醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（第4版）第11章 藥物遺傳學(xué)

第十一章

藥物遺傳學(xué)

Pharmacogenetics

藥物遺傳學(xué)

(pharmacogenetics)生化遺傳學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，它研究遺傳因素對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應(yīng)。

特應(yīng)性(idiosyncracy)人體對(duì)藥物反應(yīng)產(chǎn)生的一種不良反應(yīng)，部分由遺傳決定。

第一節(jié)藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)

藥物的代謝過程：藥物

膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)吸收與血清蛋白結(jié)合運(yùn)輸與靶細(xì)胞（受體）相互結(jié)合一系列酶促反應(yīng)生物轉(zhuǎn)化（降解、解毒）排泄大部分結(jié)構(gòu)基因遺傳因素

藥動(dòng)學(xué)

藥效學(xué)

藥物

遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的影響

第二節(jié)藥物代謝異常的遺傳變異

琥珀酰膽堿(succinylcholine,suxamethonium)

是一種肌肉松弛劑，早期作為外科麻醉品使用，不僅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暫麻痹。一般人在使用琥珀酰膽堿時(shí)，骨骼肌松馳，呼吸肌麻痹而致呼吸暫停僅2～3min，然后恢復(fù)正常。但有少數(shù)患者用藥后呼吸停止可持續(xù)一小時(shí)以上，如不及時(shí)進(jìn)行人工呼吸，可導(dǎo)致死亡。這種個(gè)體稱為琥珀酰膽堿“敏感性”（succinylcholinesensitivity）。一、琥珀酰膽堿敏感性偽膽堿酯酶基因CH2-COOH-膽堿CH2-COOH-膽堿

琥珀酰膽堿

(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-膽堿琥珀酰單膽堿

（無活性）＋膽堿CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暫停延長(zhǎng)

機(jī)理：基因突變→血中偽膽堿酯酶活性↓→琥珀酰膽堿降解速度↓→作用時(shí)間↑→引起持續(xù)的呼吸肌麻痹。

名稱基因型酶活性/%反應(yīng)時(shí)間發(fā)生率典型

E1uE1u60~125正常

96/100

非典型

E1aE1a<35延長(zhǎng)

1/3500

沉默型

E1sE1s0延長(zhǎng)

~1/10萬

耐氧化物型

E1fE1f55不延長(zhǎng)

~1/15萬

K變異型

E1kE1k66不延長(zhǎng)

1/100

遺傳學(xué)：琥珀酰膽堿敏感性為AR，基因全長(zhǎng)80kb，定位于3q26.1-q26.2。已檢出若干種變異型。

膽堿酯酶變異型

偽膽堿酯酶：

第一酯酶（1號(hào)染色體）：

復(fù)等位基因系統(tǒng)

第二酯酶（16號(hào)染色體）：E2變異型E1、sE1、aE1f復(fù)等位基因系統(tǒng)、E2synthiana變異型E2+E1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1-----s

第一酯酶變異型的純合子、雜合子偽膽堿酯酶活性↓呼吸暫停延長(zhǎng)

第二酯酶變異型的純合子、雜合子（E2+、E2synthiana）偽膽堿酯酶活性↑呼吸暫停縮短(E1E1aa、E1sE1s、E1sE1----)a為什么？【不良反應(yīng)】

發(fā)生率較多者有步態(tài)不穩(wěn)或麻木針刺感、燒灼感或手腳疼痛（周圍神經(jīng)炎）；深色尿、眼或皮膚黃染（肝毒性，35歲以上患者肝毒性發(fā)生率增高）；食欲不佳、異常乏力或軟弱、惡心或嘔吐（肝毒性的前驅(qū)癥狀）。發(fā)生率極少者有視力模糊或視力減退，合并或不合并眼痛（視神經(jīng)炎）；發(fā)熱、皮疹、血細(xì)胞減少及男性乳房發(fā)育等。本品偶可因神經(jīng)毒性引起的抽搐。

異煙肼的滅活周圍神經(jīng)炎肝臟毒性少或活性低活性過高

人群中有兩種類型：快滅活者(rapidinactivator)：半衰期45~110min慢滅活者(slowinactivator)：半衰期2~4.5h

乙酰化酶缺乏者為慢滅活者：rr

乙?；刚Ｕ邽榭鞙缁钫撸篟R

雜合子：Rr滅活速度中等

不同種族的人慢滅活者發(fā)生率不同：埃及人：83%

白種人：50%

黃種人：10%~30%愛斯基摩人：5%

發(fā)病機(jī)理：

N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶基因簇定位于8pter-q11，共有三個(gè)基因：

NAT1、NAT2和NATP（假基因）。

NAT2基因編碼N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶，負(fù)責(zé)異煙肼等藥物的滅活。

NAT2基因具多態(tài)性，其突變型基因（M1，M2和M3）產(chǎn)物—肝臟N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶不穩(wěn)定，活性降低，成為慢滅活型。

N-乙?；D(zhuǎn)移酶的多態(tài)性等位核苷酸氨基酸基因頻率基因的變化的變化白人非裔美國(guó)人日本人中國(guó)人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114異亮-蘇0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1一種臨床表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病，平時(shí)一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現(xiàn)血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應(yīng)。

三、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(蠶豆病)G-6-P6PGG6PDR5P+CO2NADPNADPHNADPNADPHH2OH2O2（氧化型）GSSGGSH（還原型）GR維持紅細(xì)胞穩(wěn)定基因突變

蠶豆病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生溶血的機(jī)理G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2

迅速分解GSH破壞過多H2O2

氧化Hb

表面的-SH基Hb的四條鏈接觸不穩(wěn)定而散開Hb內(nèi)部的-SH也被氧化導(dǎo)致Hb變性，變性后形成珠蛋白小體附著于紅細(xì)胞膜上G6PD基因(Xq28):X連鎖不完全顯性女性雜合子具不同的臨床表現(xiàn)度：酶活性20%～70%——X染色體隨機(jī)失活正常G6PD缺乏或X染色體隨機(jī)失活女性雜合子酶活性約70%女性雜合子酶活性約30%G6PD缺乏癥的系譜ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蠶豆史分類：

①酶活性嚴(yán)重缺乏（<10%），伴有非代償性慢性溶血（屬非球形細(xì)胞溶血性貧血），特點(diǎn)是無誘因作用下可呈反復(fù)發(fā)作性溶血。

②酶活性嚴(yán)重或中度缺乏（10%~60%），僅在服用伯氨喹啉等藥物或食蠶豆后誘發(fā)溶血，我國(guó)大多數(shù)突變型屬于這一類。

③酶活性輕度降低或正常（60%~100%）或升高（>150%）,此類突變型一般不溶血。

遺傳學(xué)：

G6PD基因定位于Xq28，全長(zhǎng)18kb，由13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子組成，編碼315個(gè)氨基酸。

G6PD基因突變所產(chǎn)生的G6PD生化變異型已報(bào)告400多種,巳鑒定的G6PD突變型78種,中國(guó)人中的突變型11種。

G6PD缺乏癥呈XD。

G6PD缺乏癥的分布：

本病呈現(xiàn)世界性分布，但是比較集中于熱帶及亞熱帶。據(jù)估計(jì)全球患者達(dá)2億人以上。我國(guó)主要分布在黃河流域以南各省，尤其是以廣東、廣西、海南、貴州、云南、四川的發(fā)生率較高。

蠶豆病應(yīng)避免使用的藥物四、異喹胍—金雀花堿多態(tài)性

異喹胍（debrisoquine）是一種降壓藥，最佳抗壓劑量為10~360mg，其范圍之寬顯示人群對(duì)此藥物存在個(gè)體差異。

70年代發(fā)現(xiàn)了異喹胍代謝的多態(tài)性，催產(chǎn)及抗心律失常藥金雀花堿（sparteine）代謝的多態(tài)性也是由相同的遺傳基因控制。異喹胍—金雀花堿的代謝受控于同一種細(xì)胞色素氧化酶根據(jù)藥物代謝率分析，GYP2D6有兩種不同的表型：強(qiáng)代謝者（extensivemetabolizer,EM）弱代謝者（poormetabolizer,PM）

惡性高熱（malignanthyperthermia）是麻醉時(shí)發(fā)生的一種并發(fā)癥。發(fā)病原理不清楚。惡性高熱為AD，有遺傳異質(zhì)性，基因定位與19q13。

五、惡性高熱單基因藥物遺傳性狀第三節(jié)生態(tài)遺傳學(xué)

生態(tài)遺傳學(xué)（ecogenetics）是研究群體中不同基因型對(duì)各種因子的特殊反應(yīng)方式和適應(yīng)特點(diǎn)的一門遺傳學(xué)分支學(xué)科。毒物遺傳學(xué)和藥物遺傳學(xué)可以歸入生態(tài)遺傳學(xué)的范疇。

一、乳糖不耐受性

所有嬰兒都具有一種高活性的小腸乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,產(chǎn)生葡萄糖和半乳糖,被小腸吸收。多數(shù)人在斷奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人進(jìn)食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在腸內(nèi),通過滲透機(jī)理吸收水分,在結(jié)腸內(nèi)被分解為乳酸、氫和二氧化碳,造成腸內(nèi)積氣、腸鳴、腹脹、稀便和腹瀉等癥狀。

成人低乳糖酶癥在某些亞洲人群頻率很高,幾乎17%,但在多數(shù)中歐和北歐人群及亞洲以牧業(yè)為主的人群中,存在一種突變型,到成年期仍能繼續(xù)保持乳糖酶活性,這可能是由于在這些以牧業(yè)為主的社會(huì)中,經(jīng)常食用乳品,使有關(guān)突變基因經(jīng)過長(zhǎng)期選擇形成優(yōu)勢(shì)的結(jié)果。

乳糖酶基因定位于2號(hào)染色體，其等位基因?yàn)橐鹑樘敲赋掷m(xù)性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P為顯性，但不是所有LAP+R純合子均出現(xiàn)乳糖吸收障礙的臨床癥狀。CH3CH2OH

乙醇CH3CHO

乙醛ADH（乙醇脫氫酶）CH3COOH

乙酸

ALDH（乙醛脫氫酶）酒精中毒癥狀腎上腺素、去甲腎上腺素癥狀：面紅耳赤，皮溫升高，脈搏、心跳加快二、酒精中毒人們對(duì)酒精的耐受性有種族和個(gè)體差異。

機(jī)理：

（1）乙醇脫氫酶（ADH）是二聚體，由3種亞單位α、β和γ組成。

α、β、γ三種肽鏈的二聚體形成三種同工酶，分別由ADH1、ADH2和ADH3基因編碼。編碼ADH三種同工酶的基因簇位于4q22,在不同組織和不同發(fā)育時(shí)期差異表達(dá)。ADH1編碼α鏈,主要在胎兒早期肝內(nèi)有活性;ADH3編碼γ鏈,在胎兒和新生兒腸和腎有活性;ADH2編碼β鏈,在胎兒及成人肺和肝內(nèi)有活性。

ADH2具有多態(tài)性

大多數(shù)白種人ADH12由β1β1組成，90%的黃種人ADH22由β2β2組成。

β2和β1肽鏈中只有一個(gè)氨基酸不同（47位胱氨酸→組氨酸），但β2β2酶活性約為β1β1酶活性的100倍。大多數(shù)白種人飲酒后產(chǎn)生乙醛較慢，黃種人則蓄積乙醛速度較快，易出現(xiàn)酒精中毒癥狀。ADH基因：ADH1、ADH2、ADH3成年人：11酶

22酶ADH21ADH2222酶活性＞11酶ALDH基因→ALDH同功酶ALDH同功酶ALDH1活性＞ALDH2ALDH1ALDH2（2）乙醛脫氫酶（ALDH）有2種同工酶：ALDH19qALDH212q

酶活性:ALDH2>ALDH1

白種人有ALDH1和ALDH2兩種同工酶，黃種人中約50%的人僅有ALDH1而無ALDH2，因此氧化乙醛的速度比較慢,多數(shù)黃種人較白種人對(duì)酒精耐受性低。

三、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥

α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin,α1-AT）是主要的蛋白酶抑制劑。

α1-AT具多態(tài)性，90余種變異型，抑制蛋白酶活性作用不同。正常人大多數(shù)為MM型：酶活性100%，SS型：酶活性60%，ZZ型:酶活性10%～15%，具有ZZ型α1-AT的人易患慢性阻塞性肺疾患（chronicobstructivepulmonary,COPD）。

α1-AT主要類型表型密碼子位置氨基酸取代活性基因頻率MMl00%PiM0.866~0.966

SS264谷氨酸一纈氨酸60%PiS0.11~0.12

(GAA一GTA)ZZ342谷氨酸一賴氨酸10%PiZ0.01~0.02

(GAG一AAG)

患COPD的概率為正常人的43倍

發(fā)病機(jī)制：

α1-AT活性低→抑制蛋白酶（包括彈性蛋白酶）活性↓→當(dāng)吸煙或其它因素刺激肺部時(shí)→巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞大量釋放彈性蛋白酶→分解肺泡彈性蛋白→肺泡破壞、融合→呼吸面積減少→缺氧→COPD。

ZZ型α1-AT的兒童易患嬰兒肝硬化。

遺傳學(xué)：

1.編碼α1-AT的基因位于14q32.1，α1-AT基因有2個(gè)啟動(dòng)子，即巨噬細(xì)胞啟動(dòng)子和肝細(xì)胞啟動(dòng)子。

2.α1-AT基因座包括幾十種等位基因。

3.α1-AT缺乏癥是AR。

1-AT缺乏癥的系譜（示1-AT活性）ⅠⅡⅢ0.80

1.120.170.631.1170.671.091.040.710.79多環(huán)苯蒽化合物致癌氧化物（煙草中）（較高活性）芳烴羥化酶(AHH)(+)四、吸煙與肺癌吸煙者是否患肺癌與個(gè)體的遺傳基礎(chǔ)可能有關(guān)。

煙中含有致癌的多環(huán)苯蒽化合物,但致癌性較弱,進(jìn)入機(jī)體后通過細(xì)胞微粒體中芳烴羥化酶(arylhydrocarbonhydroxylase,AHH)的作用可轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高致癌活性的致癌氧化物,從而促進(jìn)癌的發(fā)生。

此外,苯蒽化合物有誘導(dǎo)AHH活性的作用。其誘導(dǎo)作用的高低因人而異,受遺傳因素決定。

在培養(yǎng)的淋巴細(xì)胞中引入3-甲基膽蒽24小時(shí)后,測(cè)定AHH的可誘導(dǎo)性,在美國(guó)人群體中有低、中、高誘導(dǎo)性,比例為44.7%、45.9%和9.4%。

在50名支氣管肺癌中,低、中、高誘導(dǎo)性三組的比例分別為4.0%、66.0%和30.0%,可見遺傳決定的AHH誘導(dǎo)可能與肺癌的發(fā)生有關(guān).

研究表明高誘導(dǎo)活性組患肺癌風(fēng)險(xiǎn)比低誘導(dǎo)活性組高76倍,所以,AHH誘導(dǎo)活性高的人吸煙時(shí)易患肺癌。第四節(jié)藥物基因組學(xué)

是在藥物遺傳學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的、以功能基因組學(xué)與分子藥理學(xué)為基礎(chǔ)的一門科學(xué)，它應(yīng)用基因組學(xué)來對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異進(jìn)行研究，從分子水平證明和闡述藥物療效以及藥物作用的靶位、作用模式及毒副作用。

藥物基因組學(xué)是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性提出的,遺傳多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)。藥物遺傳多態(tài)性可表現(xiàn)為藥物代謝酶（影響藥物的代謝，如細(xì)胞色素P450）多態(tài)性；藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（影響藥物的吸收、分布和排泄，如P－糖蛋白）的多態(tài)性；藥物作用受體或靶位（如β2腎上腺素受體）多