shí)時(shí)間與坐標(biāo)軸軸標(biāo)示矛盾積分表中某一一色譜峰的有有效位數(shù)與其其他多數(shù)峰不不一致效價(jià)測(cè)定抑菌菌圈數(shù)據(jù)相同同如何進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)室檢查一條主線——檢驗(yàn)流程正確的結(jié)果來來自于正確的的人、正確的的地點(diǎn)、正確的方法從熟悉的地方方入手，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)問題，深入入調(diào)查檢驗(yàn)流程中的的幾個(gè)步驟取樣樣品接收測(cè)試準(zhǔn)備樣品測(cè)試數(shù)據(jù)審核、評(píng)評(píng)估和報(bào)告分析后樣品處處置取樣：取樣申請(qǐng)→取取樣準(zhǔn)備→取取樣→送樣關(guān)鍵點(diǎn)：樣品品是否有代表表性檢查內(nèi)容：取取樣操作規(guī)程程、取樣記錄錄、人員、取取樣器具等樣品接收樣品到達(dá)→檢查來樣→→接受或拒絕絕→登記關(guān)鍵點(diǎn)：來樣是否符合合要求（樣品品、數(shù)量、標(biāo)標(biāo)識(shí)均應(yīng)正確確）檢查內(nèi)容：操操作規(guī)程、登登記臺(tái)帳等測(cè)試準(zhǔn)備確定實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目目和方法→樣樣品分配給合合格檢驗(yàn)員→→確認(rèn)實(shí)驗(yàn)文文件→確認(rèn)儀儀器、試液、、標(biāo)準(zhǔn)品等適適用關(guān)鍵點(diǎn)：文文件、儀器器、試液、、標(biāo)準(zhǔn)品是是否適用檢查內(nèi)容