素材：癌癥免疫療法的原理 高二上學(xué)期生物人教版選擇性必修一

癌癥免疫療法的原理目前治療癌癥常用的化療是通過(guò)抑制DNA的復(fù)制來(lái)控制癌細(xì)胞的增殖，有毒副作用。隨著科學(xué)的發(fā)展，也在開(kāi)發(fā)“抗癌神藥”。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)的詹姆斯·艾利森和日本的本庶佑在“癌癥免疫療法”研究中的貢獻(xiàn)。詹姆斯·艾利森在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞膜上的CTLA-4蛋白能阻止T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，因此，這個(gè)蛋白被稱作“分子剎車”，使用CTLA-4抗體抑制CTLA-4蛋白后可以在一定程度上激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞持續(xù)攻擊癌細(xì)胞。本庶佑研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面產(chǎn)生的PD－L1蛋白可與T細(xì)胞表面的PD－1蛋白結(jié)合，抑制T細(xì)胞的殺傷功能。科學(xué)家研發(fā)的藥物PD－1抑制劑與PD－1蛋白結(jié)合后，可避免T細(xì)胞受到癌細(xì)胞的迷惑，利于免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞。那么，什么是“癌癥免疫療法”？抗CTLA-4和PD－1的抗體增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤的能力的原理。試題解析

試題1：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞表面的PD-L1蛋白質(zhì)可與T細(xì)胞表面的PD-1受體蛋白結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞不能全面啟動(dòng)對(duì)癌細(xì)胞的免疫攻擊。通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)證明，使用抗PD-1抗體可使癌癥患者的腫瘤快速萎縮，這種使用抗PD-1抗體治療癌癥的方法叫做癌癥免疫療法。下列與此相關(guān)的敘述正確的是（

）A．抗PD-1抗體可直接殺死癌細(xì)胞B．癌癥免疫療法是通過(guò)體液免疫發(fā)揮作用的C．抗PD-1抗體作用于T細(xì)胞而不作用于癌細(xì)胞D．PD-L1蛋白和PD-1蛋白均可與抗PD-1抗體結(jié)合解析：抗PD-1抗體通過(guò)和T細(xì)胞表面的PD-1受體蛋白結(jié)合，全面啟動(dòng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫攻擊，故不是直接殺死癌細(xì)胞，A錯(cuò)誤；癌癥免疫療法是通過(guò)細(xì)胞免疫發(fā)揮作用的，B錯(cuò)誤；抗PD-1抗體作用于T細(xì)胞而不作用于癌細(xì)胞，C正確；只有T細(xì)胞表面的PD-1受體可與抗PD-1抗體結(jié)合，D錯(cuò)誤。故答案為C。試題2：研究發(fā)現(xiàn)，APC(抗原提呈細(xì)胞)表面蛋白和癌細(xì)胞表面的PD-L1同時(shí)與T細(xì)胞表面的PD-1(程序性細(xì)胞死亡蛋白-1)結(jié)合，從而阻止T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫清除，PD-1抗體能與PD-1特異性結(jié)合而活化T細(xì)胞的功能，使之能高效攻擊癌細(xì)胞。請(qǐng)回答下列問(wèn)題：（1）在體液免疫中T細(xì)胞的作用是

。（2）PD-1抗體能與T細(xì)胞表面的PD-1抗原結(jié)合，能合成并分泌該抗體的細(xì)胞是

；抗原的定義是

。（3）根據(jù)上述研究成果推測(cè)，可以使用PD-1抗體作為藥物治療的作用機(jī)理是

。答案：（1）分泌淋巴因子作用于致敏的B細(xì)胞（2）漿細(xì)胞能夠引起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的物質(zhì)（3）PD-1抗體能與PD-1特異性結(jié)合而活化T細(xì)胞的功能，使之能高效攻擊癌細(xì)胞解析：（1）在體液免疫中輔助性T細(xì)胞的作用是分泌淋巴因子作用于致敏的B細(xì)胞，增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞增殖、分化的過(guò)程。（2）抗體是由漿細(xì)胞合成并分泌的；抗原是指能夠引起機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的物質(zhì)。（3）APC表面蛋白和癌細(xì)胞表面的PD-L1同時(shí)與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，可阻止T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的免疫清除，而PD-1抗體能與PD-1特異性結(jié)合而活化T細(xì)胞的功能，使之能高效的攻擊癌細(xì)胞，故可以使用PD-1抗體作為藥物治療癌癥。

腫瘤免疫療法

2018年10月諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家：美國(guó)的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑，以表彰他們?cè)谀[瘤免疫領(lǐng)域作出的貢獻(xiàn)。艾利森在免疫細(xì)胞的分子表面發(fā)現(xiàn)，一種名為CTLA-4的蛋白起到了“分子剎車”的作用，從而終止免疫反應(yīng)。抑制CTLA-4分子，則能使T細(xì)胞大量增殖、攻擊腫瘤細(xì)胞。基于該機(jī)理，第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用于治療黑色素瘤）問(wèn)世。他的發(fā)現(xiàn)為那些最致命的癌癥提供了新的治療方向。本庶佑于1992年發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞抑制受體PD-1，2013年依此開(kāi)創(chuàng)了癌癥免疫療法。多年以來(lái)，研究人員一直致力于刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化其對(duì)癌癥的免疫應(yīng)答，然而，得到的結(jié)果并不穩(wěn)定。最近，一些更有效、更穩(wěn)定的治療手段，將癌癥的免疫治療帶到了一個(gè)新的方向。研究人員發(fā)現(xiàn)，有些時(shí)候，癌癥可以與免疫系統(tǒng)的“剎車”協(xié)同作用，顯著抑制機(jī)體對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答，而我們所說(shuō)的“新方向”，正是瞄準(zhǔn)免疫系統(tǒng)的“分子剎車”，使之失去效用?？笴TLA-4抗體－伊匹單抗藥物：許多T細(xì)胞都能表達(dá)CTLA-4蛋白，但是，只有當(dāng)特定的T細(xì)胞識(shí)別出作用目標(biāo)，同時(shí)接收到來(lái)自其他分子的啟動(dòng)信號(hào)時(shí)，該蛋白才會(huì)被激活。一旦激活，CTLA-4就會(huì)和其他蛋白協(xié)同作用，起到分子剎車，或是“檢查點(diǎn)”的作用，防止過(guò)度活躍的免疫系統(tǒng)對(duì)機(jī)體造成破壞。詹姆斯·艾利森提出假設(shè)：如果可以暫時(shí)抑制CTLA-4這一“分子剎車”的活性，是否就能提高免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積？艾利森和同事設(shè)計(jì)了驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，他們向小鼠體內(nèi)注入合成的抗體，以阻斷CTLA-4的活性。結(jié)果顯示，抑制CTLA-4，確實(shí)可以使多種腫瘤縮小——包括移植到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上的結(jié)腸癌和肉瘤。另外一些實(shí)驗(yàn)顯示，給實(shí)驗(yàn)小鼠注射抗CTLA-4的抗體，以及一種實(shí)試驗(yàn)性疫苗（該疫苗是由經(jīng)過(guò)修飾的黑色素瘤細(xì)胞制造的）后，小鼠身上的黑色素瘤顯著縮小了（疫苗的目的，正是激起機(jī)體對(duì)該種腫瘤的特異性免疫反應(yīng)）。該療法的基本原理：使用CTLA-4抗體抑制CTLA-4蛋白后可以在一定程度上激活T細(xì)胞，使T細(xì)胞持續(xù)攻擊癌細(xì)胞?？筆D-1抗體－派姆單抗藥物：PD-1是一種存在于許多T細(xì)胞表面的分子。當(dāng)PD-1與某些特定分子結(jié)合后，能迫使免疫細(xì)胞“自殺”（和與其密切相關(guān)的CTLA-4蛋白一樣，PD-1也是一種行使正常生理功能的蛋白），從而終止正在進(jìn)行的免疫反應(yīng)。藥物作用機(jī)理該療法的基本原理：PD-1是T細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)，PD-L1是PD-1的一種配體，存在于多種組織中；PD-L1與PD-1的結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，阻止淋巴細(xì)胞過(guò)