精神分裂癥的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀及長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作(總院講座)用

精神分裂癥的復(fù)發(fā)現(xiàn)狀及長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用江開達上海市精神衛(wèi)生中心目錄精神分裂癥的復(fù)發(fā)從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復(fù)發(fā)問題長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復(fù)發(fā)問題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴重危害

精神分裂癥的復(fù)發(fā)對首發(fā)精神分裂癥患者前瞻性、縱向研究：

首發(fā)精神分裂癥患者具有極高的復(fù)發(fā)率n=104RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry

1999;56:241–7累計的復(fù)發(fā)率(%)54827801020304050607080901002years5years第一次復(fù)發(fā)5years第二次復(fù)發(fā)第三次復(fù)發(fā)864years復(fù)發(fā)高危人群精神分裂癥的疾病特點決定了患者一經(jīng)診斷即面臨反復(fù)復(fù)發(fā)的風險！1986-1996年，104例首發(fā)精神分裂癥患者治療方案：均首先給予氟奮乃靜2年的1次累計復(fù)發(fā)率高達54%，5年82%RobinsonDetal.ArchGenPsychiatry.1999;56:241–247.經(jīng)典抗精神病藥物年代：精神分裂癥復(fù)發(fā)率高RabinowitzJ.AmJPsychiatry.2001;158:266-269.納入268例口服利培酮患者1年復(fù)發(fā)率為30%非典型抗精神病藥物預(yù)防復(fù)發(fā)盡管有進步，但仍然不能令人滿意非典型抗精神病藥年代：形勢依然不容樂觀

國內(nèi)對精神分裂癥復(fù)發(fā)的流行病研究較少，因此該研究為了解在自然非干預(yù)狀態(tài)下精神分裂癥患者的服藥依從性、復(fù)發(fā)率和再住院率情況?抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復(fù)發(fā)情況調(diào)查研究報告?——北大六院藥物臨床研究機構(gòu)選擇按照ICD-10確診為精神分裂癥的住院患者，分型不限，男女不限，年齡65歲以下按出院當月后推1年〔±1個月〕進行隨訪完成問卷主要結(jié)果分為依據(jù)病歷中提取的信息對被調(diào)查者一般資料的描述根據(jù)訪問形式獲得的被調(diào)查者用藥依從性等信息的統(tǒng)計結(jié)果及說明?抗精神病藥物依從性及精神分裂癥復(fù)發(fā)情況調(diào)查研究報告?北京大學(xué)第六醫(yī)院115例、回龍觀醫(yī)院81例、河北省第六人民醫(yī)院137例及錦州市康寧醫(yī)院150例出院一年的復(fù)發(fā)率達41.3%，遠高于國外水平！平均復(fù)發(fā)時間為，而出院后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者高達近1/3中國復(fù)發(fā)流行病學(xué)—復(fù)發(fā)率高達41.3%

復(fù)發(fā)距出院時間（月）數(shù)據(jù)M±S6.02±3.590~6個月(%)36.6%7~12個月(%)35.5%出院一年中復(fù)發(fā)情況頻數(shù)比例（%）復(fù)發(fā)18341.3無變化25557.6缺失51.1

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復(fù)發(fā)問題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴重危害

精神分裂癥的復(fù)發(fā)精神分裂癥不是單純的功能性疾病Kraepelin提出“早發(fā)性癡呆〞“多巴胺假說〞Bleuler首次提出精神分裂癥的命名“谷氨酸假說〞“神經(jīng)發(fā)育性疾病〞Stefan,Murray1997

灰質(zhì)體積減小

腦室體積增大Hegarty,J.DOnehundredyearsofschizophrenia:ameta-analysisoftheoutcomeLiterature.Am.J.Psychiatry151,1409–1416(1994).Nature:精神分裂癥是一種神經(jīng)發(fā)育性疾病

ThomasR.Insel 美國精神衛(wèi)生研究所(NIMH)主任 ?自然?雜志 2021年11月

JohnCsernansky.May,2002,China

-6-4-202

46810精神分裂癥癥狀變化診斷時間(年)陽性癥狀陰性癥狀認知缺陷癥狀嚴重度學(xué)說的依據(jù)：臨床表現(xiàn)的提示臨床表現(xiàn)的提示精神分裂癥多起病于青壯年，病程遷延，緩慢進展，這一特點恰與許多變性疾病類似！對多數(shù)患者來說，服藥后精神病癥會有一定緩解，停藥便會復(fù)發(fā)，但最終預(yù)后差，說明疾病已到了不可逆轉(zhuǎn)的階段！學(xué)說的依據(jù)：影像學(xué)的表現(xiàn)DeLisi,199750首發(fā)精分患者

20正常對照5年全腦體積減少側(cè)腦室增大Rapoport,

1997,199915兒童起病精分患者

34正常對照3年灰質(zhì)減少

側(cè)腦室增大Davis,199822Kraepelinian精分患者

31非Kraepelinian精分患者5年側(cè)腦室增大Gur,199820首發(fā)精分患者20慢性精分患者

17正常對照2年前額葉體積減少Mathalon,200124精分患者

25正常對照4年額顳葉皮質(zhì)減少

腦室體積增加Lieberman,200151首發(fā)精分患者

13正常對照18個月療效不佳的患者腦室體積增大全腦和灰質(zhì)體積減小Kraepelinian定義為：完全依賴他人供給生活必需品等的病程＞5年、不能很好就業(yè)和殘留精神病癥多個研究證實，精神分裂癥病人胎兒期〔宮內(nèi)B超〕腦室已擴大，并于童年期持續(xù)存在，提示腦室擴大等腦結(jié)構(gòu)異常在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育完全前已存在影像學(xué)的表現(xiàn)：患者大腦灰質(zhì)進行性減少LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry1996;57(suppl9)5-9.SheitmanBA,etal.PsychiatricRes.1998:32:143-150.

動物試驗的證據(jù)：

早期腦損傷造成成年后精神分裂癥病癥Rakic,PConcurrentoverproductionofsynapsesindiverseregionsoftheprimatecerebralcortex.Science232,232–235長期隨訪研究的證據(jù)：30年隨訪發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在兒童時期智商即較正常兒童顯著降低童年時還表現(xiàn)有注意力、記憶力下降以及反響速度慢Reichenberg,A.Staticanddynamiccognitivedeficitsinchildhoodprecedingadultschizophrenia:a30-yearstudy.Am.J.Psychiatry(2021).兒童時期的智商精神分裂癥抑郁癥正常對照N=1073“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain〞-----精神分裂病癥不會產(chǎn)生于一個完全健康的大腦ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).階段I：風險<12歲階段II：前驅(qū)癥狀12-18歲階段III：精神病期18-24歲階段IV：慢性期>24歲髓鞘形成缺陷抑制性突觸減少興奮性突觸過度修剪精神分裂癥是神經(jīng)發(fā)育性疾病“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain〞-----精神分裂癥不會產(chǎn)生于一個完全健康的大腦遺傳及環(huán)境因素干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元增殖、分化異常、胞突過度修剪、突觸異常聯(lián)系。幼年僅表現(xiàn)為記憶力下降等認知病癥；青春期后發(fā)育缺陷開始顯現(xiàn)，表現(xiàn)為分裂樣病癥ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).復(fù)雜社會條件下復(fù)發(fā)可能機制探討藥物劑量相對不足抑郁病癥物質(zhì)濫用家庭和社會支持不良1.生活應(yīng)激事件2.高水平情緒發(fā)泄…………復(fù)發(fā)！藥物依從性不佳腦內(nèi)脆弱的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)平衡失去藥物的支持ThomasInsel,RethinkingschizophreniaNature(2021).

從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復(fù)發(fā)問題

精神分裂癥的高復(fù)發(fā)率

為什么精神分裂癥有如此高的復(fù)發(fā)率？

精神分裂癥復(fù)發(fā)的嚴重危害精神分裂癥的復(fù)發(fā)DerivedfromLiebermanJ,etal.JClinPsychiatry.1996;57(Suppl.9):68-71復(fù)發(fā)導(dǎo)致再次發(fā)作頻繁，病癥難以控制多次復(fù)發(fā)對急性期癥狀控制的影響連續(xù)復(fù)發(fā)期間達到痊愈所需的天數(shù)（n=10)達到緩解的天數(shù)（d）復(fù)發(fā)次數(shù)越多，再次發(fā)作更頻繁vanHaren,N.etal.(2007).Focalgraymatterchangesinschizophreniaacrossthecourseoftheillness:a5-yearfollow-upstudy.Neuropsychopharmacology,32(10),2057-2066復(fù)發(fā)將導(dǎo)致皮層神經(jīng)元的喪失，患者對治療的抵抗，功能的惡化，更難以康復(fù)預(yù)防復(fù)發(fā)，從疾病的早期開始大腦的病理性改變和臨床表現(xiàn)相關(guān)第一次發(fā)作第二次發(fā)作第三次發(fā)作第四次發(fā)作隨著進行性的灰質(zhì)喪失，認知功能逐步惡化額葉溝回擴大，與更高的BPRS陰性病癥有關(guān)10年內(nèi)進行性的腦室擴張與陰性病癥惡化有關(guān)側(cè)腦室變化與BPRS陰性病癥次量表評分之間有關(guān)1.SaijoT,etal.PsychiatryClinNeurosci.20012.vanHaren,N.etal.Neuropsychopharmacology.2007LiebermanJA,etal.JClinPsychiatry.1996;57(suppl11):68-71.BirchwoodM,etal.BrJPsychiatry.1998;172(suppl33):53-59.精神分裂癥反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致社會功能下降小結(jié)精神分裂癥是高復(fù)發(fā)疾病，這是疾病本質(zhì)特點決定的從復(fù)發(fā)機制來分析，精神分裂癥患者在發(fā)育障礙的根底上，缺乏持續(xù)有效的藥物治療是導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵精神分裂癥的復(fù)發(fā)危害嚴重，反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致病人預(yù)后差，這是精神分裂癥治療面臨的挑戰(zhàn)目錄精神分裂癥的復(fù)發(fā)從循證醫(yī)學(xué)和疾病的本質(zhì)來認識精神分裂癥的復(fù)發(fā)問題長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念

新型長效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)

為什么新型長效針劑能夠更加有效預(yù)防復(fù)發(fā)？

新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用權(quán)威指南推薦LAI作為預(yù)防復(fù)發(fā)首選APA精神分裂癥的治療指南：“……在沒有維持治療的情況下，60％－70％的患者將在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，大約90％的患者在2年之內(nèi)復(fù)發(fā)〞抗精神病藥物維持治療被視為預(yù)防再住院的最重要因素APA指南：長效制劑是復(fù)發(fā)或依從性差患者的首選循證醫(yī)學(xué)證據(jù)說明：

LAI比口服藥物預(yù)防復(fù)發(fā)更好30患者類型研究類型研究藥物研究結(jié)果精神分裂癥處于緩解期患者隨機開放對照研究RLAIvs喹硫平/阿立哌唑(n=329vs337/45)與喹硫平相比，RLAI明顯延遲復(fù)發(fā)時間（P<0.0001）。而口服喹硫平(31.3%)或阿立哌唑(27.3%)2年復(fù)發(fā)率幾乎是注射用利培酮微球的兩倍(16.5%)首發(fā)患者自然狀態(tài)下開放對照研究RLAIvs利培酮(n=22vs28)1年復(fù)發(fā)率：18%vs50%（p=0.03）2年復(fù)發(fā)率：23%vs75%（p<0.01)精神分裂癥分患者觀察性研究RLAI

vs口服抗精神病藥(n=1345vs227)與換藥前相比，2年末RLAI組住院次數(shù)（0.37vs0.2,P<0.05)、住院天數(shù)（18.74vs13.02，P<0.01）較Orals組減少更為明顯精神分裂癥患者RLAIvs奧氮平RLAI明顯減少由于復(fù)發(fā)而導(dǎo)致的住院的患者比例（26%vs41%）大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實：與常規(guī)使用口服抗精神病藥物〔奧氮平/喹硫平/阿立哌唑/利培酮等〕相比較，LAI預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于口服藥物自然觀察性研究及大樣本的鏡像研究，由于不需要增加醫(yī)療、患者及家屬格外的監(jiān)督負擔，更接近于目前的臨床實踐，更能代表真實的臨床療效，研究結(jié)果也顯示出LAI預(yù)防復(fù)發(fā)優(yōu)于口服藥物LeuchtCetal.SchizophrRes2021;127:83–92長效針劑組復(fù)發(fā)率(21.6%)顯著低于口服藥物組(33.3%)不同的研究長效針劑口服藥相對危險度復(fù)發(fā)事件樣本總數(shù)復(fù)發(fā)事件樣本總數(shù)權(quán)重分配M-H,random,

95%CIArango200510266205.2%1.28[0.56,2.93]Barnes19833193171.9%0.89[0.21,3.85]DelGuidice19752127303122.8%0.80[0.65,0.99]Falloon19788205244.2%1.92[0.74,4.95]Gaebel20105435510235518.6%0.53[0.39,0.71]Hogarty19792255325014.8%0.63[0.43,0.92]Li1996321555213715.1%0.54[0.37,0.79]Potapov20084208203.6%0.50[0.18,1.40]Rifkin19772233281.4%0.81[0.15,4.45]Schooler1979261433514712.4%0.76[0.49,1.20]樣本總體

(95%CI)843829100.0%0.70[0.57,0.87]總體復(fù)發(fā)事件182276異質(zhì)性檢驗

Tau2=0.04;Chi215.35;df=9(p=0.08);I2=41%總體效應(yīng)值檢驗:Z=3.32(p=0.0009)RiskratioM-H,random,95%CI0.1110100有利于長效針劑有利于口服藥RCT,隨機對照研究;CI,置信區(qū)間;M-H,Mantel-Haenzel估計方法最新國際薈萃分析證實:

長效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)顯著優(yōu)于口服藥物RLAI治療能夠改善精神分裂癥患者的認知功能長效利培酮注射微球顯著增加前額葉腦白質(zhì)容積，而利培酮那么顯著減少〔采用對白質(zhì)髓鞘化程度敏感的InversionRecoveryImage技術(shù)顯示〕工作記憶任務(wù)、思維靈活性任務(wù)反響時間隨白質(zhì)容積增加而顯著縮短〔采用CogStateComputerizedBattery評估，任務(wù)下較短反響時間預(yù)示較強的認知功能〕nLAInRis首發(fā)患者，治療6個月白質(zhì)體積白質(zhì)體積工作記憶測試反響時間情景轉(zhuǎn)移測試反響時間體積改變GeorgeBartzokis,PoH.Lu,ChetanP.Amar,etal,LongActingInjectionversusOralRisperidoneinFirstEpisodeSchizophrenia:

DifferentialImpactonWhiteMatterMyelinationTrajectory,SchizophreniaResearch132(2021)35–41

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念

新型長效針劑預(yù)防復(fù)發(fā)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)

為什么新型長效針劑能夠更為有效預(yù)防復(fù)發(fā)？

新型長效針劑承載的新的治療理念正在形成長效針劑在預(yù)防復(fù)發(fā)中的作用臨床改善的病人百分率

(≥20%PANSS評分)與奧氮平組相比，RLAI組更多患者在12個月后病癥得到臨床改善randomised,multicentre,open，53weeksRLAI:25mg-50mgvs.olanzapine:5-20mg/dn=362**p<0.001vs.olanzapineKeksNAetal.Long-actinginjectablerisperidonev.olanzapinetabletsforschizophreniaorschizoaffectivedisorder:Randomised,controlled,open-labelstudy.BrJPsychiatry2007;191:131-9.療效：LAI較口服藥物更顯著的改善疾病病癥可靠的遞藥系統(tǒng)-LAI的天然優(yōu)勢APA指出：引起精神分裂癥復(fù)發(fā)的主要原因有藥物不依從、藥物濫用及社會應(yīng)激事件等依從性好定義：服藥量達醫(yī)囑量80%以上長效針劑能改善精神分裂癥患者依從性半衰期長—減輕每日服藥的負擔，使持續(xù)治療更簡單注射方式—使醫(yī)生和照顧者容易發(fā)現(xiàn)患者漏注射藥物給藥間隔長—減輕病恥感依從性差部分依從依從性好部分患者部分患者整體上提高了患者的依從性為期48周研究50例病癥穩(wěn)定的精神分裂癥患者繼續(xù)既往口服利培酮治療或換用長效利培酮注射微球在48周終點，仍然接受治療的受試者在PANSS評分上無顯著組間差異錐體外系反響UKU,Udvalgforkliniskeundersogelser;SAS,Simpson-AngusScaleBaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48UKUscores口服利培酮長效利培酮注射微球1357BaselineWk4Wk12Wk24Wk36Wk48SASscores口服利培酮長效利培酮注射微球Baietal.JClinPsychiatry2007;68:1218–1225不良反響平安性：LAI比口服藥物有更好的平安性使用長效利培酮注射微球者發(fā)生以下不良反響比率顯著更低：錐體外系反響(p=0.028)總體的不良反響(p=0.048)泌乳素水平(p=0.046)大樣本前瞻觀察性研究〔e-star〕證實：經(jīng)過2年治療RLAI組未堅持治療的比例約是口服藥物的1/210009018027038045054063072050556065707580859590%仍然堅持治療的比例治療進展的時間(days)76.7%63.4%81.8%86.1%RLAIpatients(n=1345)Oralpatients(n=277)Psychiatry2021;24:287-296e-STAR,electronicSchizophreniaTreatmentAdherenceRegistry;RLAI,risperidonelong-actinginjectableLAI能夠提高精神分裂癥患者的依從性持續(xù)治療可以更好預(yù)防復(fù)發(fā)Schooleretal.,1993Pietzckeretal.,1993Jolleyetal.,1989,1990Herzetal.,1991Carpenteretal.,1990復(fù)發(fā)率(%)

持續(xù)治療

間斷治療20321535730102933550102030405060LAI更容易實現(xiàn)持續(xù)治療依從性:LAI能夠明確提高精神分裂癥患者依從性KaneJM.NEnglJMed1996;334:34–41LAI更好的藥代動力學(xué)特征帶來更好療效與平安性，

是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要根底治療濃度窗長效利培酮微球口服利培酮24小時內(nèi)的血藥濃度非常平穩(wěn)，口服藥物波動較大

以預(yù)防復(fù)發(fā)為目標的精神分裂癥治療理念