苯磺酸氨氯地平臨床應(yīng)用中國專家建議書

專家寄語劉力生教授：“CLASSIC是改善中國高血壓防治現(xiàn)狀的一次試探。該建議書本著科學(xué)、公正、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，系統(tǒng)闡述了苯磺酸氨氯地平的藥理學(xué)特性和臨床應(yīng)用，并提出明確建議。”胡大一教授：“CLASSIC將紛繁龐雜的臨床研究結(jié)果升華為指導(dǎo)高血壓治療實(shí)踐的推薦意見，將對正確使用苯磺酸氨氯地平發(fā)揮積極的指導(dǎo)作用。并為高血壓治療規(guī)范帶來有益的深遠(yuǎn)影響?！碧岣吒哐獕嚎刂坡士滩蝗菥廋LASSIC：意義深遠(yuǎn)專家寄語曾春典教授：“CLASSIC將促進(jìn)兩岸三地的臨床醫(yī)生更規(guī)范、更正確地應(yīng)用苯磺酸氨氯地平，讓更多的華人從中受益?！盞o

TakHim教授：“CLASSIC是兩岸三地共襄盛舉、對話交流的學(xué)術(shù)盛事，在公正、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑瓌t上，充分展現(xiàn)苯磺酸氨氯地平在華人抗高血壓領(lǐng)域的地位和作用，對于臨床工作有很強(qiáng)的借鑒性和指導(dǎo)性。”CLASSIC：寶島聲音CLASSIC：香江寄語參與編寫CLASSIC的專家組成員

(按字母順序排列)建議書內(nèi)容前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第一部分KerneyPK,etal.Lancet2005;365:217-223高血壓患病人數(shù)高血壓患病人數(shù)(百萬)市場經(jīng)濟(jì)體制國家前社會主義經(jīng)濟(jì)國家印度拉美及加勒比海地區(qū)中東/伊斯蘭國家中國亞洲其他地區(qū)及島嶼國家非洲撒哈拉地區(qū)男性女性98.583.120002025151.7147.5中國高血壓人群臨床特點(diǎn)約1/10男性患者有嗜酒行為最主要的心血管危險(xiǎn)是腦卒中高血壓發(fā)生和血壓水平與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值較高密切有關(guān)老年人所占比例很高中國大陸人群高血壓控制率(2002年抽樣調(diào)查資料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地區(qū)南部地區(qū)農(nóng)村城市(a)(b)46.533.210.752.536.810.044.727.48.0中國臺灣地區(qū)人群高血壓控制率

(2003年抽樣調(diào)查資料)知曉率治療率控制率59%79%47%64%21%29%百分比(%)CCB:中國人群使用最多的降壓藥種類ims

chpa2007q2mat香港大陸臺灣鈣拮抗劑治療高血壓的長處

老年和低腎素活性患者有較好降壓療效高鈉攝入不影響降壓療效非甾體抗炎藥不干擾降壓作用在嗜酒的患者有顯著降壓作用適用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗動脈粥樣硬化作用強(qiáng)效降壓ims

chpa2007q2mat中國大陸和臺灣、香港地區(qū)CCB的份額比較香港大陸臺灣苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平苯磺酸氨氯地平硝苯地平非洛地平CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議

---不同CCB差別很大苯磺酸氨氯地平:臨床研究和循證證據(jù)

最豐富的CCB苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片PUBMED索引文獻(xiàn)數(shù)量***ESH/ESC高血壓指南*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipine

gits、felodipineextendedrelease在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日252923813640處8處11處苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控釋片研究非洛地平緩釋片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達(dá)40處ESH/ESC高血壓指南起草建議書三大理由1苯磺酸氨氯地平是兩岸三地使用率最高的降壓藥物23苯磺酸氨氯地平具有豐富的循證證據(jù)隨著社會經(jīng)濟(jì)和醫(yī)學(xué)進(jìn)展，降壓治療需要優(yōu)化治療方案及藥物簡要復(fù)習(xí)苯磺酸氨氯地平藥理學(xué)和臨床研究資料，系統(tǒng)評述苯磺酸氨氯地平前瞻性隨機(jī)臨床治療試驗(yàn)為了改善血壓控制達(dá)標(biāo)率，推動建立適合多數(shù)中國高血壓人群的優(yōu)化降壓治療方案，更有成效地減少腦卒中與冠心病并發(fā)癥根據(jù)已有的循證證據(jù)，結(jié)合中國人群降壓治療現(xiàn)狀和降壓治療發(fā)展趨勢，提出臨床積極推廣和合理使用苯磺酸氨氯地平的建議。建議書起草目的前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第二部分氨氯地平的作用機(jī)制

與其分子結(jié)構(gòu)密切相關(guān)硝苯地平氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈非洛地平苯磺酸氨氯地平的分子作用機(jī)制苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。苯磺酸氨氯地平藥代動力學(xué)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43

-緩釋片2734-43

-控釋片62-334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990苯磺酸氨氯地平長效的藥理學(xué)機(jī)制苯磺酸氨氯地平的血漿半衰期長達(dá)35-50小時(shí)苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，與帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜結(jié)合，能持久地發(fā)揮阻滯血管平滑肌細(xì)胞鈣通道作用前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第三部分苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點(diǎn)(一)

：

高質(zhì)量降壓強(qiáng)效平穩(wěn)持久有效控制晨峰血壓聯(lián)合降壓的理想選擇高質(zhì)量降壓：強(qiáng)效VALUE:

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384ASCOT-BPLA:BjornDahlof,etal.Lancet2005;366:895–906降壓幅度(mmHg)5年4.2年5.5年治療時(shí)間病人數(shù)152451810219257基線血壓155/88mmHg146/84mmHg164/95mmHg-11.5-10-17.3-15.2-27.5-25.7賴諾普利纈沙坦阿替洛爾坎地沙坦-30.0-28.1163/92mmHg47283.2年CASE-JN=61N=57非洛地平緩釋片5-20mg苯磺酸氨氯地平5-10mg兩組24小時(shí)動態(tài)收縮壓下降值(mmHg)兩藥治療8周后的24小時(shí)動態(tài)收縮壓下降值P<0.001H?egholmAetal.JHumHypertens.1995;9(8):611-6高質(zhì)量降壓：強(qiáng)效硝苯地平控釋片和苯磺酸氨氯地平降壓強(qiáng)度一致高質(zhì)量降壓：強(qiáng)效-4-2024681012活性藥物治療期(周)收縮壓舒張壓血壓(mmHg)KesS,etal.CurrentMedicalResearchandOpinion.2003

;19(3):226-237

在同等條件下比較3種長效CCB的T/P比值苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.高質(zhì)量降壓：平穩(wěn)硝苯地平控釋片60mg苯磺酸氨氯地平10mg非洛地平緩釋片5mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值>50%，這一分布規(guī)律說明它在普遍人群中擁有降壓平穩(wěn)性100%患者

T/P比值>50%72%患者

T/P比值>50%硝苯地平控釋片ZannadFetal.AmJHypertens1996;9:633-643.ZanchettiAJournalofHypertension1994;12(Suppl8):S97-S106.高質(zhì)量降壓：平穩(wěn)苯磺酸氨氯地平苯磺酸氨氯地平控制服藥后20-24小時(shí)血壓,顯著優(yōu)于纈沙坦OleLederballePedersenetal.JournalofHypertension2007,25:707–712VALUE研究24小時(shí)動態(tài)血壓亞組(n=695):服藥后24小時(shí)內(nèi)纈沙坦組vs.苯磺酸氨氯地平組收縮壓差值*P=0.0392.7mmHg最后4個(gè)小時(shí)

收縮壓差值達(dá)1611162124給藥后時(shí)間(小時(shí))210-1-2-3-4兩組平均收縮壓差值(mmHg)高質(zhì)量降壓：持久(年)mmHg163.9164.194.594.8137.7136.179.277.4140160120180基線12345阿替洛爾/噻嗪類

苯磺酸氨氯地平/倍哚普利8010060平均差值：1.9平均差值：2.7高質(zhì)量降壓：持久時(shí)間高質(zhì)量降壓：持久苯磺酸氨氯地平的降壓谷/峰比(T/P)漏服后仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-72苯磺酸氨氯地平控制清晨血壓顯著優(yōu)于硝苯地平控釋片高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率，優(yōu)于其它CCB硝苯地平控釋片60mgQDn=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15清晨血壓上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs

治療前**SBPDBP硝苯地平控釋片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓?mmHg治療12周后清晨4-9點(diǎn)血壓的改變RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血壓,優(yōu)于纈沙坦DBPSBPMalaccoetal.IntJClin

Pharmacol

Ther.2002;40:263-269.第4周P<.008P<.0008P<.002P<.03P<.008P<.001SBPDBP苯磺酸氨氯地平5mg＋苯那普利10mgHCTZ25mg＋卡托普利50mg第8周第4周第12周第8周第12周mmHg高質(zhì)量降壓：聯(lián)合降壓的理想選擇mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾芐氟噻嗪

氨氯地平培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5高質(zhì)量降壓：聯(lián)合降壓的理想選擇mmHgMonth5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 10455709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075Patients貝那普利/HCTZN=5733氨氯地平/貝那普利N=5713*Meanvaluesaretakenat30monthsF/Uvisit129.3mmHg130mmHg高質(zhì)量降壓：聯(lián)合降壓的理想選擇前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第四部分苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點(diǎn)(二)：安全性高苯磺酸氨氯地平降壓治療不僅強(qiáng)效、長效，而且安全，不良反應(yīng)相對較少、較輕，具有較高的服藥依從性和治療持續(xù)性。TheCovalentGroup,Inc.與安慰劑相比:不良反應(yīng)較少、較輕NORVASC?(amlodipine

besylate)Tablets[prescribinginformation].;NewYork,NY:PfizerLabs;2003.苯磺酸氨氯地平(n=1730)安慰劑

(n=1250)停藥率(%)P=NS與其他CCB相比：不良反應(yīng)更少發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.1年2年3年4年5年未服用隨機(jī)分配藥物的患者比例(%)ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.ALLHAT研究：苯磺酸氨氯地平治療組的患者治療依從性和最高較少的不良反應(yīng)增加治療依從性前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第五部分

具有強(qiáng)效、平穩(wěn)、持久的高質(zhì)量降壓和改善動脈內(nèi)皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善動脈彈性，進(jìn)而有效阻遏動脈粥樣硬化病變進(jìn)展。苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點(diǎn)(三)TheCovalentGroup,Inc.AVALON-AWC:有效改善動脈彈性動脈彈性較基線改善程度(%)大動脈彈性指數(shù)(C1)小動脈彈性指數(shù)(C2)小動脈彈性指數(shù)(C2)苯磺酸氨氯地平組苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀聯(lián)合治療組AmericanSocietyofHypertension20thAnnualScientificMeetingandExpositionMay14-18,2005,SanFrancisco,CaliforniaPREVENT:頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)內(nèi)膜中層厚度變化(mm)苯磺酸氨氯地平Pittetal.Circulation2000;102:1503-10P=0.007安慰劑0.033

0.013CAMELOT/NORMALISE:

阻遏和消退冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.安慰劑(n=49)依那普利

(n=40)苯磺酸氨氯地平

(n=47)P<.001基線血壓>平均值患者N=136P<0.01P=0.20P=0.76ELVERA:

氨氯地平逆轉(zhuǎn)左室肥厚和ACEI類似JournalofHypertension2001,19:303±309賴諾普利

苯磺酸氨氯地平LVMI(g/m2)P=NS012(年)N=85N=81ASCOT/CAFé：更好控制中心動脈壓01.02.03.04.05.06.0(年)133.9133.2125.5121.2苯磺酸氨氯地平組(n=1042)阿替洛爾組(n=1031)外周收縮壓:平均差異(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2中心收縮壓:平均差異(AUC)=4.3(3.3-5.4)mmHg,P<0.0001收縮壓(mmHg)*CAFE研究:2199例來自5個(gè)英國ASCOT研究中心的患者,中心動脈壓可評估人群為2073例:苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案組(n=1042)和阿替洛爾為基礎(chǔ)的治療方案組(n=1031)。隨訪4年。WilliamsBetal.Circulation2006;113:1213-1225.苯磺酸氨氯地平能有效阻止和改善高血壓性腎功能減退的進(jìn)程。苯磺酸氨氯地平降壓治療優(yōu)點(diǎn)(四)TheCovalentGroup,Inc.ALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR

≥90

****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequation**RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR

60-80

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46****p<0.05vs.ChlorthalidoneEstimatedGFR(eGFR)calculatedfromthesimplifiedMDRDequationALLHAT:研究期間eGFR的變化

----基線eGFR

<60

RahmanMetal.ArchInternMed2005;165:936-46前言藥理機(jī)制和藥代學(xué)特點(diǎn)臨床降壓特點(diǎn)不良反應(yīng)靶器官保護(hù)作用循證證據(jù)臨床應(yīng)用建議第六部分苯磺酸氨氯地平降壓治療主要臨床試驗(yàn)Hypertension2008;JAMA.2002;288:2981Hypertension.2006;48:374-384Lancet.2004;363:2047JHypertens2007;25:707-712Lancet.2005;366:895NissenSEetal.JAMA2004;292:2217-26JAMA2000;283:1967-75;JAMA2002;288:2981-97.ALLHAT:冠心病事件和腦卒中-2氯塞酮更好新藥更好CHD復(fù)合CHD–40–200+20+40腦卒中-1+30+5+10-7+15+19*每1000病人年；?Cox回歸分析苯磺酸氨氯地平賴諾普利多沙唑嗪0.650.810.710.970.180.050.280.020.0418.819.015.733.234.732.69.010.510.6氯塞酮*新藥*p?00.050.0001234567基線有CHD氨氯地平賴諾普利一級終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間（年）賴/氨1.06(0.99-1.32)0.69RR(95%Cl)P

值累計(jì)CHD發(fā)生率00.050.0001234567基線無CHD氨氯地平賴諾普利賴/氨0.98(0.88-1.13)0.78RR(95%Cl)P

值A(chǔ)LLHAT研究:氨氯地平在基線已經(jīng)有CHD的患者中預(yù)防心肌梗死與ACEI療效相似一級終點(diǎn)事件發(fā)生時(shí)間（年）FransH.H.Leenenetal.Hypertension.2006;48:374-384.VALUE：預(yù)設(shè)終點(diǎn)分析纈沙坦更好苯磺酸氨氯地平更好相對風(fēng)險(xiǎn)0.512JuliusSetal.Lancet.June2004;363.主要心臟終點(diǎn)心臟病發(fā)病心臟病死亡全部心梗全部充血性心衰全因死亡全部腦卒中JAMA.2004;292:2217-2226.*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心臟驟停行復(fù)蘇術(shù),冠狀動脈血運(yùn)重建,因心絞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性腦卒中或短暫腦缺血發(fā)作,任何新發(fā)外周血管疾病.

.P=0.16累積事件發(fā)生率安慰劑依那普利苯磺酸氨氯地平19%P=0.10P=0.00315%31%

CAMELOT:

氨氯地平較安慰劑減少主要終點(diǎn)事件31%安慰劑655588558525488依那普利673608572553529苯磺酸氨氯地平663623599574535各時(shí)期存在危險(xiǎn)性的人數(shù)06121824(月)ASCOT-BPLA:終點(diǎn)事件發(fā)生率(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利vs

阿替洛爾+/-芐氟噻嗪)*P<0.05降低百分比(%)-35-30-25-20-15-10-50*******非致死心梗和冠心病死亡心血管死亡總死亡總冠脈事件致死/非致死性卒中總心血管事件和介入新發(fā)糖尿病腎損害DahlofB,SeverP,etal.Lancet.2005;366:895-906.CASE-J:主要終點(diǎn)心血管事件比較苯磺酸氨氯地平基線坎地沙坦P=0.969HR=1.01;95%CI0.79-1.28坎地沙坦:

17.7/1000病人年；苯磺酸氨氯地平:

17.6/1000病人年首次事件患者比例(%)484236302418126(月)薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少腦卒中發(fā)生31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件冠心病的相對風(fēng)險(xiǎn)比CCB與對照藥物收縮壓差值(mmHg)ACTIONNORDILINSIGHTSTOP-2-ASTOP-2-CALLHAT-AALLHAT-DINVESTCONVINCEASCOTVALUESyst-EurSyst-ChinaIDNT-pboIDNT-Irbe-50510150.500.751.001.251.50苯磺酸氨氯地平臨床循證結(jié)論以苯磺酸氨氯地平為基礎(chǔ)的降壓治療方案