慢性病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積的全程治療

慢性病毒性肝炎合并

肝內(nèi)膽汁淤積的全程治療慢性病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療原則慢性病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積的規(guī)范化治療內(nèi)容肝內(nèi)膽汁淤積的治療原則2全病程治療3綜合考慮及早治療1EASLClinicalPracticeGuidelines:managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol,2009.51(2):p.237-67.早期隱形黃疸期顯性黃疸期重度黃疸期早期僅ALP，GGT異常TBil<34umol/L隱形黃疸TBil>34umol/L顯性黃疸TBil嚴(yán)重升高重度黃疸TBil恢復(fù)正?；謴?fù)期肝內(nèi)膽汁淤積的全過程（ALP/GGT異常，ALT/AST常異常）1.及早治療：ALP/GGT異常即可啟動IHC的治療2.全病程治療：

持續(xù)降低患者ALP、GGT我國慢性病毒性肝炎患者肝內(nèi)膽汁淤積的橫斷面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院時，ALP或GGT仍然異常；治療肝內(nèi)膽汁淤積需要關(guān)注患者出院后ALP、GGT的下降與長期恢復(fù)；針對患者的嚴(yán)重程度進(jìn)行全病程治療：采用靜脈治療快速改善，口服序貫治療持續(xù)改善癥狀、指標(biāo)。Dataonfile.慢性肝病患者抑郁/焦慮的發(fā)病率是普通人群的數(shù)倍1./mental_health/management/depression/who_paper_depression_wfmh_2012.pdf?ua=1.2.Popovi?DDj,etal.VojnosanitPregl.2015May;72(5):414-20.一般人群抑郁發(fā)病率約為5%1眾多研究顯示2：慢性肝病患者抑郁的發(fā)病率為20%—70.6%慢性肝病患者焦慮的發(fā)病率為13%—71.6%3.IHC治療需要綜合考慮患者疾病狀態(tài)和心理狀況慢性肝病患者易出現(xiàn)抑郁/焦慮的原因1.趙姜楠,等.護理研究.2014;28(3):931-3.2.鄭開梅,等.天津中醫(yī)藥.2005;22(5):378-9.3.DieperinkE,etal.AmJPsychiatry.2000Jun;157(6):867-76.4.劉峰,等.四川精神衛(wèi)生.2007;20(4):242-3.疾病因素經(jīng)濟因素社會支持個人心理因素病因治療病程長1預(yù)后不確定性2經(jīng)濟收入差，或無醫(yī)療保障1具一定的傳染性，患者很容易被社會甚至是家庭所孤立2怕傳染給家人的同時又怕遭家人和朋友嫌棄1疾病和體力的限制導(dǎo)致患者活動能力下降1藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)3戒酒產(chǎn)生的戒斷反應(yīng)4慢性病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積的治療原則慢性病毒性肝炎合并肝內(nèi)膽汁淤積的規(guī)范化治療內(nèi)容肝內(nèi)膽汁淤積患者的規(guī)范化治療1根據(jù)IHC的分期，選擇適宜的治療方案2IHC規(guī)范的治療方案3IHC的治療周期4IHC的預(yù)防治療1.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家委員會.肝內(nèi)膽汁淤積癥診治專家共識.中華臨床感染病雜志2015;8(5):402-406.2.EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases.JHepatol2009;51(2):237-267.3.IJBeckingham.ABCOFLIVER,PANCREASANDGALLBLADDER.BMJBooks.2001早期早期僅ALP，GGT異常隱形黃疸期TBil<34umol/L顯性黃疸期TBil>34umol/L重度黃疸期TBil>34umol/L恢復(fù)期TBil恢復(fù)正常1.根據(jù)IHC的分期，選擇適宜的治療方案降低ALP、GGT，同時降低ALT、AST降低TBil肝內(nèi)膽汁淤積的進(jìn)程2.IHC患者規(guī)范的治療方案住院治療患者癥狀、指標(biāo)相對嚴(yán)重首選針劑治療出院治療院內(nèi)治療時間有限，出院后指標(biāo)尚未達(dá)到正常范圍首選口服序貫治療門診治療指標(biāo)略高于正常范圍且下降緩慢需要長期隨訪、治療首選口服治療靜脈注射在住院患者中的治療優(yōu)勢CBA迅速起效

降低指標(biāo)療效顯著生物利用度高蔣昌美,等.河北醫(yī)藥.2012(34)24:3816-3817.1.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2015年更新專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015年更新.中國肝臟病雜志（電子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.臨床消化病雜志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.SAMe抑制HCVRNA病毒復(fù)制，且隨著SAMe作用時間延長，抑制HCV病毒復(fù)制更強(p<0.01)。SAMe聯(lián)合PEG-IFN+RBV對HCVRNA病毒抑制更徹底充分研究表明：腺苷蛋氨酸抑制病毒復(fù)制SAMe：腺苷蛋氨酸;PEG-IFNA,：聚乙二醇干擾素；RBV：利巴韋林1360%75%12%12%該研究為體外研究，在HCV感染的肝細(xì)胞中，加入SAMe、PEG-IFN+RBV、SAMe+PEG-IFN+RBV處理后，檢測不同時間HCV感染的肝細(xì)中病毒蛋白含量與HCVRNA滴度。充分研究表明：腺苷蛋氨酸抑制病毒復(fù)制35%70%5%10%SAMe：腺苷蛋氨酸;PEG-IFNA,：聚乙二醇干擾素；RBV：利巴韋林；NS5A：HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5ASAMe減少NS5A蛋白合成，且隨著SAMe作用時間延長，NS5A蛋白減少更明顯(p<0.05)。SAMe聯(lián)合PEG-IFN+RBV對NS5A蛋白減少更明顯1.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2015年更新專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015年更新.中國肝臟病雜志（電子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.臨床消化病雜志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.該研究為體外研究，在HCV感染的肝細(xì)胞中，加入SAMe、PEG-IFN+RBV、SAMe+PEG-IFN+RBV處理后，檢測不同時間HCV感染的肝細(xì)中的病毒蛋白含量與HCVRNA滴度。。1.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2015年更新專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識：2015年更新.中國肝臟病雜志（電子版）.2015,7(2):1-11./2.彭亮.臨床消化病雜志.2009,21(3):143-145./3.HolecekM,etal.DrugRes.2000,50(2):1093-1098.SAMe在早期即顯著增加肝細(xì)胞有絲分裂活性，促進(jìn)肝細(xì)胞再生3GSH抑制肝細(xì)胞再生3體外機制顯示：思美泰?促進(jìn)肝細(xì)胞再生PH：部分肝切；B：緩沖液;SAMe：腺苷蛋氨酸;GSH,：谷胱甘肽*P<0.05，

vs.剖腹手術(shù)§P<0.05，vsPH+B有絲分裂指數(shù)（每1000個肝細(xì)胞發(fā)生有絲分裂的細(xì)胞數(shù)）§§**§,**§§15研究1：S-腺苷蛋氨酸快速治療IHC

快速起效——1周顯著降低TBFiorelliG,etal.Currenttherapeuticresearch.1999,60(6):335-348.腺苷蛋氨酸治療肝內(nèi)膽汁淤積，一周即顯著降低TB總膽紅素，mg/dl結(jié)合膽紅素，mg/dlp<0.01p<0.01p<0.01p<0.01研究2，3：

思美泰?快速強效治療IHC1.秦波等.中華肝臟病雜志,2000,8(3):p.158-160.2.龍明毅.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志.2008,10(12):94-96.110例膽汁淤積患者，隨機分為2組，A組給予腺苷蛋氨酸1000mg，B組給予門冬氨酸鉀鎂20ml，療程4周。66例病毒性肝炎患者，隨機分為2組，治療組給予還原型谷胱甘肽1200mg，療程4周；對照組給予天門冬氨酸鉀鎂20ml。思美泰?治療后，2周TBil降幅即達(dá)50%，4周TBil降幅達(dá)69%1。GSH治療后，2周TBil降幅僅30%2，4周TBil降幅僅53%2。思美泰?治療谷胱甘肽治療17研究4：思美泰?顯著改善患者IHC相關(guān)癥狀思美泰?治療2周，顯著改善患者瘙癢、乏力、納差等癥狀214例病毒性肝炎高膽紅素血癥（總膽紅素>17.1mmol/L）,隨機分為兩組，對照組接受內(nèi)科基本治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用SAMe1000mg,加入10%的葡萄糖注射液100ml，靜滴，每天1次，療程4周。觀察治療前及治療2、4周后患著癥狀的變化。李武，等.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報.2008,(2):104-108.急性黃疸型肝炎N=46瘙癢、乏力、納差等癥狀改善率%與對照組相比，p<0.05早期慢性重型肝炎N=51重度慢性肝炎N=74早期亞急性重型肝炎N=4318研究5：1,4-丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑對

中國病毒性肝炎肝內(nèi)膽汁淤積患者的療效評價WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil?)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis.InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.一項回顧性，多中心，上市后觀察試驗為避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，盡量簡化用藥不同用藥組合分組中，血清總膽紅素降低≥50%的患者比例，組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異研究表明，思美泰聯(lián)合兩種或三種保肝藥療效無顯著差異，因此在選擇保肝藥時，為避免加重肝臟負(fù)擔(dān)，盡量簡化用藥。WenXie,HongZhao,YuChen,etal.ARetrospective,Multi-Center,Post-MarketingObservationalStudytoEvaluatetheEffectivenessofAdemetionine1,4-ButanedisulfonateInjection(Transmetil?)TreatmentinChinesePatientswithIntrahepaticCholestasisCausedbyViralHepatitis,InfectionInternational(ElectronicEdition),2013,2(2):71-80.腺苷蛋氨酸vs中藥（茵陳素）用于慢性病毒性肝炎伴膽汁淤積WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.納入標(biāo)準(zhǔn)臨床、免疫及病理診斷病毒性肝炎并發(fā)肝細(xì)胞膽汁淤積即STB水平高于2倍ULN持續(xù)一周以上。一項多中心、開放式、隨機對照試驗/（ULN：正常值上限）研究6：腺苷蛋氨酸改善肝功能優(yōu)于中藥治療WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.I期4周II期4周28個中心289例慢性病毒性肝炎伴膽汁淤積患者141例患者腺苷蛋氨酸1000mg,靜脈注射,每天一次148例患茵陳素30ml,靜脈注射,每天一次口服腺苷蛋氨酸0.5g，每天兩次評估生化指標(biāo)：AST,ALT,STB,SCB口服茵陳素加6粒丹參酮，每天一次一項多中心、開放式、隨機對照試驗腺苷蛋氨酸改善肝功能優(yōu)于中藥治療研究設(shè)計：治療時間（天）

**P<0.01結(jié)果：在治療后，與傳統(tǒng)中藥（茵陳素）組相比，腺苷蛋氨酸組慢性病毒性肝炎患者血清總膽紅素及結(jié)合膽紅素降低更加顯著，且TB降低起效時間更短。WangBE.Ademetionine1,4-ButanedisulphonatevsTraditionalChineseMedicinefortheTreatmentofChornicViralHepatitiswithHepatocellularJaundice.ClinDruglnvest2001;21(16):765-773.4-3-2-1-0-142842總膽紅素濃度幾何均數(shù)(mg/dl)****56****腺苷蛋氨酸傳統(tǒng)中藥（茵陳素）結(jié)合膽紅素濃度幾何均數(shù)(mg/dl)2-1.5-1-0.5-0-14284256********腺苷蛋氨酸傳統(tǒng)中藥（茵陳素）治療時間（天）腺苷蛋氨酸：改善慢性病毒性肝病患者早期TBil異常TB降低起效：膽紅素水平正?；蜉^基線下降50%腺苷蛋氨酸治療IHC強效快速可見腺苷蛋氨酸360多重作用，全面應(yīng)對IHC，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。腺苷蛋氨酸治療IHC，降低TBil和緩解癥狀，強效快速可見。簡化用藥：降酶+退黃24CBA服用方便短期持續(xù)有效長期延緩疾病進(jìn)展口服制劑在出院/門診患者中的治療優(yōu)勢蔣昌美,等.河北醫(yī)藥.2012(34)24:3816-3817.I期2周II期8周慢性肝病急性肝炎思美泰?安慰劑N=129N=51N=127N=36343例IHC患者思美泰?800mg,靜脈注射,每天一次（n=180）安慰劑（n=163）慢性肝病治療應(yīng)答者（n=68）思美泰?800mg,口服,每天2次(n=34)安慰劑(n=34)用法相同一項多中心，雙盲，隨機，安慰劑對照研究腺苷蛋氨酸針劑片劑序貫快速強效治療肝內(nèi)膽汁淤積ManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.研究設(shè)計：TBil(μmol/L)45%

p<0.01腺苷蛋氨酸片劑序貫療法可持續(xù)降低患者的TBil24.30腺苷蛋氨酸

n=129安慰劑n=127腺苷蛋氨酸

n=34安慰劑n=34p<0.01針劑治療序貫片劑TBil(μmol/L)****28%ManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.I期試驗中對靜脈注射腺苷蛋氨酸治療有應(yīng)答患者68例進(jìn)入II期研究，隨機接受S-腺苷蛋氨酸或安慰劑治療。II期結(jié)束時，AdoMet組的TB、CB和AKP進(jìn)一步顯著下降(p<0.01)，而安慰劑組顯著上升(p<0.01)。腺苷蛋氨酸片劑序貫療法可持續(xù)降低患者的ALPManzilloG,etal.DrugInvestigation.1992,4(Suppl4):90-100.20%ALP(μmol/L)I期試驗中對靜